Кемерувир - инструкция по применению, дозы, состав, описание, побочные действия, противопоказания

Таблетки 75 мг, 150 мг: круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, от светло-желтого до темно-желтого цвета.

Таблетки 300 мг, 400 мг, 600 мг: овальные, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, от светло-желтого до темно-желтого цвета.

Дарунавир является ингибитором димеризации и каталитической активности протеазы ВИЧ-1. Препарат избирательно ингибирует расщепление полипротеинов Gag-PolВИЧ в инфицированных вирусами клетках, предотвращая образование полноценных вирусных частиц.

Фармакокинетические свойства дарунавира, применявшегося в комбинации с ритонавиром, изучали у здоровых добровольцев и у ВИЧ-инфицированных пациентов. Концентрации дарунавира в плазме были выше у пациентов, инфицированных ВИЧ-1, чем у здоровых людей. Это различие можно объяснить более высокими концентрациями альфа-1-кислого гликопротеина у пациентов, инфицированных ВИЧ-1, и поэтому большие количества дарунавира связываются с альфа-1-кислым гликопротеином плазмы. Дарунавир метаболизируется в основном ферментами CYP3A. Ритонавир ингибирует ферменты CYP3Aпечени и тем самым существенно повышает концентрацию дарунавира в плазме.

Абсорбция

После приема внутрь дарунавир быстро абсорбируется в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ). Максимальная концентрация дарунавира в плазме в присутствии низкой дозы ритонавира достигается через 2,5-4,0 ч. Абсолютная биодоступность одной дозы дарунавира (600 мг) при приеме внутрь составляет около 37% и увеличивается примерно до 82% в присутствии ритонавира (100 мг два раза в сутки). Отмечается 14-кратное увеличение концентрации дарунавира в плазме после однократного приема внутрь в дозе 600 мг в комбинации с ритонавиром (100 мг два раза в сутки). При приеме натощак относительная биодоступность дарунавира в присутствии низкой дозы ритонавира на 30% ниже, чем при приеме во время еды. Следовательно, таблетки Кемерувир нужно принимать вместе с ритонавиром во время еды. Характер пищи не влияет на концентрации дарунавира в плазме.

Распределение

Около 95% дарунавира связывается с белками плазмы, преимущественно с альфа-1-кислым гликопротеином.

Метаболизм

В экспериментах invitroна микросомах печени человека было показано, что дарунавир подвергается преимущественно окислительному метаболизму. Дарунавир интенсивно метаболизируется в печени системой цитохрома Р450, почти исключительно изоферментом CYP3A4. Исследование, в котором здоровые добровольцы принимали ¹⁴С-дарунавир, показало, что большая часть радиоактивности в плазме после однократного приема 400 мг дарунавира и 100 мг ритонавира приходилась на долю неизмененного дарунавира. У человека идентифицировано по меньшей мере 3 окислительных метаболита дарунавира; активность всех этих метаболитов в отношении дикого типа ВИЧ составляла менее 1/10 от активности самого дарунавира.

Выведение

После однократного приема 400 мг ¹⁴С-дарунавира и 100 мг ритонавира около 79,5% и 13,9% радиоактивности обнаруживалось в кале и моче соответственно. На долю неизмененного дарунавира пришлось около 41,2 и 7,7% радиоактивности в кале и моче соответственно. Конечный период полувыведения дарунавира составил около 15 ч при его приеме в комбинации с ритонавиром. Клиренс дарунавира после внутривенного введения 150 мг составил 32,8 л/ч (без ритонавира) и 5,91 л/ч в присутствии низкой дозы ритонавира.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Фармакокинетика дарунавира в комбинации с ритонавиром у детей в возрасте от 6 до 18 лет и массой не менее 20 кг сравнима с фармакокинетикой у взрослых пациентов, получающих комбинацию дарунавир/ритонавир 600/100 мг 2 раза в сутки.

Популяционный фармакокинетический анализ у ВИЧ-инфицированных пациентов показал отсутствие значимых различий фармакокинетических параметров дарунавира в возрастной группе 18-75 лет (в этот анализ были включены 12 ВИЧ-инфицированных пациентов в возрасте 65 лет и старше).

Популяционный фармакокинетический анализ выявил несколько более высокие (16,8%) концентрации дарунавира у ВИЧ-инфицированных женщин, чем у ВИЧ-инфицированных мужчин. Данное различие не является клинически значимым.

Результаты исследования с использованием ¹⁴С-дарунавира в комбинации с ритонавиром показали, что около 7,7 % принятой дозы дарунавира экскретировалось с мочой в неизмененном виде. У пациентов с нарушениями функции почек фармакокинетику дарунавира не изучали, но популяционный фармакокинетический анализ показал отсутствие значимого изменения фармакокинетических параметров дарунавира у пациентов с умеренно выраженными нарушениями функции почек (клиренс сывороточного креатинина 30-60 мл/мин, n=20).

Дарунавир метаболизируется и выводится преимущественно печенью. В исследовании с применением нескольких доз дарунавира в комбинации с ритонавиром (600/100 мг) два раза в день было показано, что стабильные фармакокинетические параметры дарунавира у пациентов с легкой (класс А по шкале Чайлд-Пью, n=8) и средней степенью тяжести нарушений функции печени (класс В по шкале Чайлд-Пью, n=8) были сравнимы с таковыми параметрами у здоровых лиц. У ВИЧ-инфицированных пациентов с легкой и средней степенью тяжести нарушений функции печени коррекции дозы дарунавира не требуется, применять дарунавир у данной категории пациентов следует с осторожностью. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени фармакокинетика дарунавира не изучалась. Тяжелая печеночная недостаточность является противопоказанием к назначению дарунавира.

Лечение ВИЧ-инфекции у взрослых и детей в возрасте от 6 лет и с массой тела 20 кг и более, ранее получавших антиретровирусную терапию (в комбинации с низкой дозой ритонавира и другими антиретровирусными препаратами).

-Гиперчувствительность к дарунавиру или к любым компонентам препарата;

-одновременный прием с препаратами, которые метаболизируются преимущественно изоферментом цитохрома Р450 3А4, и повышение концентрации которых в плазме сопряжено с возникновением серьезных и/или угрожающих жизни побочных эффектов (узкий терапевтический диапазон). К таким препаратам относятся антигистаминные препраты (астемизол, терфенадин), алфузозин, кветиапин, силденафил (применяющийся для терапии легочной артериальной гипертензии), рифампицин, седативные/снотворные средства (триазолам, мидазолам для перорального приема), стимуляторы моторики ЖКТ (цизаприд), препараты, содержащие экстракт зверобоя продырявленного, препараты, содержащие алкалоиды спорыньи (эрготамин, дигидроэрготамин, эргометрин и метилэргометрин), антиаритмические препараты (амиодарон, бепридил, хинидин, лидокаин для системного применения), ингибиторы ГМГ-Ко-А-редуктазы (симвастатин, ловастатин), нейролептики (пимозид, сертиндол). См. также раздел "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами".

-одновременный прием с комбинацией лопинавир/ритонавир (см. также раздел "Взаимодействия с другими лекарственными препаратами");

-тяжелая печеночная недостаточность (класс С по Чайлд-Пью);

-детский возраст до 6 лет.

-Нарушения функции печени легкой и средней степени тяжести (класс А и В по шкале Чайлд-Пью);

-аллергия к сульфонамидам;

-возраст старше 65 лет;

-при одновременном приеме лекарственных средств, высоко связывающихся с альфа1-кислым гликопротеином;

-у пациентов с хроническими гепатитами (в т.ч. с хроническим вирусным гепатитом В и С);

-у пациентов с гемофилией.

Полноценных исследований дарунавира у беременных женщин не проводилось. Исследования на животных не выявили у дарунавира токсической активности или негативного влияния на репродуктивную функцию и фертильность.

Комбинацию препаратов дарунавир/ритонавир можно назначать беременным женщинам только в тех случаях, когда ожидаемая польза ее применения для будущей матери перевешивает потенциальный риск для плода.

Неизвестно, способен ли дарунавир проникать в грудное молоко у человека. Учитывая возможность передачи ВИЧ с грудным молоком, а также риск серьезных побочных эффектов у грудных детей, связанный с воздействием на них дарунавира, ВИЧ- инфицированные женщины, получающие дарунавир, должны воздерживаться от грудного вскармливания.

В экспериментальных исследованиях на животных не выявлено токсической активности дарунавира или его негативного влияния на репродуктивную функцию и фертильность. Показано, что дарунавир выделяется с грудным молоком у лактирующих крыс.

Категория действия на плод по FDA- В.

Нечасто: нарушение зрения, гиперемия конъюнктивы, сухость роговицы и конъюнктивы глаз.

Со стороны органа слуха:

Нечасто: вертиго.

Со стороны иммунной системы:

Нечасто: синдром восстановления иммунитета.

Со стороны эндокринной системы:

Нечасто: гипотиреоз, увеличение выработки стимулирующих гормонов щитовидной железы.

Со стороны кожи и мягких тканей:

Часто: сыпь (в т.ч. макулярная, макулопапулезная, папулезная, эритематозная и зудящая), зуд.

Нечасто: генерализованная сыпь, дерматит, в т.ч. аллергический, ангионевротический отек, крапивница, экзема, эритема, гипергидроз, ночная потливость, алопеция, акне, себорейный дерматит, сухость кожи, изменение пигментации ногтей.

Редко: лекарственная сыпь с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS- синдром), синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема, повреждения кожи, ксеродермия.

Выявлено в постмаркетинговом периоде: токсический эпидермальный некролиз, острый генерализованный экзентематозный пустулез.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани:

Нечасто: миалгия, мышечные спазмы, слабость мышц, артралгия, ригидность мышц, боли в конечностях, остеопороз, увеличение активности креатининфосфокиназы, остеонекроз.

Редко: артрит, тугоподвижность суставов, скелетно-мышечная скованность.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез:

Нечасто: эректильная дисфункция, гинекомастия.

Метаболические нарушения и нарушения питания:

Часто: сахарный диабет, липодистрофия (в т.ч. липогипертрофия, липодистрофия, липоатрофия), гипертриглицеридемия, гиперхолестеролемия, гиперлипидемия

Нечасто: подагра, анорексия, снижение аппетита, уменьшение массы тела, увеличение массы тела, гипергликемия, инсулинорезистентность, снижение концентрации липопротеинов высокой плотности, повышение аппетита, полидипсия, повышение активности лактатдегидрогеназы крови.

Нарушения общего характера:

Часто: астения, усталость.

Нечасто: повышение температуры тела, боли в области груди, периферические отеки, чувство недомогания, озноб, ощущение жара, раздражительность, боли, патологическая сухость кожи.

Редко: озноб, плохое самочувствие, ксероз кожи.

Инфекционные и паразитарные заболевания:

Нечасто: вирус простого герпеса.

Частота, тип и степень тяжести побочных действий при применении дарунавира у детей и подростков сравнимы с таковыми у взрослых пациентов.

Побочные эффекты при комбинированной антиретровирусной терапии

Дерматологические реакции: возможно перераспределение жировой ткани организма (липодистрофия). Это перераспределение включает утрату периферической и лицевой подкожно-жировой ткани, увеличение количества интраабдоминального и висцерального жира, гипертрофию молочных желез и скопление жира в дорсоцервикальной области (образование жирового горба).

Со стороны обмена веществ: гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, инсулиновая резистентность, гипергликемия, гиперлактатемия.

Со стороны костно-мышечной системы: у пациентов, получавших ингибиторы протеазы, особенно в комбинации с ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы, возможны повышение уровня креатинфосфокиназы (КФК), миозит; редко - рабдомиолиз.

Инфекции: у ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом в период начальной комбинированной антиретровирусной терапии возможны воспалительные реакции на бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции.

ВИЧ-инфицированные пациенты с сопутствующей инфекцией вирусом гепатита В и/или вирусом гепатита С

У ВИЧ-инфицированных пациентов с сопутствующей инфекцией вирусом гепатита В и/или гепатита С лечение комбинацией дарунавир/ритонавир не сопровождается более высокой частотой побочных эффектов и изменений лабораторных показателей (по сравнению с ВИЧ-инфицированными пациентами без инфекции вирусом гепатита В и/или гепатита С). Фармакокинетика дарунавира и ритонавира у полиинфицированных пациентов была сходна с таковой у пациентов с моноинфекцией ВИЧ, за исключением повышения активности ферментов печени.