Трулисити - инструкция по применению, дозы, состав, описание, побочные действия, противопоказания

Прозрачный, бесцветный раствор.

Механизм действия

Дулаглутид является агонистом рецепторов глюкагоноподобного пептида 1 (ГПП-1) длительного действия. Его молекула состоит из двух идентичных цепей, связанных дисульфидными связями, каждая из которых содержит аналог модифицированного человеческого ГПП-1. ковалентно связанный с фрагментом тяжелой цепи (Fc) модифицированного человеческого иммуноглобулина G4 (IgG4) с помощью небольшой полипептидной цепи. Часть дулаглутида, которая является аналогом ГПП-1, приблизительно на 90% гомологична нативному человеческому ГПП-1. Период полувыведения (t_1/2) нативного человеческого ГПП-1 вследствие расщепления дипептидилпептидазой-4 (ДПП-4) и почечного клиренса составляет 1,5-2 мин. В отличие от нативного ГПП-1 дулаглутид резистентен к расщеплению ДПП-4 и имеет большой размер, что замедляет абсорбцию и снижает почечный клиренс. Такие особенности строения обеспечивают растворимую форму и период полувыведения продолжительностью 4,7 дней, благодаря чему препарат подходит для подкожного введения 1 раз в неделю. Кроме того, молекула дулаглутида была создана с целью снижения иммунного ответа, опосредованного Fcγ-рецептором, и снижения иммуногенного потенциала.

Гипогликемический эффект дулаглутида обусловлен несколькими механизмами действия ГПП-1. При повышенной концентрации глюкозы дулаглутид увеличивает содержание внутриклеточного циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) в бета-клетках поджелудочной железы, что приводит к увеличению секреции инсулина. Дулаглутид подавляет избыточную секрецию глюкагона у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, что приводит к снижению выброса глюкозы печенью. Кроме того, дулаглутид замедляет скорость опорожнения желудка.

Фармакодинамика

У пациентов с сахарным диабетом 2 типа, начиная уже с первого введения, дулаглутид улучшает контроль гликемии за счет устойчивого снижения концентрации глюкозы крови натощак, перед едой и после приема пищи, которое поддерживается в течение недели до введения следующей дозы.

Фармакодинамическое исследование дулаглутида показало, что у пациентов с сахарным диабетом 2 типа наблюдалось восстановление первой фазы секреции инсулина до значения, наблюдаемого у здоровых лиц, получавших плацебо, и улучшение второй фазы секреции инсулина в ответ на внутривенное болюсное введение глюкозы. В том же исследовании было также показано, что при однократном введении дулаглутида в дозе 1,5 мг увеличивалась максимальная секреция инсулина β-клетками поджелудочной железы и улучшалась функция β-клеток у пациентов с сахарным диабетом 2 типа по сравнению с плацебо.

Фармакокинетический профиль и соответствующий фармакодинамический профиль дулаглутида позволяет вводить препарат 1 раз в неделю.

Клиническая эффективность и безопасность

Контроль гликемии

Безопасность и эффективность дулаглутида оценивали в ходе 6 рандомизированных контролируемых исследований III фазы, в которых приняли участие 5171 пациент с сахарным диабетом 2 типа. Из них 958 были в возрасте старше 65 лет, из которых 93 были в возрасте старше 75 лет. Данные исследования включали 3136 пациентов, которые получали дулаглутид, из них 1719 получали дулаглутид в дозе 1,5 мг 1 раз в неделю, а 1417 получали дулаглутид в дозе 0,75 мг 1 раз в неделю. Во всех исследованиях дулаглутид обеспечивал клинически значимое улучшение контроля гликемии, который оценивали по гликированному гемоглобину (HbAlc).

Монотерапия

Применение дулаглутида в монотерапии изучали в ходе клинического исследования с активным контролем продолжительностью 52 недели в сравнении с метформином. Эффективность дулаглутида при применении в дозах 1,5 мг или 0,75 мг 1 раз в неделю превосходила эффективность метформина в дозе 1500-2000 мг/сут в отношении снижения HbAlcи значимо большее число пациентов достигло целевого показателя HbAlc<7,0% и ≤ 6,5% при применении дулаглутида в дозах 1,5 мг или 0,75 мг 1 раз в неделю, чем при применении метформина через 26 недель.

Частота документированных случаев симптоматической гипогликемии при применении дулаглутида в дозах 1,5 мг или 0,75 мг 1 раз в неделю и при применении метформина составила 0,62; 0,15 и 0,09 эпизодов/пациент/год соответственно. Случаев тяжелой гипогликемии при применении дулаглутида не наблюдалось.

Терапия в комбинации с метформином

Безопасность и эффективность дулаглутида оценивали в плацебо-контролируемом и активно-контролируемом клиническом исследовании (ситаглиптин 100 мг/сут) продолжительностью 104 недели, в котором все препараты применяли в комбинации с метформином. Применение дулаглутида в дозах 1,5 мг или 0,75 мг 1 раз в неделю через 52 недели приводило к большему снижению HbAlcпо сравнению с применением ситаглиптина, при этом значимо большее число пациентов при применении дулаглутида достигло целевого показателя HbAlc<7,0% и ≤6,5%. Данные эффекты сохранялись до конца исследования (104 недели).

Частота документированной симптоматической гипогликемии при применении дулаглутида в дозах 1,5 мг или 0,75 мг 1 раз в неделю и при применении ситаглиптина составила 0,19; 0,18 и 0,17 эпизодов/пациент/год соответственно. Случаев тяжелой гипогликемии при применении дулаглутида не наблюдалось.

Безопасность и эффективность дулаглутида также оценивали в ходе активноконтролируемого исследования в сравнении с применением лираглутида в дозе 1,8 мг/сут (начальная доза 0,6 мг/сут; после 1 недели дозу повышали до 1,2 мг/сут, а затем на 2 неделе - до 1,8 мг/сут) продолжительностью 26 недель; оба препарата применяли в сочетании с метформином. Применение дулаглутида в дозе 1,5 мг 1 раз в неделю приводило к сопоставимому снижению HbAlcи числу пациентов, достигавших целевого показателя HbAlc<7,0% и ≤6,5%, по сравнению с терапией лираглутидом.

Частота документированной симптоматической гипогликемии при применении дулаглутида в дозе 1,5 мг 1 раз в неделю составила 0,12 эпизодов/пациент/год, а при применении лираглутида - 0,29 эпизодов/пациент/год. Случаев тяжелой гипогликемии не наблюдалось.

Терапия в комбинации с метформином и производными сульфонилмочевины

В исследовании с активным контролем продолжительностью 78 недель дулаглутид сравнивали с инсулином гларгин, оба препарата применялись в сочетании с метформином и производными сульфонилмочевины. Через 52 недели применение дулаглутида в дозе 1,5 мг 1 раз в неделю привело к достоверно большему снижению HbAlcпо сравнению с применением инсулина гларгин, которое сохранялось и через 78 недель; тогда как снижение HbAlcпри применении дулаглутида в дозе 0,75 мг 1 раз в неделю было сопоставимым со снижением HbAlcпри применении инсулина гларгин. В группе применения дулаглутида в дозе 1,5 мг достоверно большее число пациентов достигло целевого HbAlc<7,0% или ≤6,5% через 52 и через 78 недель по сравнению с группой применения инсулина гларгин.

Частота документированных случаев симптоматической гипогликемии при применении дулаглутида в дозах 1,5 мг или 0,75 мг 1 раз в неделю и при применении инсулина гларгин, составила 1,67; 1,67 и 3,02 эпизодов/пациент/год соответственно. При применении дулаглутида в дозе 1,5 мг 1 раз в неделю и при применении инсулина гларгин наблюдалось одинаковое количество случаев тяжелой гипогликемии (по 2 случая).

Терапия в комбинации с метформином и пиоглитазоном

В плацебо-контролируемых исследованиях и исследованиях с активным контролем (доза эксенатида составляла 5 мкг 2 раза в сутки в течение первых 4 недель и 10 мкг 2 раза в сутки далее), при применении обоих препаратов в сочетании с метформином и пиоглитазоном, при введении дулаглутида в дозах 1,5 мг или 0,75 мг 1 раз в неделю продемонстрировано достоверно более значимое снижение HbAlcпо сравнению с плацебо и эксенатидом, которое сопровождалось значимо большим числом пациентов, достигавших целевого показателя HbAlc<7,0% или ≤6,5%.

Частота документированных случаев симптоматической гипогликемии при применении дулаглутида в дозах 1,5 мг или 0,75 мг 1 раз в неделю и при применении эксенатида 2 раза в сутки, составила 0,19; 0,14 и 0,75 эпизодов/пациент/год соответственно. При применении дулаглутида не наблюдалось случаев тяжелой гипогликемии, при применении эксенатида было отмечено 2 случая тяжелой гипогликемии.

Терапия в комбинации с инсулином, с метформином или без метформина

В клиническом исследовании пациенты, которые получали инсулин 1 или 2 раза в сутки до начала исследования, прекращали прежний режим терапии и были рандомизированы в группы применения дулаглутида 1 раз в неделю или инсулина гларгин 1 раз в сутки; оба режима терапии проводились в сочетании с прандиальным инсулином лизпро. вводимым 3 раза в сутки в комбинации с метформином или без метформина. Через 26 недель эффективность дулаглутида при применении в дозах 1,5 мг или 0,75 мг 1 раз в неделю превосходила эффективность инсулина гларгин в отношении снижения HbAlc, такой же эффект сохранялся и к 52 неделе исследования. Среднее изменение HbAlcдля групп применения дулаглутида в дозе 1,5 мг или 0,75 мг 1 раз в неделю и группы применения инсулина гларгин 1 раз в сутки составило: -1,64% [р<0,025], -1,59% [р<0,025] и -1,41% соответственно, через 26 недель; -1,48% [р<0,025], -1,42% [р<0,025] и -1,23% соответственно, через 52 недели. Большее число пациентов при применении дулаглутида достигало целевого показателя HbAlc<7,0% или ≤6,5% через 26 недель и <7,0% через 52 недели, чем при применении инсулина гларгин.

Частота документированных случаев симптоматической гипогликемии при применении дулаглутида в дозах 1,5 мг или 0,75 мг 1 раз в неделю и при применении инсулина гларгин, составила 31,06; 35,66 и 40,95 эпизодов/пациент/год соответственно. 10 пациентов сообщили о тяжелой гипогликемии при применении дулаглутида в дозе 1,5 мг 1 раз в неделю, 7 пациентов - при применении дулаглутида в дозе 0,75 мг 1 раз в неделю, и 15 пациентов - при применении инсулина гларгин.

Концентрация глюкозы крови натощак

Применение дулаглутида приводило к достоверно большему снижению концентрации глюкозы крови натощак по сравнению с исходным значением. Основной эффект в отношении концентрации глюкозы крови натощак наблюдался через 2 недели. Улучшение концентрации глюкозы крови натощак сохранялось на протяжении самого длительного периода исследования - 104 недели.

Концентрация глюкозы крови после еды (постпрандиальная гликемия)

Применение дулаглутида приводило к значимому снижению средней постпрандиальной гликемии по сравнению с исходной (изменение гликемии от исходного значения до первичной временной точки составило от -1,95 ммоль/л до -4,23 ммоль/л).

Функция бета-клеток поджелудочной железы

Результаты клинических исследований показали улучшение функции бета-клеток поджелудочной железы при применении дулаглутида, определенное с помощью гомеостатической модели оценки (НОМА2-%В). Эффект в отношении функции бета-клеток сохранялся в течение самого длительного периода исследования - 104 недели.

Масса тела

При применении дулаглутида в дозе 1,5 мг 1 раз в неделю отмечалось устойчивое снижение массы тела на протяжении исследования (изменение среднего значения от исходного значения до финальной временной точки составило от -0,35 кг до -2,90 кг). Изменение массы тела при применении дулаглутида в дозе 0,75 мг 1 раз в неделю варьировало от 0,86 кг до -2,63 кг. Снижение массы тела наблюдалось у пациентов, которые получали дулаглутид, независимо от появления тошноты, хотя численно снижение было больше в группе пациентов, у которых наблюдалась тошнота.

Результаты, основанные на опросе пациентов

Дулаглутид значительно улучшал общий показатель удовлетворенности терапией по сравнению с терапией эксенатидом 2 раза в сутки. Кроме того, выявленная частота гипергликемии и гипогликемии при применении дулаглутида была значимо ниже, чем при применении эксенатида 2 раза в сутки.

Артериальное давление (АД)

Влияние дулаглутида на АД оценивали в ходе исследования с участием 755 пациентов с сахарным диабетом 2 типа с помощью амбулаторного контроля АД. Терапия дулаглутидом сопровождалась снижением систолического АД (разница -2,8 мм рт.ст. по сравнению с плацебо) через 16 недель. Разницы в диастолическом АД не наблюдалось. Сходные результаты для систолического и диастолического АД были показаны в конечной точке исследования - 26 недель.

Риск для сердечно-сосудистой системы

По результатам мета-анализа исследований II и III фазы у 51 пациента (дулаглутид: 26 (N=3885); все препараты сравнения: 25 (N=2125)) наблюдалось хотя бы одно явление со стороны сердечно-сосудистой системы (смерть, вызванная нарушениями со стороны сердечно-сосудистой системы; нелетальный инфаркт миокарда, нелетальный инсульт или госпитализация по причине нестабильной стенокардии). Результаты показали, что при применении дулаглутида риск нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы не увеличивался по сравнению с терапией препаратами сравнения (отношение рисков: 0,57; доверительный интервал: (0,30; 1,10)).

Доклиническая безопасность

Доклинические исследования дулаглутида не выявили особого риска для человека согласно стандартным исследованиям фармакологической безопасности и токсичности многократных доз.

В ходе 6-месячного исследования канцерогенности на трансгенных мышах не наблюдалось онкогенного ответа. В ходе 2-летнего исследования канцерогенности на крысах при концентрации дулаглутида, в ≥7 раз превышающей терапевтическую дозу дулаглутида у человека, составляющую 1,5 мг 1 раз в неделю, дулаглутид вызывал значимое дозозависимое увеличение частоты С-клеточных опухолей щитовидной железы (аденомы и карциномы). Значимость таких результатов для человека на данный момент не известна.

В ходе исследований фертильности при дозах, которые ассоциировались со снижением потребления пищи и прироста массы тела у матери, наблюдалось снижение числа желтых тел и увеличение продолжительности эстрального цикла; однако влияния на показатели фертильности и зачатия или на эмбриональное развитие не наблюдалось. В ходе исследований репродуктивной токсичности у крыс и кроликов наблюдалось влияние на формирование скелета и снижение роста плода при экспозиции дулаглутида, которая в 11-44 раза превышала клиническую, но врожденных аномалий не наблюдалось. Введение дулаглутида крысам в течение периода беременности и лактации вызывало дефицит памяти у потомков женского пола при экспозиции, которая в 16 раз превышала предложенную клиническую экспозицию.

Всасывание

После подкожного введения пациентам с сахарным диабетом 2 типа максимальная концентрация (С_mах) дулаглутида в плазме наблюдается через 48 ч. После многократного подкожного введения дулаглутида в дозе 1,5 мг пациентам с сахарным диабетом 2 типа средняя С_mах и площадь под кривой "концентрация-время" (AUC) составляли приблизительно 114 нг/мл и 14000 нгч/мл соответственно. Равновесная концентрация в плазме наблюдалась после 2-4 недель введения дулаглутида в дозе 1,5 мг 1 раз в неделю. Концентрации после подкожного введения однократной дозы дулаглутида (1,5 мг) в область живота, бедра или плеча были сопоставимы. Средняя абсолютная биодоступность дулаглутида после однократного подкожного введения в дозе 1,5 мг или 0,75 мг составляла 47% и 65% соответственно.

Распределение

После подкожного введения дулаглутида в дозах 0,75 мг или 1,5 мг пациентам с сахарным диабетом 2 типа в равновесном состоянии средний объем распределения составлял приблизительно 19,2 л и 17,4 л соответственно.

Метаболизм

Считается, что дулаглутид расщепляется на составляющие аминокислоты через основные пути катаболизма белков.

Выведение

Средний клиренс дулаглутида у человека в равновесном состоянии после введения в дозах 0,75 мг или 1,5 мг составлял 0,073 л/ч и 0,107 л/ч соответственно, с периодом полувыведения 4,5 и 4,7 дней соответственно.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет)

Возраст пациента не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетические и фармакодинамические свойства дулаглутида.

Пол и расовая принадлежность

Пол и расовая принадлежность не оказывали клинически значимого влияния на фармакокинетику дулаглутида.

Масса тела или индекс массы тела

Фармакокинетический анализ показал статистически значимую обратную связь между массой тела или индексом массы тела (ИМТ) и терапией дулаглутидом, однако клинически значимого влияния массы тела или ИМТ на контроль гликемии отмечено не было.

Пациенты с нарушением функции почек

Фармакокинетику дулаглутида оценивали в ходе клинико-фармакологического исследования, в целом она была сходной у здоровых участников и у пациентов с нарушением функции почек от легкой до тяжелой степени (клиренс креатинина <30 мл/мин), включая терминальную стадию почечной недостаточности (при проведении гемодиализа). В клинических исследованиях профиль безопасности дулаглутида у пациентов с нарушением функции почек средней степени был сходен с профилем безопасности в общей популяции пациентов с сахарным диабетом 2 типа. Данные исследования не включали пациентов с тяжелым нарушением функции почек или с терминальной стадией почечной недостаточности.

Пациенты с нарушением функции печени

Фармакокинетику дулаглутида оценивали в ходе клинико-фармакологического исследования, в котором у пациентов с нарушением функции печени наблюдалось статистически значимое снижение средних значений С_mах и AUCна 30% и 33% соответственно, по сравнению со здоровыми пациентами. При ухудшении функции печени увеличивалось время достижения C_max (t_max) дулаглутида. Фармакокинетические показатели дулаглутида не зависели от степени нарушения функции печени. Такие изменения не считались клинически значимыми.

Дети

Исследования фармакокинетики дулаглутида у детей не проводились.

Препарат Трулисити^™ показан у взрослых пациентов с сахарным диабетом 2 типа с целью улучшения гликемического контроля в виде:

-Монотерапии

В случае, если диета и физические упражнения не обеспечивают необходимого гликемического контроля у пациентов, которым не показано применение метформина по причине непереносимости или наличия противопоказаний.

-Комбинированной терапии

В сочетании с другими гипогликемическими препаратами, включая инсулин, если данные препараты вместе с диетой и физическими упражнениями не обеспечивают необходимого гликемического контроля.

- Гиперчувствительность к активному или любому из вспомогательных веществ, входящих в состав препарата;

- сахарный диабет 1 типа;

- диабетический кетоацидоз;

- тяжелые нарушения функции почек;

- хроническая сердечная недостаточность;

- беременность;

- период грудного вскармливания;

- тяжелые заболевания желудочно-кишечного тракта, в т.ч. тяжелый парез желудка;

- острый панкреатит;

- детский возраст до 18 лет.

У пациентов, принимающих пероральные препараты, которые требуют быстрого всасывания в желудочно-кишечном тракте; у пациентов в возрасте 75 лет и старше.

Беременность

Данные о применении дулаглутида у беременных женщин отсутствуют или их объем ограничен. Исследования на животных показали наличие репродуктивной токсичности, поэтому применение дулаглутида противопоказано во время беременности.

Грудное вскармливание

Сведения о проникновении дулаглутида в грудное молоко отсутствуют. Нельзя исключить риск для новорожденных/грудных детей. Применение дулаглутида в период грудного вскармливания противопоказано.

Обзор профиля безопасности

В ходе проведенных клинических исследований II и III фазы 4006 пациентов получали дулаглутид в виде монотерапии или в сочетании с другими гипогликемическими препаратами. Наиболее частыми нежелательными реакциями в клинических исследованиях были реакции со стороны желудочно-кишечного тракта, включая тошноту, рвоту и диарею. В целом, данные реакции были легкими или умеренными и временными по характеру.

Приведенные ниже нежелательные реакции были выявлены в ходе оценки результатов клинических исследований II и III фазы; они указаны в таблице в соответствии с поражением органов и систем органов в порядке уменьшения частоты (очень часто: ≥1/10; часто: ≥1/100 - <1/10; нечасто: ≥1/1000 - <1/100; редко: ≥1/10000 - <1/1000; очень редко: <1/10000). Внутри каждой категории нежелательные реакции представлены в порядке уменьшения частоты.

Таблица: Частота нежелательных реакций при применении дулаглутида

По 0,5 мл раствора в шприц. Шприц укупорен с одной стороны, а с другой стороны снабжен иглой для инъекций с защитным колпачком. Шприц встраивают в шприц-ручку.

По 4 шприц-ручки вместе с инструкцией по применению препарата, руководством по использованию шприц-ручки в пачке картонной.

2 года.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.