Такросел - инструкция по применению, дозы, состав, описание, побочные действия, противопоказания

Дозировка 0,5 мг: твердые желатиновые капсулы № 4 с непрозрачным корпусом белого цвета и крышечкой светло-желтого цвета.

Дозировка 1,0 мг: твердые желатиновые капсулы № 4 с непрозрачным корпусом белого цвета и крышечкой светло-коричневого цвета.

Дозировка 5,0 мг: твердые желатиновые капсулы № 3 с непрозрачным корпусом белого цвета и крышечкой оранжевого цвета.

Содержимое капсул - порошок белого или почти белого цвета.

Такролимус является высокоактивным иммунносупрессивным препаратом: подавляет формирование цитотоксических лимфоцитов, которые, в основном, отвечают за реакцию отторжения трансплантата, снижает активацию Т-клеток, зависимую от Т-хелперов пролиферацию В-клеток, а также формирование лимфокинов (таких как интерлейкины-2,-3 и гамма- интерферон), экспрессию рецептора интерлейкина-2.

Абсорбция

Такролимус абсорбируется из желудочно-кишечного тракта; основным местом абсорбции является верхний отдел желудочно-кишечного тракта. Концентрации (Сmах) такролимуса в крови достигают пика примерно через 1-3 часа. У некоторых пациентов препарат непрерывно абсорбируется в течение длительного периода, достигая относительно ровного профиля абсорбции. Средние значения параметров абсорбции следующие:

После перорального применения препарата (0,3 мг/кг/сутки) у большинства пациентов с трансплантатом печени равновесные концентрации такролимуса достигались в течение 3 дней.

У пациентов с трансплантатом печени в стабильном состоянии биодоступность такролимуса понижалась при пероральном применении лекарства после приема пищи с умеренным содержанием жиров. Было отмечено также понижение площади под кривой "концентрация-время" AUC(27%), максимальной концентрации Сmах (50%) и увеличение Тmах (173%) в цельной крови. При одновременном применении препарата с пищей снижалась скорость и степень абсорбции такролимуса.

Выделение желчи не влияет на абсорбцию такролимуса.

Наблюдается выраженная корреляция между AUCи минимальными концентрациями препарата в цельной крови при достижении равновесного состояния, в связи с этим мониторинг минимальных концентраций препарата в цельной крови может служить для адекватной оценки системного воздействия препарата.

Распределение

Распределение такролимуса после внутривенного введения препарата человеку имеет двухфазный характер. В системном кровотоке такролимус в значительной степени связывается с эритроцитами. Соотношение распределения в цельной крови плазменных концентраций составляет примерно 20:1. В плазме крови препарат в значительной степени связывается с белками (>98,8%), в основном, с сывороточным альбумином и а-1-кислым гликопротеином.

Такролимус широко распределяется в организме. Равновесный объем распределения на основе плазменных концентраций составляет примерно 1300 л (здоровые добровольцы). Соответствующий показатель на основе цельной крови, в среднем, составляет 47,6 л.

Такролимус является препаратом с низким уровнем клиренса. У здоровых добровольцев среднее значение общего клиренса, оцениваемого по концентрациям препарата в цельной крови, составляло 2,25 л/час. У взрослых пациентов с трансплантатом печени и почки значения этого параметра составили 4,1 л/час и 6,7 л/час, соответственно. У детей с трансплантатом печени значение общего клиренса примерно в 2 раза выше, чем у взрослых пациентов с трансплантатом печени. Период полувыведения такролимуса продолжителен и изменчив. У здоровых добровольцев среднее значение периода полувыведения из цельной крови составляет примерно 43 часа. У взрослых пациентов и детей с трансплантатами печени период полувыведения, в среднем, составляет 11,7 часов и 12,4 часа, соответственно, по сравнению с 15,6 часами у взрослых пациентов с трансплантатом почки.

Метаболизм

При использовании invitroмоделей выявлены 8 метаболитов, среди которых только один метаболит обладает существенной иммунносупрессивной активностью. Такролимус в значительной степени метаболизируется печеночным микросомальным изоферментом CYP3A4.

Экскреция

После перорального применения такролимуса, меченного 14С изотопом, большинство радиоактивно-меченного препарата выводилось кишечником. Примерно 2% выводится почками. Менее 1% неизмененного такролимуса было выявлено в моче и фекалиях, что указывает на то, что такролимус почти полностью метаболизируется до элиминации. Основным путем элиминации является желчь.

-Гиперчувствительность к такролимусу или другим макролидам;

-дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.

Результаты доклинических и клинических исследований показывают, что препарат может проникать через плаценту. Так как безопасность применения такролимуса у беременных женщин не установлена в достаточной степени, не следует назначать этот препарат беременным женщинам, за исключением случаев, когда предполагаемая польза от лечения для матери оправдывает потенциальный риск для плода.

По результатам, полученным в ходе исследований, было показано, что такролимус выделяется с грудным молоком. Так как нельзя исключить нежелательное воздействие на новорожденных детей, женщины, принимающие такролимус, не должны кормить ребенка грудью.

Многие из нижеперечисленных побочных эффектов обратимы и/или уменьшаются при снижении дозы. По данным Всемирной организации здравоохранения(ВОЗ) нежелательныеэффекты классифицированы в соответствии с их частотой развития следующим образом: очень часто (>1/10), часто (от >1/100 до <1/10), нечасто (от >1/1000 до <1/100), редко (от >1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000); частота неизвестна - по имеющимся данным установить частотувозникновения не п редставлялось возможны м. Нарушения со стороны сердиа часто: тахикардия; нечасто: желудочковые аритмии и остановка сердца, сердечная недостаточность, кардиомиопатии, гипертрофияжелудочков, суп равентрикулярныеаритмии, учащененноесердцебиение, аномальные показатели ЭКГ, нарушенияритма и частоты сердечных сокращений и пульса; редко: перикардиальный выпот; очень редко: аномальные показатели эхокардиограммы,удлинение интервала QT, нарушение ритма сердца типа "пируэт".

Нарушения со стороны сосудов очень часто:артериальная гипертензия;

часто:ишемические коронарные расстройства,кровотечение, ромбоэмболические и ишемические осложнения,нарушения периферического кровообращения, артериальная гипотензия; нечасто: инфаркт, тромбоз глубоких вен, шок.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы часто:анемия, лейкопения, тромбоцитопения,лейкоцитоз, снижение или повышение уровня гемоглобина и/или гематокрита; нечасто: коагулопатии, отклонения в показателяхкоагулограммы, панцитопения, нейтропения; редко:тромбоцитопеническая пурпура, гипотробинемия; частота неизвестна: агранулоцитоз, гемолитическая анемия, парциальная к рас иокл еточная апплазия.

Нарушения со стороны нервной системы

очень часто: тремор, головная боль; часто:судорожный синдром различного генеза, нарушения сознания, парестезия и дизестезия, периферическиеневропатии, головокружение, нарушение письма, расстройства нервной системы; нечасто:кома, кровоизлияния в центральной нервной системе и нарушениямозгового кровообращения, паралич и парез, энцефалопатия, нарушения речи и артикуляции, амнезия;

редко:повышение мышечного тонуса;

очень редко: миастения.

Нарушения со стороны органа зрения часто:нечеткость зрения, фотофобия, заболевания глаз; нечасто: катаракта; редко: слепота.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения часто: шум в ушах; нечасто: снижение слуха; редко: нейросенсорная глухота; очень редко: нарушение слуха. Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

часто:одышка, легочные паренхиматозные расстройства, плевральный выпот, фарингит, кашель, заложенность носа, ринит; нечасто:дыхательная недостаточность, расстройства со стороны дыхательных путей, астма;

редко:острый респираторный дистресс-синдром.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

часто: воспалительные заболевания желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), желудочно-кишечные язвы и прободения, желудочно-кишечные кровотечения, стоматит и изъязвление слизистой оболочки ротовой полости, асцит, рвота, желудочно-кишечнаяи абдоминальная боль, диспепсия, запор, метеоризм, чувства вздутия и расширения в животе, жидкий стул, симптомы нарушений со стороны желудочно-кишечного тракта; нечасто: паралитическая кишечная непроходимость(парадитический илеус), перитонит, острый и хронический панкреатит, повышение активности амидазы в плазме крови, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, нарушенные эвакуаторной функции желудка;

редко:субилеус, панкреатические псевдокисты.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей часто:повышение активности печеночных ферментов, нарушения функции печени, холестаз, желтуха, поражение клеток печени и гепатит, холингит;

редко: тромбоз печеночной артерии, облитерирущий эндофлебит печеночных вен;

очень редко: печеночная недостаточность, стеноз желчных протоков.

Нарушения со стороны почек и мочевыводяишх путей

очень часто: нарушение функции почек;

часто: почечная недостаточность, острая почечная недостаточность, олигурия, острый канальцевый некроз, токсическая нефропатия, мочевой синдром, расстройства со стороны мочевого пузыря п уретры;

нечасто: анурия, гемолитический уремический синдром;

очень редко: нефропатия, геморрагический цистит.

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы

нечасто: дисменорея и маточные кровотечения.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

часто: зуд, сыпь, алопеция, акне, гипергидроз;

нечасто:дерматит, фотосенсибилизация;

редко: токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла);

очень редко:синдром Стивенса-Джонсона.

Нарушения со стороны скелетно- мышечной и соединительной ткани

часто:артралгия, мышечные судороги, боль в конечностях, боль в спине;

нечасто: суставные расстройства. Нарушения со стороны эндокринной системы редко: гирсутизм.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания очень часто:гипергликемия, гиперкалиемия, сахарный диабет;

часто:гипомагннемия, гипофосфатемия,гипокалнемия, гипокальциемия, гипонатрнемия, гиперволемия,гиперурикемия, снижение аппетита, анорексия, метаболическийацидоз, гиперлипидемия, гиперхолестеринемия, гипертриглицеpидемия, электролитные нарушения;

нечасто:ооезвоживание, гипопротеинемия, гиперфосфатемия, гипогликемия.

Нарушения со стороны иммунной системы

Аллергические реакции: у пациентов, принимающих такролимус, были отмечены аллергические и анафилактические реакции.

Нарушения психики

очень часто: бессонница; часто:тревожность, спутанность сознания и дезориентация, депрессия, подавленноенастроение, эмоциональные расстройства, ночные кошмары,галлюцинации, психические расстройства; нечасто:психотические расстройства.

Инфекционные и паразитарные заболевания

На фоне терапии такролимусом, как и другим и иммунодепрессантами, повышается риск локальных и генерализованных инфекционных заболеваний(вирусных, бактериальных,грибковых, протозойных). Может ухудшиться течение ранее диагностированных инфекционных заболеваний. Случаи нефропатии, ассоциированной с ВК- вирусом, а также прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии(НМЛ), ассоциированной с JC-вирусом, наблюдалисьнафоне иммуносупрессивнойтерапии, включая терапию капсулами.

Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций

часто:первичная дисфункция трансплантата.

В практике наблюдались ошибки в применении препаратов такролимуса, включающиенеобоснованный, непреднамеренныйили бесконтрольный перевод пациентов с одной лекарственной формы такролимуса (стандартной или пролонгированной) на другую. Имеются сообщения, что некоторые из таких случаев ассоциировались с отторжением трансплантата (оценить частоту встречаемости по доступным данным не представлялось возможным).

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования

Пациенты,получающие иммуносупрессивную терапию, имеют болеевысокийриск злокачественныхопухолей.При применении отмечено возникновение как доброкачественных, так и злокачественных новообразований, в том числе вирус Эпштейна-Барр (ВВУ)-ассоци ирован пых лимфопролиферативных заболеваний и рака кожи.

Общие расстройства и нарушения в месте введения

часто:астения, лихорадочные состояния, отеки, боль и дискомфорт, повышение активности щелочной фосфатазы вплазмекрови, увеличение массытела, нарушения восприятия температуры тела; нечасто:полиорганная недостаточность, гриппоподобный синдром, нарушения восприятия температуры окружающей среды, ощущение сдавливания в груди, чувство тревоги, ухудшение самочувствия,повышение активности лактатдегидрогеназы в плазме крови, снижение массы тела;

редко:жажда, потеря равновесия (падения), ощущение скованности в груднойклетке, затруднения движения, язва;

очень редко:увеличение массы жировой ткани.

2 года.

Не применять по истечении срока годности.