Лекарственная форма
Состав
Описание
Прозрачная или слегка опалесцирующая, бесцветная или светло-желтого цвета жидкость.Фармакотерапевтическая группа
Противоопухолевое и иммуномодулирующее средство - антитела моноклональные.Фармакодинамика
Ритуксимаб - химерное моноклональное антитело мыши/человека, которое специфически связывается с трансмембранным антигеном CD20. Этот антиген расположен на пре-В-лимфоцитах и зрелых В-лимфоцитах, но отсутствует на стволовых гемопоэтических клетках, про-В-клетках, нормальных плазматических клетках, клетках других тканей и экспрессируется более чем в 95% случаев при В-клеточных неходжкинских лимфомах. Экспрессироваиный на клетке CD20 после связывания с антителом не интернализуется и перестает поступать с клеточной мембраны во внеклеточное пространство. CD20 не циркулирует в плазме в виде свободного антигена, и поэтому не конкурирует за связывание с антителом.Фармакокинетика
Неходжкинская лимфома
По данным популяционного фармакокинетического анализа у пациентов с неходжкинской лимфомой при однократном или многократном введении препарата Мабтера® в виде монотерапии или в комбинации с химиотерапией по схеме CHOP(циклофосфамид, доксоруби- цин, винкристин, преднизолон) неспецифический клиренс (CLi), специфический клиренс (CL2) (вероятно, связанные с В-клетками или опухолевой нагрузкой) и объем распределе ния в плазме (VI) составляют 0.14 л/день, 0.59 л/день и 2.7 л, соответственно. Медиана терминального периода полувыведения (Т1/2) составляет 22 дня. Исходный уровень CD19-положительных клеток и размер опухолевого очага влияет на CL2ритуксимаба 375 мг/м внутривенно (в/в) 1 раз в неделю, в течение 4 недель. Показатель С1у> выше у пациентов с более высоким уровнем CD19-положительных клеток или большим размером опухолевого очага. Индивидуальная вариабельность CL2сохраняется и после коррекции размера опухолевого очага и уровня CD19-положительных клеток. Относительно небольшие изменения показателя VIзависят от величины площади поверхности тела (1.53-2.32 м2) и от химиотерапии по схеме CHOPи составляют 27.1% и 19.0%, соответственно. Возраст, пол, расовая принадлежность, общее состояние по шкале ВОЗ (Всемирной организации здравоохранения) не влияют на фармакокинетику ритуксимаба. Таким образом, коррекция дозы ритуксимаба в зависимости от выше перечисленных факторов значимо не влияет на фар- макокинетическую вариабельность.
Средняя максимальная концентрация (Сmaх) возрастает после каждой инфузии: после первой инфузии составляет 243 мкг/мл, после четвертой инфузии - 486 мкг/мл, а после восьмой - 550 мкг/мл. Минимальная и максимальная концентрации препарата обратно пропорционально коррелируют с исходным числом CD19-положительных В-клеток и величиной опухолевой нагрузки. При эффективном лечении медиана равновесной концентрации препарата выше. Медиана равновесной концентрации препарата выше у пациентов с гистологическими подтипами опухоли В, С и D(классификация IWF- InternationalWorkingFormulation), чем с подтипом А. Следы ритуксимаба можно обнаружить в организме в течение 3-6 месяцев после последней инфузии.
Фармакокинетический профиль ритуксимаба (6 инфузий по 375 мг/м2) в комбинации с 6 циклами химиотерапии CHOPбыл практически таким же, как и при монотерапии. Хронический лимфолейкоз
Средняя Стах после пятой инфузии ритуксимаба в дозе 500 мг/м~ составляет 408 мкг/мл. Ревматоиди ы й артрит
После двух в/в инфузий по 1000 мг с двухнедельным перерывом средняя Сmах ритуксимаба - 369 мкг/мл, средний Т1/2 - 19.2-20.8 дней, средний системный клиренс - 0.23 л/сутки и объем распределения в равновесном состоянии - 4.6 л. После проведения второй инфузии средняя Сmах на 16-19% выше по сравнению с первой инфузией. При проведении повторного курса лечения фармакокинетические параметры ритуксимаба сопоставимы с первым курсом лечения.
Гранулематоз с полиангиитом (гранулематоз Вегенера) и микроскопический попиангиит
По данным популяционного фармакокинетического анализа после четырех инфузий ритуксимаба в дозе 375 мг/м2 1 раз в неделю медиана Т1/2 - 23 дня, средний клиренс - 0.313 л/сутки и объем распределения - 4.5 л. Фармакокинетические параметры ритуксимаба при гранулематозе с полиангиитом и микроскопическом полиангиите были практически такими же, как при ревматоидном артрите.
Фармакокинетика у отдельных групп пациентов
Пол: объем распределения и клиренс ритуксимаба с поправкой на площадь поверхности тела у мужчин несколько больше, чем у женщин, коррекции дозы ритуксимаба не требуется.
Пациенты с почечной и печеночной недостаточностью: фармакокинетические данные у больных с почечной и печеночной недостаточностью отсутствуют.
Показания
Неходжкинская лимфома
Рецидивирующая или химиоустойчивая В-клеточная, С020-положительная неходжкинская лимфома низкой степени злокачественности или фолликулярная. Фолликулярная лимфома III-IVстадии в комбинации с химиотерапией у ранее нелеченных пациентов.
Фолликулярная лимфома в качестве поддерживающей терапии после ответа на индукционную терапию.
С020-положительная диффузная В-крупноклеточная неходжкинская лимфома в комбинации с химиотерапией по схеме CHOP.
Хронический лимфолейкоз
Хронический лимфолейкоз в комбинации с химиотерапией у пациентов, ранее не получавших стандартную терапию.
Рецидивирующий или химиоустойчивый хронический лимфолейкоз в комбинации с химиотерапией.
Ревматоидный артрит
Среднетяжелый и тяжелый ревматоидный артрит (активная форма) у взрослых в комбинации с метотрексатом при непереносимости или неадекватном ответе на текущие режимы терапии, включающие один или более ингибиторов фактора некроза опухолей (ФНО-α), в том числе для торможения рентгенологически доказанной деструкции суставов.
Гранулематоз с полиангиитом (гранулематоз Вегенера) и микроскопический полиангиит Тяжелые формы активного гранулематоза с полиангиитом (гранулематоза Вегенера) и микроскопического полиангиита в комбинации с глюкокортикостероидами.
Противопоказания
Противопоказания:С осторожностью
Дыхательная недостаточность в анамнезе или опухолевая инфильтрация легких; число циркулирующих злокачественных клеток >25 тыс/мкл или высокая опухолевая нагрузка; нейтропения (менее 1.5 тыс/мкл), тромбоцитопения (менее 75 тыс/мкл); хронические инфекции.Беременность и лактация
Побочные эффекты
Для оценки частоты нежелательных реакций используются следующие критерии: очень
часто >10%, часто >1% - <10%, нечасто >0.1% - <1%.
Опыт применения препарата при онкогематологических заболеваниях
Мабтера® при терапии неходжкинской лимфомы низкой степени злокачественности или фолликулярной - монотерапия/поддерживающая терапия
Сообщения о нежелательных реакциях поступали в течение 12 месяцев после монотерапии и до 1 месяца после поддерживающей терапии препаратом Мабтера®.
Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто - бактериальные и вирусные инфекции; часто - инфекции дыхательных путей*, пневмония*, сепсис, опоясывающий герпес*, инфекции, сопровождающиеся повышением температуры тела*, грибковые инфекции, инфекции неизвестной этиологии.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - лейкопения, нейтропения; часто - тромбоцитопения, анемия; нечасто - лимфоаденопатия, нарушение свертываемости крови, транзиторная парциальная апластическая анемия, гемолитическая анемия.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто - ринит, бронхоспазм, кашель, респираторные заболевания, одышка, боли в грудной клетке; нечасто - гипоксия, нарушение функции легких, облитерирующий бронхиолит, бронхиальная астма.
Нарушения со стороны иммунной системы: очень часто - ангионевротический отек; часто - реакции гиперчувствительности.
Нарушения со стороны обмена веществ и питания: часто - гипергликемия, снижение веса, периферические отеки, отеки лица, повышение активности ЛДГ, гипокальциемия. Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто - головная боль, лихорадка, озноб, астения; часто - боли в очагах опухоли, гриппоподобный синдром, приливы, слабость; нечасто - боли в месте инъекции.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - тошнота; часто - рвота, диарея, диспепсия, отсутствие аппетита, дисфагия, стоматит, запор, боли в животе, першение в горле; нечасто - увеличение живота.
Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - понижение артериального давления, повышение артериального давления, ортостатическая гипотензия, тахикардия, аритмия, мерцание предсердий*, инфаркт миокарда*, кардиальная патология*; нечасто - левожелудочковая сердечная недостаточность*, желудочковая и наджелудочковая тахикардия*, брадикардия, ишемия миокарда*, стенокардия*.
Нарушения со стороны нервной системы: часто - головокружение, парестезии, гипесте- зии, нарушение сна, чувство тревоги, возбуждение, вазодилатация; нечасто - извращение вкуса.
Нарушения психики: нечасто - нервозность, депрессия.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: часто - миалгия, артралгия, мышечный гипертонус, боли в спине, боли в области шеи, боли.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - зуд, сыпь; часто - крапивница, повышенное потоотделение ночью, потливость, алопеция*.
Нарушения со стороны органа зрения: часто - нарушения слезоотделения, конъюнктивит. Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: часто - боль и шум в ушах.
Лабораторные и инструментальные данные: очень часто - снижение концентрации иммуноглобулинов G(IgG).
* частота указана только для побочных реакций >3 степени тяжести в соответствии с критериями токсичности Национального института рака (NCI-CTC).
Мабтерсг в комбинации с химиотерапией (R-CHOP, R-CVP, R-FC) при неходжкинской лимфоме и хроническом лимфолейкозе
Ниже приведены тяжелые побочные реакции дополнительно к тем, которые наблюдались при монотерапии/поддерживающей терапии и/или встречающиеся с более высокой часто-
Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто - бронхит; часто - острый бронхит, синусит, гепатит В* (реактивация вируса гепатита В и первичная инфекция).
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - нейтропения**, фебрильная нейтропения, тромбоцитопения; часто - панцитопения, гранулоцитопения. Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - алопеция; часто - кожные заболевания.
Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто - утомляемость, озноб.
* частота указана на основании наблюдений при терапии рецидивирующего/ химиоустойчивого хронического лимфолейкоза по схеме R-FC.
** длительная и/или отсроченная нейтропения наблюдалась после завершения терапии по схеме R-FCу ранее нелеченных пациентов или у пациентов с рецидивирующим/ химиоустойчивым хроническим лимфолейкозом.
Ниже приведены нежелательные явления, встречавшиеся при терапии препаратом Мабтера® с одинаковой частотой (или реже) по сравнению с контрольной группой: гематоток- сичность, нейтропенические инфекции, инфекции мочевыводящих путей, септический шок, суперинфекции легких, инфекция имплантатов, стафилококковая септицемия, слизистые выделения из носа, отек легких, сердечная недостаточность, нарушения чувствительности, венозный тромбоз, в т.ч. тромбоз глубоких вен конечностей, мукозиг, отек нижних конечностей, снижение фракции выброса левого желудочка, повышение температуры тела, ухудшение общего самочувствия, падение, полиорганная недостаточность, бактериемия, декомпенсация сахарного диабета.
Профиль безопасности препарата Мабтера® в комбинации с химиотерапией по схемам МСР, CHVP-IFNне отличается от такового при комбинации препарата с CVP, CHOPили FCв соответствующих популяциях.
Инфузионные реакции
Монотерстия препаратом Мабтера® (в течение 4 недель)
Более чем у 50% пациентов наблюдались явления, напоминающие инфузионные реакции, наиболее часто - при первых инфузиях. Инфузионные реакции включают озноб, дрожь, слабость, одышку, тошноту, сыпь, приливы, понижение артериального давления, лихорадку, зуд, крапивницу, ощущение раздражения языка или отек гортани (ангионевротический отек), ринит, рвоту, боли в очагах опухоли, головную боль, бронхоспазм. Сообщалось о развитии признаков синдрома лизиса опухоли.
Мабтера® в комбинации с химиотерапией по следующим, схемам: R-CVPпри неходжкинской лимфоме: R-CHOPпри диффузной В-крупноклеточной неходжкинской лимфоме; R- FCпри хроническом лимфолейкозе
Инфузионные реакции 3 и 4 степени тяжести во время инфузии или в течение 24 ч после инфузии препарата Мабтера® отмечались во время первого цикла химиотерапии у 12% больных. Частота инфузионных реакций уменьшалась с каждым последующим циклом и к 8-му циклу химиотерапии частота инфузионных реакций достигла менее 1%. Инфузионные реакции дополнительно к указанным выше (при монотерапии препаратом Мабтера®) включали: диспепсию, сыпь, повышение артериального давления, тахикардию, признаки синдрома лизиса опухоли, в отдельных случаях - инфаркт миокарда, фибрилляцию пред
сердий, отек легких и острую обратимую тромбоцитопению.
Инфекции
Монотерапия препаратом Мабтера® (в течение 4 недель)
Мабтера® вызывает истощение пула В-клеток у 70-80% больных и снижение концентрации иммуноглобулинов в сыворотке у небольшого числа пациентов. Бактериальные, вирусные, грибковые инфекции и инфекции без уточненной этиологии (все, независимо от причины) развиваются у 30.3% пациентов. Тяжелые инфекции (3 и 4 степени тяжести), включая сепсис, отмечены у 3.9% пациентов.
Поддерживающая терапия (неходжкинская лимфома) до 2 лет
При терапии препаратом Мабтера8 наблюдалось увеличение общей частоты инфекций, в том числе инфекций 3-4 степени тяжести. Не наблюдалось увеличения случаев инфекционных осложнений при поддерживающей терапии продолжительностью 2 года. Зарегистрированы случаи прогрессирующей многоочаговой лейкоэнцефалопатии (PML) с фатальным исходом у пациентов с неходжкинской лимфомой после прогрессирования заболевания и повторного лечения.
Мабтеран в комбинации с химиотерапией по следующим схемам: R-CVPпри неходжкинской лимфоме; R-CHOPпри диффузной В-куупиоклеточной неходжкинской лимфоме; R-
FCпри хроническом лимфолейкозе
При терапии препаратом Мабтера® по схеме R-CVPне наблюдалось увеличения частоты инфекций или инвазий. Наиболее частыми были инфекции верхних дыхательных путей (12.3% в группе R-CVP). Серьезные инфекции наблюдались у 4.3% пациентов, получавших химиотерапию по схеме R-CVP; угрожающие жизни инфекции не зарегистрированы. Доля больных с инфекциями 2-4 степени тяжести и/или фебрильной нейтропенией в группе R-CHOPсоставила 55.4% Суммарная частота инфекций 2-4 степени тяжести в группе R-CHOPсоставила 45.5%. Частота грибковых инфекций 2-4 степени тяжести в группе R-CHOPбыла выше, чем в группе CHOP, за счет более высокой частоты локальных кандидозов и составила 4.5%. Частота герпетической инфекции 2-4 степени тяжести была выше в группе R-CHOPпо сравнению с группой CHOPи составила 4.5%. У пациентов с хроническим лимфолейкозом частота гепатита В (реактивация вируса гепатита В и первичная инфекция) 3-4 степени тяжести в группе R-FCсоставила 2%.
Со стороны системы крови
Монотерапия препаратом Мабтера® (в течение 4 недель)
Тяжелая тромбоцитопения (3 и 4 степень тяжести) отмечена у 1.7% больных, тяжелая нейтропения - у 4.2% больных и анемия тяжелой степени тяжести (3 и 4 степень тяжести) -у 1.1% больных.
Поддерживающая терапия (неходжкинская лимфома) до 2 лет
Лейкопения (3 и 4 степени тяжести) наблюдалась у 5% больных, нейтропения (3 и 4 степени тяжести) - у 10% пациентов, получавших препарат Мабтера®. Частота возникновения тромбоцитопении (3-4 степени тяжести) при терапии препаратом Мабтера® была низкой и составила <1%.
Приблизительно 50% пациентов, в отношении которых имелись данные по восстановлению числа В-клеток, после завершения индукционной терапии препаратом Мабтера® потребовалось 12 и более месяцев для восстановления числа В-клеток до нормального уровня.
Мабтера® в комбинации с химиотерапией по следующим схемам: R-CVPпри неходжкинской лимфоме; R-CHOPпри диффузной В-крупноклеточной неходжкинской лимфоме; R- FCпри хроническом лимфолейкозе
Тяжелая нейтропения и лейкопения (3 и 4 степени тяжести): у пациентов, получавших препарат Мабтера® в комбинации с химиотерапией, лейкопения 3 и 4 степени тяжести отмечались чаще по сравнению с пациентами, получавшими только химиотерапию. Частота тяжелой лейкопении составила 88% у пациентов, получавших R-CHOP, и 23% у пациентов, получавших R-FC. Частота тяжелой нейтропении составила 24% в гр) ппе R-CVP, 97% в группе R-CHOPи 30% в группе R-FCпри ранее нелеченном хроническом лимфолейкозе. Более высокая частота нейтропении у пациентов, получавших препарат Мабтера® и химиотерапию, не была ассоциирована с повышением частоты инфекций и инвазий по сравнению с пациентами, получавшими только химиотерапию. У пациентов с рецидивирующим или химиоустойчивым хроническим лимфолейкозом после проведения терапии по схеме R-FCв отдельных случаях нейтропения характеризовалась длительным течением или более поздними сроками манифестации.
Тяжелая анемия и тромбоцитопения (3 и 4 степени тяжести): значимой разницы в частоте анемии 3 и 4 степени тяжести в группах не было. В группе R-FCпри первой линии терапии хронического лимфолейкоза анемия 3 и 4 степени тяжести встречалась у 4% пациентов, тромбоцитопения 3 и 4 степени тяжести - у 7% пациентов. В группе R-FCпри рецидивирующем или химиоустойчивом хроническом лимфолейкозе анемия 3 и 4 степени тяжести встречалась у 12% пациентов, тромбоцитопения 3 и 4 степени тяжести - у 11% пациентов.
Со стороны сердечно-сосудистой системы
Монотерапия препаратом Мабтера® (в течение 4 недель)
Побочные эффекты со стороны сердечно-сосудистой системы отмечены у 18.8%. Наиболее часто встречаются понижение и повышение артериального давления. В единичных
случаях наблюдалось нарушение сердечного ритма 3 и 4 степени тяжести (включая, желудочковую и суправентрикулярную тахикардию) и стенокардия.
Поддерживающая терапия (неходжкинская лимфома) до 2 лет
Частота сердечно-сосудистых нарушений 3 и 4 степени тяжести была сходной у больных, получавших препарат Мабтера® и не получавших ее. Серьезные сердечно-сосудистые нарушения возникали у менее 1% больных, не получавших препарат Мабтера®, и у 3% больных, получавших препарат (мерцательная аритмия у 1%, инфаркт миокарда у 1%, левожелудочковая недостаточность у <1%, ишемия миокарда у <1%).
Мабтера® в комбинации с химиотерапией по следующим схемам: R-CVPпри неходжкинской лимфоме; R-CHOPпри диффузной В-крупноклеточной неходжкинской лимфоме; R- FCпри хроническом лимфолейкозе
Частота нарушений сердечного ритма 3 и 4 степени тяжести, главным образом суправентрикулярных аритмий (тахикардия, трепетание и мерцание предсердий), в группе R-CHOPбыла выше, чем в группе CHOPи составила 6.9%. Все аритмии развивались либо в связи с инфузией препарата Мабтера®, либо были связаны с такими предрасполагающими состояниями, как лихорадка, инфекция, острый инфаркт миокарда или сопутствующими заболеваниями дыхательной и сердечно-сосудистой систем. Группы R-CHOPи CHOPне различались между собой по частоте других кардиологических нежелательных явлений 3 и 4 степени тяжести, включая сердечную недостаточность, заболевания миокарда и манифестацию ишемической болезни сердца.
Общая частота сердечно-сосудистых нарушений 3 и 4 степени тяжести была низкой, как при первой линии терапии хронического лимфолейкоза (4% в группе R-FC), так и при терапии рецидивирующего/химиоустойчивого хронического лимфолейкоза (4% в группе R-FC).
Нервная система
Мабтера® в комбинации с химиотерапией по следующим схемам: R-CVPпри неходжкинской лимфоме; R-CHOPпри диффузной В-крупноклеточной неходжкинской лимфоме; R- FCпри хроническом лимфолейкозе
У больных (2%) из группы R-CHOPс сердечно-сосудистыми факторами риска развились тромбоэмболические нарушения мозгового кровообращения в ходе первого цикла терапии, в отличие от пациентов из группы CHOP, у которых нарушения мозгового кровообращения развились в период наблюдения без лечения. Разница между группами в частоте других тромбоэмболий отсутствовала.
Общая частота неврологических нарушений 3 и 4 степени тяжести была низкой как при первой линии терапии хронического лимфолейкоза (4% в группе R-FC), так и при терапии
рецидивирующего/химиоустойчивого хронического лимфолейкоза (3% в группе R-FC). Концентрация IgG
Поддерживающая терапия (неходжкинская лимфома) до 2 лет
После индукционной терапии концентрация IgGбыла ниже нижней границы нормы (<7 г/л) в группе, получавшей препарат Мабтера®, и в группе, не получавшей препарат. В группе, не получавшей препарат Мабтера®, медиана концентрации IgGпоследовательно увеличивалась и превысила нижнюю границу нормы, в то время как медиана концентрации IgGне изменилась в группе, получавшей препарат Мабтера®. У 60% пациентов, получавших препарат Мабтера® в течение 2 лет, концентрация IgGоставалась ниже нижней границы. В группе без терапии препаратом Мабтера® через 2 года концентрация IgGосталась ниже нижней границы у 36% пациентов.
Особые категории больных
Монотерапия препаратом Мабтера® (в течение 4 недель)
Пожилой возраст (>65 лет): частота и степень тяжести всех нежелательных реакций и нежелательных реакций 3 и 4 степени тяжести не отличается от таковой у более молодых пациентов.
Комбинированная терапия
Пожилой возраст (>65 лет): при первой линии терапии, а также при терапии рецидивирующего/химиоустойчивого хронического лимфолейкоза частота нежелательных явлений 3 и 4 степени тяжести со стороны системы крови и лимфатической системы была выше по сравнению с более молодыми пациентами.
Высокая опухолевая нагрузка (диаметр одиночных очагов более 10 см): повышена частота нежелательных реакций 3 и 4 степени тяжести.
Повторная терапия: частота и степень тяжести нежелательных реакций не отличается от
таковых при проведении первоначальной терапии.
Опыт применения препарата при ревматоидном артрите
Ниже приведены нежелательные явления, встречавшиеся при терапии препаратом Мабтера® с частотой не менее 2% и, как минимум, с 2% разницей по сравнению с контрольной группой.
Нарушения со стороны иммунной системы, общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто - инфузионные реакции* (часто - повышение и понижение артериального давления, приливы, сыпь, крапивница, зуд, озноб, лихорадка, тошнота, ринит, ощущение першения в горле, тахикардия, слабость, боль во рту и глотке, периферические отеки, эритема).
* также нечасто наблюдались следующие клинически значимые инфузионные реакции:
генерализованный отек, бронхоспазм, свистящее дыхание, отек гортани, ангионевротический отек, генерализованный зуд, анафилаксия, анафилактоидная реакция. Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто - инфекции мочевыводящих путей, инфекции верхних дыхательных путей; часто - бронхит, синусит, гастроэнтерит, дер- матофития стоп.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: часто - диспепсия, диарея, гастроэзофагиальный рефлюкс, изъязвление слизистой оболочки полости рта, боль в правом верхнем квадранте живота.
Нарушения со стороны нервной системы: очень часто - головная боль; часто - мигрень, парестезии, головокружение, ишиас.
Нарушения психики: часто - депрессия, тревога.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной тканы: часто - артралгия, костно-мышечная боль, остеоартрит, бурсит.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: часто - алопеция.
Лабораторные и инструментальные данные: часто - гиперхолестеринемия.
Повторная терапия. Профиль нежелательных реакций при повторном применении не отличается от такового при проведении первоначальной терапии. Профиль безопасности улучшался с каждым последующим курсом терапии и характеризовался уменьшением частоты инфузионных реакций, инфекций и обострений заболевания, которые наиболее часто встречались в первые 6 месяцев терапии.
Инфузионные реакции. Инфузионные реакции были наиболее часто встречавшейся нежелательной реакцией при применении препарата Мабтера®. У 35% пациентов наблюдалась как минимум одна инфузионная реакция, при этом серьезные инфузионные реакции наблюдались менее чем у 1% пациентов, независимо от дозы. В большинстве случаев инфузионные реакции были 1 и 2 степени тяжести. Доля инфузионных реакций 3 степени тяжести и инфузионных реакций, приводящих к прекращению терапии, уменьшалась с каждым последующим курсом лечения, и, начиная с 3 курса, такие реакции наблюдались редко. Не выявлено инфузионных реакций 4 степени тяжести или случаев смерти вследствие их развития.
У 23% пациентов после первого введения препарата Мабтера® возникали следующие симптомы инфузионных реакций: тошнота, зуд, лихорадка, крапивница/сыпь, озноб, дрожь, чихание, ангионевротический отек, раздражение глотки, кашель и бронхоспазм с или без повышением или понижением артериального давления. Премедикация с помощью внутривенного введения глюкокортикостероидов значительно снижает частоту и тяжесть подобных явлений.
При введении препарата Мабтера® в течение 120 мин пациентам со среднетяжелым и тяжелым ревматоидным артритом (активная форма), у которых не наблюдалось серьезных инфузионных реакций во время или в течение 24 ч после первой инфузии препарата, а также не было серьезных инфузионных реакций на введение биологических препаратов для лечения ревматоидного артрита в анамнезе, частота, тип и тяжесть инфузионных реакций соответствовали описанным ранее. Развития серьезных инфузионных реакций не наблюдалось.
Инфекции. При терапии препаратом Мабтера® общая частота инфекций, которые преимущественно были легкой и умеренной степени тяжести (наиболее часто - инфекции верхних дыхательных путей и инфекции мочевыводящих путей), составила 97 на 100 пациенто-лет. Частота тяжелых инфекций, некоторые из которых были фатальными, составила 4 на 100 пациенто-лет. Среди клинически значимых серьезных нежелательных явлений также наблюдалась пневмония (1.9%).
Злокачественные заболевания. Частота злокачественных заболеваний после назначения препарата Мабтера® не превышает показатели в популяции, соответствующей по возрасту и полу, и составляет 0.8 на 100 пациенто-лет.
Со стороны лабораторных показателей. Гипогаммаглобулинемия (снижение концентрации иммуноглобулинов IgGи IgMниже нижней границы нормы), не сопровождающаяся увеличением общей частоты инфекций или частоты серьезных инфекций. При проведении первого курса терапии препаратом Мабтера®, в том числе спустя несколько месяцев после завершения терапии, сообщалось о случаях развития нейтропении, преимущественно преходящей и легкой или средней степени тяжести. При этом частота тяжелой нейтропении (3 и 4 степени) составила 0.94% по сравнению с 0.27% в группе, не получавших препарат.
Учитывая то, что после проведения первого курса терапии препаратом Мабтера® частота тяжелой нейтропении составила 1.06 на 100 пациенто-лет по сравнению с 0.53 на 100 па- циенто-лет при отсутствии такой терапии, а после повторного применения частота тяжелой нейтропении составила 0.97 на 100 пациенто-лет по сравнению с 0.88 на 100 пациенто-лет при отсутствии такой терапии, тяжелая нейтропения может рассматриваться как нежелательная реакция только в отношении первого курса терапии препаратом Мабтера®. Время манифестации нейтропении было различным. Нейтропения не была связана с увеличением частоты серьезных инфекций, и в большинстве случаев после эпизодов нейтропении пациенты получали повторные курсы препарата Мабтера®.
Опыт применения препарата при гранулематозе с полиангиитом (гранулематозе Вегенера) и микроскопическом полиангиите
Далее приведены нежелательные явления, которые наблюдались при применении препарата Мабтера® с частотой >10% (очень часто) в сравнении с частотой нежелательных явлений при применении циклофосфамида (допускалась перекрестная замена препарата или замена на другую терапию на основе взвешенного клинического решения).
Инфекционные и паразитарные заболевания: инфекции, включая наиболее часто встречавшиеся инфекции верхних дыхательных путей, инфекции мочевыводящих путей, опоясывающий герпес - 61.6% (в группе сравнения - 46.9%).
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: тошнота - 18.2% (в группе сравнения - 20.4%), диарея - 17.2% (в группе сравнения - 12.2%).
Нарушения со стороны нервной системы: головная боль - 17.2% (в группе сравнения - 19.4%).
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: мышечные спазмы - 17.2% (в группе сравнения -15.3%), артралгия - 13.1% (в группе сравнения - 9.2%). Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: анемия - 16.2% (в группе сравнения - 20.4%), лейкопения - 10.1% (в группе сравнения - 26.5%).
Общие расстройства и нарушения в месте введения: периферические отеки - 16.2% (в группе сравнения - 6.1%), слабость - 13.1% (в группе сравнения - 21.4%). Н
арушения со стороны иммунной системы: инфузионные реакции, включая наиболее часто встречавшиеся, синдром высвобождения цитокинов, покраснение, раздражение горла, тремор - 12.1% (в группе сравнения - 11.2%).
Нарушения психики: бессонница - 14.1% (в группе сравнения - 12.2%).
Лабораторные и инструментальные данные: повышение активности аланинаминотрансферазы - 13.1% (в группе сравнения - 15.3%).
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: кашель - 13.1 % (в группе сравнения - 11.2%), носовое кровотечение 11.1 % (в группе сравнения - 6.1%), диспноэ - 10.1% (в группе сравнения - 11.2%).
Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы: повышение артериального давления - 12.1% (в группе сравнения - 5.1%).
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: сыпь - 10.1% (в группе сравнения - 17.3%).
Инфузионные реакции. Все инфузионные реакции, наблюдавшиеся во время инфузии препарата Мабтера® или в течение 24 ч после нее, были 1 и 2 степени тяжести. Наиболее часто наблюдались синдром высвобождения цитокинов, покраснение, раздражение горла и тремор. Применение препарата Мабтера® в комбинации с внутривенными глюкокортикостероидами могло уменьшить частоту и тяжесть описанных нежелательных явлений.
Инфекции. Общая частота инфекций при применении препарата Мабтера® составила 210 на 100 пациенто-лет. Инфекции были преимущественно легкой или средней степени тяжести и чаще всего включали инфекции верхних дыхательных путей, инфекции мочевы- водящих путей и опоясывающий герпес. Частота серьезных инфекций при применении препарата Мабтера® составила 25 на 100 пациенто-лет. Среди серьезных инфекций при применении препарата Мабтера® наиболее часто сообщалось о пневмонии (4%). Злокачественные заболевания. Частота новых случаев злокачественных заболеваний при применении препарата Мабтера® соответствует показателям в популяции и сос тавляет 2.05 на 100 пациенто-лет.
Со стороны лабораторных показателей. Гипогаммаглобулинемия (снижение концентрации иммуноглобулинов ниже нижней границы нормы) IgA, IgGи IgMна 6 месяц терапии
в группе препарата Мабтера® составила 27%, 58% и 51%, соответственно, по сравнению с 25%, 50% и 46% в группе сравнения. У пациентов с низкими концентрациями IgA, IgGи IgMне наблюдалось увеличения общей частоты инфекций или частоты серьезных инфекций.
Нейтропения 3 и 4 степени тяжести наблюдалась у 24% пациентов в группе препарата
Мабтера" и у 23% пациентов в группе сравнения. У пациентов, получавших ри туксимаб, при этом не наблюдалось увеличения частоты серьезных инфекций, связанных с нейтро- пенией. Влияние ритуксимаба на развитие нейропении при повторном применении не исследовалось.
Пострегистрационное применение препарата Мабтера® при неходжкинской лимфоме и хроническом лимфолейкозе
Со стороны сердечно-сосудистой системы: тяжелые сердечно-сосудистые явления, ассоциированные с инфузионными реакциями, такие как сердечная недостаточность и инфаркт миокарда, в основном у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе и/или получающих цитотоксическую химиотерапию; очень редко - васкулит, преимущественно кожный (лейкоцитокластический).
Со стороны органов дыхания: дыхательная недостаточность и легочные инфильтраты, обусловленные инфузионными реакциями; помимо нежелательных явлений со стороны легких, обусловленных инфузионными реакциями, наблюдалась интерстициальная болезнь легких, в ряде случаев с фатальным исходом.
Со стороны кровеносной и лимфатической системы: обратимая острая тромбоцитопения, ассоциированная с инфузионными реакциями.
Со стороны кожи и ее придатков: редко - тяжелые буллезные реакции, включая токсический эпидермальный некролиз и синдром Стивенса-Джонсона, в ряде случаев с фаталь
ным исходом.
Со стороны нервной системы: редко - невропатия черепно-мозговых нервов в сочетании с периферической невропатией или без нее (выраженное снижение остроты зрения, слуха, поражение других органов чувств, парез лицевого нерва) в различные периоды терапии вплоть до нескольких месяцев после завершения курса лечения препаратом Мабтера®. У больных, получавших препарат Мабтера®, наблюдались случаи развития синдрома обратимой энцефалопатии с поражением задних отделов головного мозга (РЯЕ8)/синдрома обратимой лейкоэнцефалопатии с поражением задних отделов головного мозга (PRLS). Симптоматика включала нарушение зрения, головную боль, судороги и психические нарушения, сопровождаемые или нет повышением артериального давления. Подтвердить диагноз PRES/PRLSможно с помощью методов визуализации головного мозга. В описанных случаях больные имели факторы риска развития PRES/PRLS, такие как основное заболевание, повышенное артериальное давление, иммуносупрессивная терапия и/или химиотерапия.
Со стороны организма в целом, реакции в месте введения: редко - сывороточная болезнь. Инфекции: реактивация вируса гепатита В (в большинстве случаев при комбинации препарата Мабтера® и цитотоксической химиотерапии); а также другие тяжелые вирусные инфекции (первичная инфекция, реактивация вируса или обострение), некоторые из которых сопровождались фатальным исходом, вызванные цитомегаловирусом, VaricellaZoster, Herpessimplex, полиомавирусом JC (PML), вирусом гепатита С.
При назначении препарата Мабтера® по показаниям, не предусмотренным инструкцией по медицинскому применению, у пациентов с ранее диагностированной саркомой Капоши наблюдалось прогрессирование саркомы (большинство пациентов были ВИЧ- положительными).
Со стороны желудочно-кишечного тракта: перфорация желудка и/или кишечника (возможно с фатальным исходом) при комбинации препарата Мабтера® с химиотерапией при неходжкинской лимфоме.
Со стороны системы крови и лимфатической системы: редко - нейтропения, возникавшая через 4 недели после последнего введения ритуксимаба; преходящее повышение концентрации IgMу пациентов с макроглобулинемией Вальденстрема с последующим возвращением к его исходному значению через 4 месяца.
Пострегистрационное применение препарата Мабтера® при ревматоидном артрите, гранулематозе с полиангиитом (гранулематозе Вегенера) и микроскопическом полиангиите
Ниже приведены нежелательные явления, которые наблюдались у пациентов с ревматоидным артритом при постмаркетинговом применении препарата Мабтера®, а также являются ожидаемыми, либо наблюдались у пациентов с гранулематозом с полиангиитом (гранулематозом Вегенера) и микроскопическим полиангиитом.
Инфекции:PML, реактивация вируса гепатита В.
Со стороны организма в целом, реакции в месте введения: реакции, напоминающие сывороточную болезнь; тяжелые инфузионные реакции, в ряде случаев с фатальным исходом.
Со стороны кожи и ее придатков: очень редко - токсический эпидермальный иекролиз и синдром Стивенса-Джонсона, в ряде случаев с фатальным исходом.
Со стороны системы крови и лимфатической системы: редко - нейтропения (включая тяжелые случаи с поздней манифестацией и случаи длительной нейтропении), некоторые из которых были ассоциированы с инфекциями, приводящими к фатальному исходу.
Со стороны нервной системы: у больных, получавших препарат Мабтера®, наблюдались случаи развития PRES/PRLS. Симптоматика включала нарушение зрения, головную боль, судороги и психические нарушения, сопровождаемые или нет повышением артериального давления. Подтвердить диагноз PRES/PRLSможно с помощью методов визуализации головного мозга. В описанных случаях больные имели факторы риска развития PRES/PRLS, такие как повышенное артериальное давление, иммуносупрессивная терапия и/или другая сопутствующая терапия.
Форма выпуска/дозировка
Концентрат для приготовления раствора для инфузий 100 мг/10 мл и 500 мг/50 мл.Упаковка
По 100 мг/10 мл или 500 мг/50 мл препарата в стеклянном флаконе (стекло гидролитического класса 1 ЕФ), укупоренном пробкой из бутилкаучука, ламинированного фторполимером, обжатой алюминиевым колпачком и закрытой пластмассовой крышкой. Два флакона по 100 мг/10 мл или один флакон с 500 мг/50 мл вместе с инструкцией по применению помещают в картонную пачку.Условия отпуска из аптек
По рецептуРегистрационный номер
П N013127/01