Лекарственная форма
капсулыСостав
Каждая капсула дозировкой 0,5 мг содержит:
Активное вещество:
Такролимуса моногидрат 0,511 мг, эквивалентный такролимусу 0,5 мг
Вспомогательные вещества: гипромеллоза (Е-5) 0,400 мг, гипромеллоза (Е-15) 0,300 мг, лактоза безводная 82,939 мг, кроскармеллоза натрия 0,250 мг, магния стеарат 0,60 мг.
Состав оболочки капсулы: (желатин q.s. до 100 %, титана диоксид (Е 171) 0,3375 мг, краситель железа оксид желтый (Е 172) 0,0479 мг) 28,0 мг.
Состав красной краски TeckPrintTM SB-1033 Red Ink: шеллак 23-30 %, безводный этанол 34-40 %, изопропанол 0,5-6 %, бутанол 0,5-6 %, пропиленгликоль 2-10 %, концентрированный раствор аммиака 1-2 %, краситель железа оксид красный (Е 172) 16-22%.
Каждая капсула дозировкой 1 мг содержит:
Активное вещество:
Такролимуса моногидрат 1,022 мг, эквивалентный такролимусу 1,0 мг
Вспомогательные вещества: гипромеллоза (Е-5) 0,800 мг, гипромеллоза (Е-15) 0,600 мг, лактоза безводная 81,478 мг, кроскармеллоза натрия 0,500 мг, магния стеарат 0,60 мг.
Состав оболочки капсулы: (желатин q.s. до 100 %, титана диоксид (Е 171) 0,3375 мг) 28,0 мг.
Состав красной краски TeckPrintTM SB-1033 Red Ink: шеллак 23-30 %, безводный этанол 34-40 %, изопропанол 0,5-6 %, бутанол 0,5-6 %, пропиленгликоль 2-10 %, концентрированный раствор аммиака 1-2 %, краситель железа оксид красный (Е 172) 16-22%.
Каждая капсула дозировкой 5 мг содержит:
Активное вещество:
Такролимуса моногидрат 5,11 мг, эквивалентный такролимусу 5,0 мг
Вспомогательные вещества: гипромеллоза (Е-5) 4,00 мг, гипромеллоза (Е-15) 3,00 мг, лактоза безводная 124,39 мг, кроскармеллоза натрия 2,50 мг, магния стеарат 1,0 мг.
Состав оболочки капсулы: (желатин q.s. до 100 %, титана диоксид (Е 171) 0,73 мг, краситель железа оксид красный (Е 172) 0,07 мг, технологическая добавка* 0,06 мг) 40,0 мг
Состав красной краски TeckPrintTM SB-1033 Red Ink: шеллак 23-30 %, безводный этанол 34-40 %, изопропанол 0,5-6 %, бутанол 0,5-6 %, пропиленгликоль 2-10 %, концентрированный раствор аммиака 1-2 %, краситель железа оксид красный (Е 172) 16-22%.
* В состав технологической добавки входят натрия лаурилсульфат и сорбитана лаурат в соотношении 1:1.
Описание
Капсулы дозировкой 0,5 мг: Твердые желатиновые капсулы № 5, корпус и крышечка - светло-желтого цвета. На крышечке надпись "PanGraf", на корпусе - "0.5" красного цвета. Содержимое капсул - гранулированный порошок белого или почти белого цвета.
Капсулы дозировкой 1 мг: Твердые желатиновые капсулы № 5, корпус и крышечка - белого цвета. На крышечке надпись "PanGraf", на корпусе - "1.0" красного цвета. Содержимое капсул - гранулированный порошок белого или почти белого цвета.
Капсулы дозировкой 5 мг: Твердые желатиновые капсулы № 4, корпус и крышечка - розового цвета. На крышечке надпись "PanGraf", на корпусе - "5.0" красного цвета. Содержимое капсул - гранулированный порошок белого или почти белого цвета.
Фармакотерапевтическая группа
Иммунодепрессивное средство - кальциневрина ингибиторФармакодинамика
Такролимус оказывает сильное ингибирующее действие на активацию Т-лимфоцитов. Он связывается с иммунофилинами FK506-связывающими белками (FKBP-12), в результате чего образуется комплекс из FKBP-12, кальция, кальмодулина и кальциневрина, ингибирующий фосфатную активность кальциневрина. Это приводит к блокаде дефосфорилирования и транслокации ядерного фактора активированных Т-лимфоцитов (NFAT) и ингибирует транскрипцию раннего гена активации Т-лимфоцитов, интерлейкина-2, фактора некроза опухолей (ФНО-α) и протоонкогенов, а также угнетает экспрессию рецепторов интерлейкина-2 и 7. В результате всех этих процессов ингибируется активация Т-лимфоцитов. Такролимус ингибирует выработку цитотоксических Т-лимфоцитов и зависимую от Т-лимфоцитов активацию В-лимфоцитов.
Фармакокинетика
Абсорбция
Такролимус абсорбируется из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ); основным местом абсорбции является верхний отдел ЖКТ.
При пероральном приеме препарата среднее время достижения максимальной концентрации (Тсmах) такролимуса в крови составляет 1-3 ч. Биодоступность при приеме препарата внутрь составляет в среднем 20-25%. После перорального применения (0,3 мг/кг/сут) препарата пациентами с трансплантатом печени у большинства больных равновесные концентрации такролимуса достигались в течение 3 дней.
В исследованиях с участием здоровых добровольцев была показана биоэквивалентность капсул Панграф® 0,5 мг, 1 мг и 5 мг при приеме в равных дозах.
Наибольшая скорость и степень абсорбции такролимуса достигается при приеме препарата натощак. Скорость и степень абсорбции такролимуса при одновременном приеме с пищей снижаются, особенно в случае высокого содержания в пище жиров. Влияние пищи, богатой углеводами, на абсорбцию такролимуса менее выражено. У пациентов с трансплантатом печени в стабильном состоянии биодоступность такролимуса понижалась при пероральном применении лекарства после приема пищи с умеренным содержанием жиров. Было отмечено также понижение площади под фармакокинетической кривой "концентрация-время" (AUC) (27%), максимальной концентрации (Сmах) (50%) и увеличение Тсmах (173%) в цельной крови.
У стабильных пациентов после трансплантации почки, при приеме препарата сразу после стандартного завтрака, влияние пищи на биодоступность такролимуса было менее выраженным. Отмечалось снижение AUC(на 2-12%) и Сmах (на 15-38%), и увеличение Тсmах (на 38-80%).
Выделение желчи не влияет на абсорбцию такролимуса.
На фоне терапии препаратом при достижении равновесного состояния наблюдается высокая корреляция между AUCи минимальными концентрациями такролимуса в цельной крови. Поэтому мониторинг минимальных концентраций такролимуса в цельной крови может служить методом, обеспечивающим адекватную оценку системной экспозиции такролимуса.
Распределение
В системном кровотоке такролимус в значительной степени связывается с эритроцитами. Соотношение концентраций такролимуса в цельной крови и плазме примерно 20:1. В плазме крови такролимус в значительной степени связывается (>98,8%) с белками, в основном с сывороточным альбумином и α-1-кислым гликопротеином.
Такролимус широко распределяется в организме. Равновесный объем распределения на основе плазменных концентраций составляет примерно 1300 л (здоровые добровольцы). Соответствующий показатель на основе цельной крови, в среднем, составляет 47,6 л. Такролимус является препаратом с низким уровнем клиренса. У здоровых добровольцев среднее значение общего клиренса, оцениваемого по концентрациям такролимуса в цельной крови, составило 2,25 л/ч. У взрослых пациентов с трансплантатом печени, почки и сердца значения этого параметра составили 4,1 л/ч, 6,7 л/ч и 3,9 л/ч, соответственно. У детей с трансплантатом печени значение общего клиренса примерно в 2 раза выше, чем у взрослых больных с трансплантатом печени. Низкий гематокрит и гипопротеинемия способствуют увеличению несвязанной фракции такролимуса, ускоряя клиренс такролимуса.
Период полувыведения (Т1/2) такролимуса продолжителен и изменчив. У здоровых добровольцев среднее значение Т1/2 из цельной крови составляет примерно 43 ч. У взрослых пациентов и детей с трансплантатом печени Т1/2 в среднем составляет 11,7 ч и 12,4 ч, соответственно, по сравнению с 15,6 ч у взрослых пациентов с трансплантатом почки.
Метаболизм
Такролимус активно метаболизируется в печени, главным образом, при помощи изофермента CYP3A4. Метаболизм такролимуса интенсивно протекает в стенке кишечника. Идентифицировано несколько метаболитов такролимуса. В экспериментах invitroбыло показано, что только один из метаболитов обладает иммуносупрессивной активностью, близкой к активности такролимуса. Другие метаболиты отличались слабой иммуносупрессивной активностью или её отсутствием. В системном кровотоке обнаружен только один из метаболитов такролимуса в низких концентрациях. Таким образом, фармакологическая активность практически не зависит от метаболитов.
Экскреция
После приема такролимуса, меченного 14С изотопом, большинство радиоактивно- меченного препарата выводилось кишечником. Примерно 2% выводится почками, при этом около 1% такролимуса определялось в неизмененном виде. Следовательно, такролимус перед элиминацией практически полностью метаболизировался, основным путем элиминации была желчь.
Показания
Предупреждение реакции отторжения аллотрансплантата печени, почки или сердца. Лечение реакции отторжения аллотрансплантата, резистентного к другим режимам иммуносупрессивной терапии.
Противопоказания
Противопоказания:Дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция. Такролимус противопоказан пациентам с гиперчувствительностью к нему и другим компонентам препарата, макролидам.
Беременность и лактация
Беременность: Такролимус может проникать через плаценту. Имеются сообщения о преждевременных родах (< 37 недель), а также случаях спонтанно разрешившейся гиперкалиемии у новорожденных (8 из 111 (7,2 %) новорожденных). Так как безопасность применения такролимуса у беременных женщин не установлена в достаточной степени, не следует применять этот препарат беременным женщинам, за исключением случаев, когда предполагаемая польза от лечения для матери оправдывает потенциальный риск для плода. С целью выявления потенциальных нежелательных реакций такролимуса рекомендуется контролировать состояние новорожденных, матери которых во время беременности принимали такролимус (в частности, обратить внимание на функцию почек).
Грудное вскармливание: такролимус проникает в грудное молоко, и поэтому женщины, получающие этот препарат, должны отменить грудное вскармливание.
Побочные эффекты
Многие побочные эффекты, перечисленные ниже, обратимы и/или являются дозозависимыми. При пероральном приеме возникает меньше побочных эффектов, чем при внутривенном введении. Ниже приведены побочные эффекты в зависимости от степени частоты появления: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100), редко (от ≥ 1/10 000 до < 1/1 000), очень редко (< 1/10 000), частота неизвестна (для установления частоты которых, данных недостаточно).
Нарушения со стороны сердца:
часто: ишемические заболевания коронарных артерий, тахикардия;
нечасто: желудочковая аритмия и остановка сердца, сердечная недостаточность, кардиомиопатия, гипертрофии желудочков, суправентрикулярная аритмия, учащенное сердцебиение, отклонения в параметрах ЭКГ, нарушения частоты сердечных сокращений и пульса;
редко: экссудативный перикардит;
очень редко: аномальные показатели эхокардиограммы; удлинение интервала QT, нарушение ритма сердца типа "пируэт".
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы:
часто: анемия, лейкопения, тромбоцитопения, лейкоцитоз, снижение или повышение уровня гемоглобина и/или гематокрита; патология эритроцитов;
нечасто: коагулопатии, нарушения свертываемости крови, недостаточность гематопоэтической системы, в т.ч. панцитопения, нейтропения;
редко: тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, гипопротромбинемия;
неизвестно:парциальная красноклеточная аплазия, агранулоцитоз, гемолитическая анемия.
Нарушения со стороны нервной системы:
очень часто: тремор, головная боль;
часто: судороги, нарушения сознания, парестезии и дизестезии, периферические невропатии, головокружение, нарушение письма, расстройства нервной системы; нечасто: кома, кровоизлияния в центральной нервной системе и нарушения мозгового кровообращения, паралич и парез, энцефалопатия, нарушения речи и артикуляции, амнезия;
редко: повышение мышечного тонуса;
очень редко: миастения.
Нарушения со стороны органа зрения:
часто: нечеткость зрения, фотофобия, заболевания глаз;
нечасто: катаракта;
редко: слепота.
Нарушения со стороны органа слуха:
часто: шум (звон) в ушах;
нечасто: снижение слуха;
редко: нейросенсорная глухота;
очень редко: нарушения слуха.
Нарушения со стороны дыхательной системы и средостения:
часто: одышка, легочные паренхиматозные расстройства, плевральный выпот, фарингит, кашель, заложенность носа, ринит;
нечасто: дыхательная недостаточность, расстройства со стороны дыхательных путей, астма;
редко: острый респираторный дистресс-синдром.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта:
очень часто: диарея, тошнота;
часто: воспалительные заболевания желудочно-кишечного тракта, желудочно-кишечные язвы и прободения, желудочно-кишечные кровотечения, стоматит и изъязвление слизистой оболочки ротовой полости, асцит, рвота, желудочно-кишечная и абдоминальная боль, диспепсия, запор, метеоризм, чувства вздутия и распирания в животе, жидкий стул, симптомы нарушений со стороны желудочно-кишечного тракта;
нечасто: паралитическая кишечная непроходимость (паралитический илеус), перитонит, острый и хронический панкреатит, повышение активности амилазы в крови, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, нарушение эвакуаторной функции желудка;
редко: субилеус, панкреатические псевдокисты.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей:
часто: изменение активности печеночных ферментов, нарушения функции печени, холестаз, желтуха, поражение клеток печени, гепатит, холангит;
редко: тромбоз печеночной артерии, облитерирующий эндофлебит печеночных вен; очень редко: печеночная недостаточность, стеноз желчных протоков.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей:
очень часто: нарушение функции почек;
часто: почечная недостаточность, в том числе острая почечная недостаточность, олигурия, острый канальцевый некроз, токсическая нефропатия, мочевой синдром, расстройства со стороны мочевого пузыря и уретры;
нечасто: анурия, гемолитический уремический синдром;
очень редко: нефропатия, геморрагический цистит.
Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки:
часто: зуд, сыпь, алопеция, акне, гипергидроз;
нечасто: дерматит, фотосенсибилизация;
редко: токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла);
очень редко: синдром Стивенса-Джонсона.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани:
часто: артралгия, мышечные судороги, боли в конечностях, боль в спине;
нечасто: заболевания суставов.
Нарушения со стороны эндокринной системы:
редко: гирсутизм.
Нарушения со стороны обмена веществ и питания:
очень часто: гипергликемия, сахарный диабет, гиперкалиемия;
часто: гипомагниемия, гипофосфатемия, гипокалиемия, гипокальциемия, гипонатриемия, гиперволемия, гиперурикемия, снижение аппетита, анорексия, метаболический ацидоз, гиперлипидемия, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, другие электролитные нарушения;
нечасто: обезвоживание, гипопротеинемия, гиперфосфатемия, гипогликемия.
Инфекционные и паразитарные заболевания:
У пациентов, получающих такролимус, как и при лечении другими иммуносупрессивными препаратами, повышен риск развития инфекционных заболеваний (вирусных, бактериальных, грибковых, протозойных). Может ухудшаться течение ранее диагностированных инфекционных заболеваний.
Были зарегистрированы случаи ВК вирус-ассоциированной нефропатии, а также случаи прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ), ассоциированной с JC-вирусом, у пациентов, получающих иммунодепрессанты, в том числе такролимус.
Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций:
часто: первичная дисфункция трансплантата.
Были отмечены случаи ошибки в применении препаратов такролимуса, включающие необоснованный, непреднамеренный или бесконтрольный перевод пациентов с одной лекарственной формы такролимуса (стандартной или пролонгированной) на другую. Имеются сообщения, что некоторые из таких случаев ассоциировались с отторжением трансплантата (оценить частоту встречаемости по доступным данным не представляется возможным).
Доброкачественные, злокачественные и неидентифицированные новообразования (включая кисты и полипы):
Пациенты, получающие иммуносупрессивную терапию, подвергаются повышенному риску развития злокачественных новообразований. При применении такролимуса были зарегистрированы доброкачественные, а также злокачественные новообразования, включая вирус Эпштейна-Барр (ЕВV)-ассоциированные лимфопролиферативные заболевания и злокачественные новообразования кожи.
Нарушения со стороны сосудов:
очень часто: артериальная гипертензия;
часто: кровотечение, тромбоэмболия и ишемические расстройства, периферические сосудистые расстройства, артериальная гипотензия;
нечасто: инфаркт миокарда, тромбоз глубоких вен конечностей, шок.
Общие расстройства и нарушения в месте введения:
часто: астенические состояния, лихорадочные состояния, отеки, боль и дискомфорт, повышение активности щелочной фосфатазы в крови, увеличение массы тела, нарушение восприятия температуры тела;
нечасто: полиорганная недостаточность, гриппоподобный синдром, нарушения восприятия температуры окружающей среды, ощущение сдавливания в груди, чувство тревоги, ухудшение самочувствия, повышение активности лактатдегидрогеназы в крови, снижение массы тела;
редко: чувство жажды, потеря равновесия (падения), ощущение скованности в грудной клетке, затруднения движения; язва;
очень редко: увеличение массы жировой ткани.
Нарушения со стороны иммунной системы:
У пациентов, получающих такролимус, наблюдались аллергические и анафилактические реакции.
Нарушения со стороны половых органов и молочных желез:
нечасто: дисменорея и маточное кровотечение
Нарушения психики:
очень часто: бессонница;
часто: симптомы тревоги, спутанность сознания и дезориентация, депрессия, подавленное настроение, эмоциональные расстройства, ночные кошмары, галлюцинации, психические расстройства;
нечасто: психотические расстройства.
Форма выпуска/дозировка
Капсулы по 0,5 мг, 1 мг, 5 мг.Условия хранения
В сухом защищенном от света месте при температуре не выше 25 °С.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности
2 года.
Не использовать препарат по истечении срока годности.
Условия отпуска из аптек
По рецептуРегистрационный номер
ЛП-003404Дата регистрации
12.01.2016Дата обновления информации
29.02.2016