Цисплатин-РОНЦ - инструкция по применению, дозы, состав, описание, побочные действия, противопоказания

Цисплатин (цис-диаминдихлорплатина) представляет собой противоопухолевый препарат, содержащий тяжелый металл платину. Цисплатин обладает свойствами, сходными со свойствами бифункциональных алкилирующих агентов, образующих межтяжевые и внутритяжевые сшивки в ДНК, тем самым нарушая ее функции, что приводит к гибели клеток, при этом препарат не обладает циклической и фазовой специфичностью. Обладает иммуносупрессивными и радиосенсибилизирующими свойствами.

Препарат связывается с белками крови (альбуминами, гамма-глобулином, трансферрином) на 90% и с клеточными элементами плазмы (в т.ч. с эритроцитами). Быстро метаболизируется путем неферментативного превращения в неактивные метаболиты. Цитотоксическим действием обладает лишь цисплатин, не связанный с белками, или его платиносодержащие метаболиты.

После быстрой внутривенной (в/в) инфузии (15 мин - 1 час) появление цисплатина в плазме крови и максимальная концентрация цисплатина достигается немедленно после введения. При внутривенной инфузии в течение 6-24 часов концентрация препарата в плазме возрастает постепенно, достигая максимума к концу введения.

Цисплатин характеризуется экстенсивным распределением в биологических жидкостях организма и в тканях; при этом наиболее высокие концентрации достигаются в почках, печени и в предстательной железе. Биотрансформация цисплатина осуществляется путем быстрого неферментного превращения с образованием неактивных метаболитов.

После струйной инъекции или внутривенного вливания продолжительностью от 2 до 7 часов в интервале доз от 50 до 100 мг/м² период полувыведения цисплатина из плазмы крови составляет приблизительно 30 минут. После введения дозы 100 мг/м соотношение между цисплатином и общей свободной (ультрафильтрующейся) платиной в плазме крови составляет от 0,3 до 1,1.

Через три часа после болюсного введения и через два часа после окончания трехчасовой инфузии 90% общей свободной платины в плазме оказывается в связанном с белками состоянии. При повторных курсах терапии происходит накопление платины в тканях организма, и платина обнаруживается в некоторых тканях еще в течение шести месяцев после введения последней дозы лекарственного средства.

Период полувыведения общей платины носит очень широкую индивидуальную вариабельность и колеблется в пределах 2-72 часа у здоровых людей, и 1-240 часов при выраженной почечной недостаточности. Через 1 час после введения препарата большая часть цисплатина выводится через почки в неизмененном виде. Почечный клиренс свободной (ультрафильтрующейся) платины также превышает клиренс креатинина, является нелинейным и зависит от дозы, скорости оттока мочи и индивидуальных особенностей канальцевой секреции и реабсорбции у больного. Строгой корреляции между почечным клиренсом свободной (ультрафильтрующейся) платины или цисплатина и клиренсом креатинина не установлено. При ежедневном введении препарата существует опасность накопления свободной (ультрафильтрующейся) платины в плазме крови. При других режимах введения такого риска нет. После введения препарата небольшие концентрации платины обнаруживаются в желчи и толстом кишечнике, но путь выведения платины через пищеварительный тракт незначителен.

Цисплатин может выводиться из системного кровотока путем диализа, но только в течение первых 3 часов после введения препарата.

Цисплатин широко применяется в монотерапии или в составе комбинированной химиотерапии при лечении следующих солидных опухолей:

-герминогенные опухоли женщин и мужчин;

-рак яичников и яичка;

-рак мочевого пузыря;

-плоскоклеточный рак головы и шеи;

-рак легкого;

-рак шейки матки (в том числе в комбинации с лучевой терапией).

Кроме того, цисплатин обладает противоопухолевой активностью при следующих видах опухолей:

-остеосаркомы;

-меланома;

-нейробластома;

-рак пищевода.

-Повышенная чувствительность к цисплатину или другим соединениям, содержащим платину, а также к любому составному компоненту препарата;

-нарушение функции почек (уровень креатинина в сыворотке более 115 мкмоль/л);

-выраженное угнетение костномозгового кроветворения;

-нарушения слуха;

-беременность и период кормления грудью.

- Острые инфекционные заболевания вирусной (в том числе опоясывающий лишай, ветряная оспа), грибковой и бактериальной этиологии;

- гиперурикемия (в том числе проявляющаяся подагрой и/или уратным нефролитиазом), нефроуролитиаз;

- угнетение костномозгового кроветворения (в том числе на фоне лучевой и химиотерапии);

- полиневрит.

Со стороны органов кроветворения: тромбоцитопения, лейкопения, анемия.

Миелосупрессия наблюдается очень часто, однако, в большинстве случаев она выражена незначительно или умеренно, и при применении обычных доз носит обратимый характер. Самое низкое содержание лейкоцитов и тромбоцитов, как правило, наблюдаются примерно на 18-23 день после введения препарата; их исходное значение у большинства пациентов восстанавливается в течение 4 недель. Также может наблюдаться гемолитическая анемия (положительная проба Кумбса).

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, снижение аппетита, икота, боль в области живота, диарея, десневая линия платины, транзиторное повышение активности "печеночных" трансаминаз, щелочной фосфатазы и концентрации билирубина в сыворотке крови. В редких случаях развивается воспаление слизистых оболочек ротовой полости.

Тошнота и рвота, которые обычно начинаются в течение первого часа терапии и продолжаются в течение 24 часов и более, встречаются почти у всех больных. Эти побочные эффекты лишь частично устраняются при применении стандартных противорвотных препаратов. Тяжесть этих симптомов может быть уменьшена путем разделения общей дозы, рассчитанной на цикл терапии, на меньшие дозы, которые вводятся один раз в сутки в течение пяти дней.

Со стороны мочевыделительной системы: повышение концентрации в сыворотке крови креатинина, мочевины/азота мочевины, мочевой кислоты, снижение клиренса креатинина. Нарушение функции почек, которое сопровождается повреждением почечных канальцев, могут впервые выявляться на второй неделе после введения дозы. Нефротоксичность носит кумулятивный характер. Почечная недостаточность, как правило, бывает незначительной или умеренно выраженной и носит обратимый характер при обычных дозах цисплатина.

Со стороны водно-электролитного обмена: гипомагниемия, гипокальциемия, гипокалиемия, гипонатриемия, гипофосфатемия. Гипомагниемия и/или гипокальциемия могут проявляться клинически повышенной мышечной возбудимостью, судорогами, тремором, карпопедальным спазмом (судороги в кистях и стопах) и/или тетанией. Гипонатриемия обычно обусловлена синдромом неадекватной продукции антидиуретического гормона. Очень редко наблюдается увеличение содержание железа в сыворотке крови.

Со стороны нервной системы: головокружение, периферические нейропатии, миастенический синдром, судороги.

Периферические нейропатии возникают нечасто. Обычно они имеют сенсорную природу (например, парестезии верхних и нижних конечностей), но также могут возникать моторные нарушения (снижение рефлексов и слабость в нижних конечностях). Также могут отмечаться судороги, невнятная речь, потеря вкуса и потеря памяти. Сообщалось о развитии симптома Лермитта, миелопатии позвоночного столба, нейропатии вегетативной нервной системы, обратимой задней лейкоэнцефалопатии.

Со стороны органа слуха и равновесия: ототоксичность (развивается у 10-30% пациентов, в основном при применении высоких доз - односторонний или двусторонний шум в ушах, снижение слуха вплоть до одно- или двусторонней потери слуха в пределах частот 4-8 тыс. Гц). Поражение органа слуха носит дозозависимый и кумулятивный характер, этот побочный эффект более часто наблюдается у пациентов очень молодого или старческого возраста. Имеются сообщения о токсическом действии препарата на вестибулярный аппарат. У детей вероятность возникновения ототоксичности выше, чем у взрослых.

Со стороны органа зрения: нарушение зрения и цветовосприятия, в редких случаях отмечаются неврит зрительного нерва, отек диска зрительного нерва, корковая слепота, пигментация сетчатки. Эти побочные эффекты обычно носят обратимый характер и исчезают после отмены препарата.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: аритмия, брадикардия, тахикардия, редко инфаркт миокарда, очень редко внезапная остановка сердца; тромботическая микроангиопатия (гемолитико-уремический синдром), синдром Рейно, цереброваскулярные нарушения, геморрагический или ишемический инсульт.

Со стороны органов дыхания: одышка, дыхательная недостаточность, эмболия легочной артерии.

Со стороны кожи и кожных придатков: кожная сыпь, алопеция

Со стороны иммунной системы: иногда отмечаются анафилактоидные реакции, проявляющиеся в виде покраснения и отека лица, свистящего дыхания, бронхоспазма, тахикардии и снижения артериального давления. Эти реакции могут возникать в течение нескольких минут после начала введения препарата. В редких случаях могут наблюдаться крапивница, макулезнопапулезная кожная сыпь, аллергический зуд.

Местные реакции: флебит в месте инъекции; при попадании препарата под кожу возможно развитие эритемы, болезненности, отека, фиброза, воспаления подкожной клетчатки и некроза окружающих тканей.

Прочие: астения, общее недомогание, лихорадка, гиперхолестеринемия, повышение концентрации амилазы в сыворотке крови, присоединение вторичных инфекций, сепсис. Редко - развитие острого лейкоза. Отмечены случаи аменореи, нарушения сперматогенеза, азооспермии и гинекомастии.

Концентрат для приготовления раствора для инфузий 0,5 мг/мл:

По 20 мл, 50 мл или 100 мл во флаконах темного стекла, укупоренных резиновыми пробками под обкатку алюминиевыми колпачками.

По 1 флакону в картонной пачке с инструкцией по применению.

Концентрат для приготовления раствора для инфузий 1,0 мг/мл:

По 10 мл, 20 мл или 50 мл во флаконах темного стекла, укупоренных резиновыми пробками под обкатку алюминиевыми колпачками.

При температуре от 15 до 25 °С в сухом защищенном от света месте.