Прилуксид - инструкция по применению, дозы, состав, описание, побочные действия, противопоказания

Для дозировки 0,5 мг: твердые желатиновые капсулы № 3, корпус и крышка капсулы светло-желтого цвета.

Для дозировки 1 мг: твердые желатиновые капсулы № 3, корпус и крышка капсулы белого цвета.

Для дозировки 5 мг: твердые желатиновые капсулы № 3, корпус и крышка капсулы красного цвета.

Содержимое капсул - белый или почти белый порошок.

На молекулярном уровне эффекты и внутриклеточная кумуляция такролимуса обусловлены связыванием с цитозольным белком (FKBP12). Комплекс FKBP12-такролимус специфически и конкурентно ингибирует кальциневрин, обеспечивая кальцийзависимое блокирование путей передачи Т-клеточных сигналов и предотвращая транскрипцию дискретного ряда лимфокинных генов.

Такролимус - высокоактивный иммунодепрессант. В экспериментах invitroи invivoтакролимус отчетливо уменьшал образование цитотоксических лимфоцитов, которые играют ключевую роль в реакции отторжения трансплантата. Такролимус подавляет формирование цитотоксических лимфоцитов, которые, в основном, отвечают за отторжение трансплантата, снижает активацию Т-клеток, зависимую от Т-хелперов пролиферацию В- клеток, а также формирование лимфокинов (интерлейкин -2, -3, γ- интерферон), экспрессию рецептора интерлейкина-2.

Абсорбция

Такролимус абсорбируется из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ); основным местом абсорбции является верхний отдел ЖКТ.

При пероральном приеме препарата среднее время достижения максимальной концентрации (ТС_mах) такролимуса в крови составляет 1-3 часа. У некоторых пациентов такролимус абсорбируется на протяжении длительного периода, достигая относительно ровного профиля абсорбции. Биодоступность при приеме препарата внутрь составляет в среднем 20-25 %. После перорального применения (0,3 мг/кг/сутки) препарата пациентами с трансплантатом печени у большинства больных равновесные концентрации такролимуса достигались в течение 3 дней.

Наибольшая скорость и степень абсорбции такролимуса достигается при приеме препарата натощак. Скорость и степень абсорбции такролимуса при одновременном приеме с пищей снижаются, особенно в случае высокого содержания в пище жиров. Влияние пищи, богатой углеводами, на абсорбцию такролимуса менее выражено. У стабильных пациентов после трансплантации печени биодоступность снижалась при одновременном приеме капсул с пищей с умеренным содержанием жиров. Также отмечалось понижение площади под фармакокинетической кривой "концентрация-время" (AUC) (27 %), максимальной концентрации (С_mах) (50%) и увеличение ТС_max (173%) в цельной крови.

У стабильных пациентов после трансплантации почки, при приеме препарата сразу после стандартного завтрака, влияние пищи на биодоступность такролимуса было менее выраженным. Отмечалось снижение AUC(на 2-12 %) и С_mах (на 15-38 %), и увеличение ТС_mах (на 38-80 %).

Выделение желчи не влияет на абсорбцию такролимуса.

На фоне терапии препаратом при достижении равновесного состояния наблюдается высокая корреляция между AUCи минимальными концентрациями такролимуса в цельной крови. Поэтому мониторинг минимальных концентраций такролимуса в цельной крови может служить методом, обеспечивающим адекватную оценку системной экспозиции такролимуса.

Распределение

Распределение такролимуса после внутривенного введения препарата человеку имеет двухфазный характер.

В системном кровотоке такролимус в значительной степени связывается с эритроцитами. Соотношение концентраций такролимуса в цельной крови и плазме примерно 20:1. В плазме крови такролимус в значительной степени связывается (> 98,8 %) с белками, в основном с сывороточным альбумином и α-1-кислым гликопротеином.

Такролимус широко распределяется в организме. Равновесный объем распределения на основе плазменных концентраций составляет примерно1300 л (здоровые добровольцы). Тот же показатель, рассчитываемый по цельной крови, равен в среднем 47,6 л.

Такролимус является препаратом с низким уровнем клиренса. У здоровых добровольцев среднее значение общего клиренса, оцениваемого по концентрации такролимуса в цельной крови, составляет 2,25 л/час. У взрослых пациентов с трансплантантом печени, почки и сердца значения этого параметра составили 4,1, 6,7 и 3,9 л/час соответственно. У детей с трансплантатом печени значение общего клиренса примерно в 2 раза выше, чем у взрослых пациентов с трансплантатом печени. Низкий гематокрит и гипопротеинемия способствуют увеличению несвязанной фракции такролимуса, ускоряя клиренс такролимуса.

Период полувыведения (Т1/2) такролимуса продолжителен и изменчив. У здоровых добровольцев среднее значение Т1/2 из цельной крови составляет примерно 43 часа. У взрослых и детей с трансплантатом печени Т1/2 в среднем составляет 11,7 и 12,4 часов, соответственно, по сравнению с 15,6 часами у взрослых пациентов с трансплантатом почки.

Метаболизм

Такролимус активно метаболизируется в печени, главным образом, при помощи изофермента CYP3A4. Метаболизм такролимуса интенсивно протекает в стенке кишечника. Идентифицировано несколько метаболитов такролимуса. В экспериментах invitroбыло показано, что только один из метаболитов обладает иммуносупрессивной активностью, близкой к активности такролимуса. Другие метаболиты отличались слабой иммуносупрессивной активностью или ее отсутствием. В системном кровотоке обнаружен только один из метаболитов такролимуса в низких концентрациях. Таким образом, фармакологическая активность практически не зависит от метаболитов.

Экскреция

После приема такролимуса, меченного ¹⁴С изотопом, большинство радиоактивно-меченного препарата выводилось кишечником. Примерно 2 % выводится почками, при этом около 1 % такролимуса определялось в неизменном виде. Следовательно, такролимус перед элиминацией практически полностью метаболизировался, основным путем элиминации была желчь.

Профилактика отторжения аллотрансплантата печени, почки или сердца. Лечение реакции отторжения аллотрансплантата, резистентного к другим режимам иммуносупрессивной терапии.

Повышенная чувствительность к такролимусу, вспомогательным компонентам препарата, макролидам. Дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.

Беременность

Результаты исследований с участием людей показывают, что препарат может проникать через плаценту. Отдельные данные о применении такролимуса у трансплантированных пациентов свидетельствуют об отсутствии более высокого риска негативного влияния препарата на течение и исходы беременности по сравнению с другими иммунодепрессантами. Имеются сообщения о спонтанных абортах. Другие эпидемиологические данные по данному вопросу отсутствуют. Так как безопасность применения такролимуса у беременных женщин не установлена в достаточной степени, препарат принимают в период беременности только в случае отсутствия более безопасной альтернативы и только в тех случаях, когда полученная польза от лечения оправдывает потенциальный риск для плода. С целью выявления потенциальных нежелательных реакций такролимуса рекомендуется контролировать состояние новорожденных, матери которых во время беременности принимали такролимус (в частности, обратить внимание на почечную функцию). У крыс и кроликов такролимус оказывал эмбриотоксическое и фетотоксическое действие в дозах, которые были токсичны для материнского организма. При использовании токсических доз такролимуса у самок крыс наблюдалось нарушение репродуктивной функции, включая роды, а у потомства снижение веса при рождении, снижение жизнеспособности и задержка роста.

Период грудного вскармливания

Согласно клиническому опыту, такролимус проникает в грудное молоко. Так как исключить неблагоприятное воздействие такролимуса на новорожденного не представляется возможным, женщинам, принимающим препарат, следует воздержаться от кормления грудью.

Фертильность

При проведении доклинических исследований на крысах отмечалось отрицательное влияние такролимуса на мужскую фертильность, что выражалось в уменьшении числа и подвижности сперматозоидов.

Многие из нежелательных явлений, представленных ниже, обратимы и/или уменьшаются при снижении дозы. Нежелательные явления, классифицированные по органам и системам, перечислены ниже в порядке убывающей частоты выявления: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100), редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000),очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (для установления частоты которых данных недостаточно).

Нарушения со стороны сердца: часто - ишемические заболевания коронарных артерий, тахикардия; нечасто - желудочковая аритмия и остановка сердца, сердечная недостаточность, кардиомиопатия, гипертрофии желудочков, суправентрикулярная аритмия, учащенное сердцебиение, отклонения в параметрах ЭЬСГ, нарушение частоты и ритма сердечных сокращений; редко - экссудативный перикардит; очень редко - изменения эхокардиограммы, удлинение интервала QT, нарушение ритма сердца типа "пируэт" (двунаправленная веретенообразная желудочковая тахикардия).

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: часто - анемия, лейкопения, тромбоцитопения, лейкоцитоз, снижение или повышение уровня гемоглобина и/или гематокрита, отклонения в анализе эритроцитов; нечасто - коагулопатии, отклонения в показателях коагулограммы, панцитопения, нейтропения; редко - тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, гипопротромбинемия; неизвестно - парциальная красноклеточная аплазия, агранулоцитоз, гемолитическая анемия.

Нарушения со стороны нервной системы: очень часто - тремор, головная боль; часто - судороги, нарушения сознания, парестезии и дизестезии, периферические нейропатии, головокружение, нарушение письма, расстройства нервной системы; нечасто - кома, кровоизлияния в центральной нервной системе и нарушения мозгового кровообращения, паралич и парез, энцефалопатия, нарушения речи и артикуляции, амнезия: редко - повышение мышечного тонуса; очень редко - миастения.

Нарушения со стороны зрения: часто - нечеткость зрения, фотофобия, заболевание глаз, нарушение зрения; нечасто - катаракта; редко - слепота.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: часто - шум (звон) в ушах; нечасто - снижение слуха; редко - нейросенсорная глухота; очень редко - нарушения слуха.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто - одышка, легочные паренхиматозные расстройства, плевральный выпот, фарингит, кашель, заложенность носа, ринит; нечасто - дыхательная недостаточность, расстройства со стороны дыхательных путей, астма; редко - острый респираторный дистресс-синдром.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - диарея, тошнота; часто - воспалительные заболевания желудочно-кишечного тракта, желудочно-кишечные язвы и прободения, желудочно-кишечные кровотечения, стоматит и изъязвление слизистой оболочки ротовой полости, асцит, рвота, желудочно-кишечная и абдоминальная боль, диспепсия, запоры, метеоризм, чувства вздутия и распирания в животе, жидкий стул, симптомы нарушений со стороны желудочно-кишечного тракта; нечасто паралитическая кишечная непроходимость (паралитический илеус), перитонит, острый и хронический панкреатит, повышение активности амилазы в крови, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, нарушенное эвакуаторной функции желудка; редко - субилеус, панкреатические псевдокисты.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - повышение активности "печеночных" ферментов, патологические изменения функциональных печеночных тестов, нарушения функции печени, холестаз и желтуха, поражение клеток печени и гепатит, холангит; редко - тромбоз печеночной артерии, облитерирующий эндофлебит печеночных вен; очень редко - печеночная недостаточность, стеноз желчных протоков.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: очень часто - нарушение почечной функции; часто - почечная недостаточность, острая почечная недостаточность, олигурия, острый канальцевый некроз, токсическая нефропатия, мочевой синдром, расстройства со стороны мочевого пузыря и уретры; нечасто - анурия, гемолитический уремический синдром; очень редко - нефропатия, геморрагический цистит.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: часто - зуд, сыпь, алопеция, акне, гипергидроз; нечасто - дерматит, фотосенсибилизация; редко - токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла); очень редко - синдром Стивенса-Джонсона.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: часто - артралгия, мышечные судороги, боль в конечностях, боль в спине; нечасто - суставные расстройства.

Нарушения со стороны эндокринной системы: редко - гирсутизм.

Нарушениясостороныобменавеществипитания: оченьчасто - гипергликемия, сахарныйдиабет, гиперкалиемия; часто -гипомагниемия, гипофосфатемия, гипокалиемия, гипокальциемия, гипонатриемия, гиперволемия, гиперурикемия, снижениеаппетита, анорексия, метаболическийацидоз, гиперлипидемия, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, электролитныенарушения; нечасто - обезвоживание, гипопротеинемия, гиперфосфатемия, гипогликемия.

Нарушения со стороны иммунной системы: у пациентов, принимавших такролимус, наблюдались аллергические и анафилактические реакции.

Инфекционные и паразитарные заболевания: у пациентов, получающих такролимус, как и при лечении другими иммуносупрессивными препаратами, повышается риск развития локальных и генерализованных инфекционных заболеваний (вирусных, бактериальных, грибковых, протозойных). Может ухудшиться течение ранее диагностированных инфекционных заболеваний. Были зарегистрированы случаи ВК вирус-ассоциированной нефропатии, а также случаи прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ), ассоциированной с JC- вирусом, у пациентов, получающих иммунодепрессанты, в том числе такролимус.

Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций: часто - первичная дисфункция трансплантата.

Были отмечены случаи ошибки в применении препаратов такролимуса, включающие необоснованный, непреднамеренный или бесконтрольный перевод пациентов с одной лекарственной формы такролимуса (стандартной или пролонгированной) на другую. Имеются сообщения, что некоторые из таких случаев ассоциировались с отторжением трансплантата (оценить частоту встречаемости по доступным данным не представляется возможным).

Доброкачественные, злокачественные и неидентифицированные новообразования (включая кисты и полипы): пациенты, получающие иммуносупрессивную терапию, имеют более высокий риск развития злокачественных новообразований. При применении такролимуса были зарегистрированы доброкачественные, а также злокачественные новообразования, в том числе вирус Эпштейна-Барр (ЕВ V) - ассоциированные лимфопролиферативные новообразования кожи.

Нарушения со стороны сосудов: очень часто - артериальная гипертензия; часто - кровотечение, тромбоэмболия и ишемические расстройства, нарушение периферического кровообращения, артериальная гипотензия; нечасто - инфаркт миокарда, тромбоз глубоких вен конечностей, шок.

Обилие расстройства и нарушения в месте введения: часто - астеническое состояние, лихорадочные состояния, отеки, боль и дискомфорт, повышение активности щелочной фосфатазы в крови, увеличение массы тела, нарушения восприятия температуры тела; нечасто - полиорганная недостаточность, гриппоподобный синдром, нарушения восприятия температуры окружающей среды, ощущение сдавливания в груди, чувство тревоги, ухудшение самочувствия, повышение активности лактатдегидрогеназы в крови, снижение массы тела; редко - чувство жажды, потеря равновесия (падения), ощущение скованности в грудной клетке, затруднения движения, язва; очень редко - увеличение массы жировой ткани.

Нарушения со стороны половых органов и молочных желез: нечасто - дисменорея и маточное кровотечение.

Нарушение психики: очень часто - бессонница; часто - симптомы тревоги, спутанность сознания и дезориентация, депрессия, подавленное настроение, аффективные расстройства, ночные кошмары, галлюцинации, психические расстройства; нечасто - психотические расстройства.

В оригинальной упаковке производителя при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

2 года. Не применять по истечении срока годности.