Состав
1 maблетка дасабувирара (таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 250 мг) содержит:
Действующее вещество: дасабувир натрия моногидрат (в пересчете на дасабувир) - 270,26 мг (250 мг).
Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая (типа AvicelPHI01) - 103,04 мг, целлюлоза микрокристаллическая (типа Avicel® PH 102)- 104,72 мг, лактозы моногидрат - 47,30 мг, коповидон - 101,35 мг, кроскармеллоза натрия - 33,78 мг, кремния диоксид коллоидный - 4,05 мг, магния стеарат- 11,15 мг, пленочное покрытие Опадрай II бежевый (OpadryII Beige) - 21,00 мг (поливиниловый спирт (40,00%), титана диоксид (21,55%), макрогол 3350 (20,20%), тальк (14,80%), железа оксид желтый (3,00%), железа оксид красный (0,35%), железа оксид черный (0,10%)).
1 таблетка омбитасвир + паритапревир + ритонавир (таблетки, покрытые пленочной оболочкой,12,5 мг+ 75 мг+50 мг)содержит:
Действующие вещества: омбитасвир гидрат (1 : 4,5) (в пересчете на омбитасвир) - 13,6 мг (12,5 мг); паритапревир дигидрат (в пересчете на паритапревир) - 78,5 мг (75,0 мг); ритонавир - 50,0 мг.
Вспомогательные вещества: коповидон - 849,2 мг, D-альфа-токоферола макрогола сукцинат - 42,5 мг, кремния диоксид коллоидный - 10,8 мг, пропиленгликоля монолаурат - 10,0 мг, сорбитана лаурат - 33,3 мг, пленочное покрытие, Опадрай II розовый (OpadryII Pink) - 32,5 мг (поливиниловый спирт (46,94%), макрогол 3350 (23,70%), тальк (17,36%), титана диоксид (11,90%), железа оксид красный (0,10%)).
Описание
Дасабувир - овальные таблетки, покрытые пленочной оболочкой светло-коричневого цвета с гравировкой "AV2" на одной стороне.
Омбитасвир + Паритапревир + Ритонавир - продолговатые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой розового цвета с гравировкой "AV1" на одной стороне.
Фармакотерапевтическая группа
Противовирусное средствоФармакодинамика
Механизм действия
Препарат Викейра Пак сочетает в себе три противовирусных вещества прямого действия для лечения вирусного гепатита С (ВГС) с различными механизмами действия и с непересекающимися профилями резистентности, что позволяет бороться с вирусом гепатита С на разных этапах его жизненного цикла, и ритонавир.
Дасабувир
Дасабувир является ненуклеозидным ингибитором РНК-зависимой РНК-полимеразы вируса, кодируемой геном NS5B, которая необходима для репликации вирусного генома. Согласно биохимическим исследованиям, дасабувир ингибирует полимеразную активность NS5Bферментов рекомбинантного генотипа 1а и 1bВГС со значениями IC50 2,8 и 10,7 нМ, соответственно.
Омбитасвир
Омбитасвир является ингибитором белка NS5AВГС, необходимого для репликации вируса. В исследованиях на репликонных клеточных культурах значения ЕC50 для омбитасвира составляли 14,1 и 5,0 пМ для генотипов 1а и 1b ВГС соответственно.
Паритапревир
Паритапревир является ингибитором протеазы ВГС NS3/4A, которая необходима для протеолитического расщепления кодированного полипротеина ВГС (в зрелые формы белков NS3, NS4A, NS4B, NS5Aи NS5B) и имеет важное значение для репликации вируса. Согласно биохимическому анализу, паритапревир ингибирует протеолитическую активность протеазы NS3/4Aрекомбинантного генотипа ВГС 1а и 1b со значениями IC500,18 и 0,43 нМ соответственно.
Ритонавир
Ритонавир не обладает противовирусной активностью в отношении ВГС. Ритонавир выступает как фармакокинетический усилитель, который увеличивает пиковую концентрацию паритапревира в плазме крови и концентрацию паритапревира, измеряемую непосредственно перед приемом его очередной дозы, и увеличивает общую экспозицию препарата (т.е. площадь под кривой "концентрация-время").
Фармакокинетика
Фармакокинетические свойства комбинированного применения омбитасвира/паритапревира/ритонавира и дасабувира были оценены у здоровых взрослых и у пациентов с хроническим гепатитом С.
В Таблице 1 отражены средние значения Cmax (максимальная концентрация) и AUC(площадь под фармакокинетической кривой "концентрация-время") омбитасвира/паритапревира/ритонавира 25/150/100 мг при приеме один раз в день в сочетании с дасабувиром 250 мг два раза в день, полученные у здоровых добровольцев после приема нескольких доз с пищей.
Таблица 1. Среднее геометрическое Cmax, AUCнескольких доз омбитаcвира/паритапревира/ритонавира 25/150/100 мг при приеме один раз в день в сочетании с дасабувиром 250 мг два раза в день во время приема пиши у здоровых добровольцев
Сmax (нг/мл),
(коэффициент вариации, %)
AUC(нг*ч/мл)
(коэффициент вариации, %)
Даcабувир
1030 (31)
6840 (32)
Омбитасвир
127 (31)
1420 (36)
Паритапревир
1470 (87)
6990 (96)
Ритонавир
1600 (40)
9470 (41)
AUC24 - значение для омбитасвира, паритапревира и ритонавира; АUC12 - значение для дасабувира.
Всасывание
Омбитасвир/паритапревир/ритонавир и дасабувир всасываются после приема внутрь при среднем Тmах (время наступления максимальной концентрации) от 4 до 5 ч.
Экспозиция омбитасвира и дасабувира увеличивается пропорционально дозе, в то время как экспозиция паритапревира и ритонавира увеличивается более, чем пропорционально дозе. Коэффициент кумуляции омбитасвира и дасабувира минимален, в то время как для ритонавира и паритапревира он составляет от 1,5 до 2. Фармакокинетическая равновесная концентрация для комбинации достигается примерно через 12 дней применения.
Абсолютная биодоступность омбитасвира, паритапревира и дасабувира составляла приблизительно 50% при назначении комбинации омбитасвир + паритапревир + ритонавир. Абсолютная биодоступность дасабувира составляла приблизительно 70%.
Влияние пищи на всасывание
Омбитасвир/паритапревир/ритонавир и дасабувир следует принимать с пищей. При проведении всех клинических исследований омбитасвир/паритапревир/ритонавир и дасабувир принимались во время приема пищи.
Прием с пищей увеличивает экспозицию (AUC) омбитасвира/паритапревира/ритонавира и дасабувира почти на 82%, 211%, 49% и 30% соответственно, по отношению к приему натощак. Увеличение экспозиции было одинаковым независимо от типа пищи (например, еды с высоким содержанием жира по сравнению с умеренно жирной пищей) или калорийности (приблизительно 600 ккал по сравнению с 1000 ккал). Чтобы биодоступность была максимальной, препарат Викейра Пак следует принимать во время еды, независимо от жирности или калорийности пищи.
Распределение
Омбитасвир/паритапревир/ритонавир и дасабувир активно связываются с белками плазмы крови. Связывание с белками плазмы крови практически не изменяется у пациентов с почечной или печеночной недостаточностью.
Соотношение концентраций в крови и плазме крови у человека составляет 0,49; 0,7; 0,6 и 0,7 для омбитасвира + паритапревира + ритонавира и дасабувира, что указывает на то, что паритапревир, ритонавир, омбитасвир и дасабувир преимущественно распределяются в плазме крови.
Паритапревир примерно на 97-98,6% связывается с белками плазмы крови человека при диапазоне концентраций от 0,08 мкг/мл до 8 мкг/мл.
Ритонавир более чем на 99% связывается с белками плазмы крови человека при диапазоне концентраций от 0,007 мкг/мл до 22 мкг/мл.
Омбитасвир приблизительно на 99,5 % связывается с белками плазмы крови человека при диапазоне концентраций от 0,09 мкг/мл до 9 мкг/мл.
Дасабувир более чем на 99,9% связывается с белками плазмы крови человека при диапазоне концентраций от 0,15 мкг/мл до 5 мкг/мл.
В исследованиях на животных концентрация паритапревира в печени была значительно выше по сравнению с концентрацией в плазме крови (например, соотношение в печени и в плазме крови более чем 300:1 у мышей).
Данные исследований invitroуказывают на то, что паритапревир является субстратом для печеночных транспортеров ОАТР1В1 и ОАТР1В3.
Метаболизм и выведение
Метаболизм и выведение препарата Викейра Пак изучались с помощью паритапревира, омбитасвира, ритонавира и дасабувира, меченных изотопом углерода С14.
Методы радиоизотопной диагностики основаны на обнаружении, регистрации и измерении излучений радиоактивных изотопов. Эти методы позволяют исследовать всасывание, передвижение в организме, накопление в отдельных тканях, биохимические превращения и выделение из организма исследуемых веществ.
Дасабувир
Дасабувир преимущественно метаболизируется изоферментом CYP2C8 и в меньшей степени - изоферментом CYP3A. После приема 400 мг дасабувира (меченного изотопом углерода С14) у людей дасабувир в неизменном виде был основным компонентом (приблизительно 60%); в плазме крови обнаружены семь метаболитов дасабувира. Наиболее распространенным метаболитом в плазме стал M1, который составил 21% от AUCи invitroпроявил те же свойства (с учетом связывания с белками плазмы крови) в отношении ВГС генотипа 1, что и исходный препарат.
Омбитасвир
Омбитасвир метаболизируется посредством амидного гидролиза с последующим окислительным метаболизмом. После приема разовой дозы 25 мг омбитасвира (меченного изотопом углерода С14) без приема других препаратов, на исходный препарат, не претерпевший изменений, приходилось 8,9% от общего объема в плазме крови; в общей сложности было обнаружено 13 метаболитов в плазме. Эти метаболиты не обладают противовирусной или какой-либо другой фармакологической активностью.
Паритапревир
Паритапревир метаболизируется преимущественно изоферментом CYP3A4 и в меньшей степени изоферментом CYP3A5. После приема разовой пероральной дозы 200/100 мг паритапревира (меченного изотопом углерода С14)/ритонавира, исходный препарат был основным циркулирующим компонентом, составляя примерно 90% в плазме крови. В плазме крови выявлено не менее 5 незначительных метаболитов паритапревира, что соответствует примерно 10%. Эти метаболиты не обладают противовирусной активностью.
Ритонавир
Ритонавир преимущественно метаболизируется изоферментом CYP3Aи в меньшей степени изоферментом CYP2D6. Почти вся радиоактивность плазмы крови после однократной дозы перорального раствора 600 мг ритонавира (меченного изотопом углерода С14) в организме человека была связана с неизмененным ритонавиром.
Выведение
Дасабувир
После приема дасабувира с омбитасвиром/паритапревиром/ритонавиром средний период полувыведения дасабувира составил около 5,5-6 часов. После приема 400 мг дасабувира (меченного изотопом углерода С14), около 94,4% изотопов было обнаружено в кале и незначительное количество (около 2%) в моче.
26% изотопа неизмененного дасабувира было обнаружено в кале и 0,03% - в моче.
Омбитасвир
После приема омбитасвира/паритапревира/ритонавира с дасабувиром или без него средний период полувыведения омбитасвира составил около 21-25 часов. После приема 25 мг омбитасвира (меченного изотопом углерода С14), около 90,2% изотопа было обнаружено в кале и незначительное количество (1,91%) в моче. 87,8% изотопа неизмененного омбитасвира было обнаружено в кале и 0,03% - в моче.
Паритапревир
После приема омбитасвира/паритапревира/ритонавира с дасабувиром или без него средний период полувыведения паритапревира из плазмы крови составил около 5,5 часов. После совместного применения 200 мг паритапревира (меченного изотопом углерода С14) со 100 мг ритонавира, около 88% изотопа было обнаружено в кале и незначительное количество (8,8%) в моче.
1,1% изотопа неизмененного паритапревира было обнаружено в кале и 0,05% - в моче.
Ритонавир
После приема омбитасвира/паритапревира/ритонавира средний период полувыведения ритонавира из плазмы составил около 4 часов. После приема 600 мг ритонавира (меченного изотопом углерода С14) в виде раствора для приема внутрь - 86,4% изотопа было обнаружено в кале и 11,3% от дозы - в моче.
Особые группы пациентов
Возраст
- Пожилые пациенты
Нет необходимости в коррекции дозы препарата Викейра Пак у пожилых пациентов.
- Дети
Фармакокинетика препарата Викейра Пак у пациентов детского возраста не исследована.
Пол и вес
Нет необходимости в коррекции дозы препарата Викейра Пак в зависимости от пола или массы тела.
Раса и этническая принадлежность
Нет необходимости в коррекции дозы препарата Викейра Пак в зависимости от расы и этнической принадлежности
Нарушение функции печени
Фармакокинетика комбинации 200 мг паритапревира, 100 мг ритонавира, 25 мг омбитасвира и 400 мг дасабувира оценивали у пациентов с легкой (класс А по шкале Чайлд-Пью), средней (класс В по шкале Чайлд-Пью) и тяжелой (класс С по шкале Чайлд-Пью) степенью печеночной недостаточности.
По сравнению с пациентами с нормальной функцией печени, у пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности Сmax и AUCпаритапревира, ритонавира и омбитасвира снизились на 29-48%, 34-40% и до 8% соответственно, средние значения Cmaxи AUCдля дасабувира были на 17-24 % выше.
По сравнению с пациентами с нормальной функцией печени, у пациентов со средней степенью печеночной недостаточности средние значения Сmax и AUCдля паритапревира были увеличены на 26-62%, для омбитасвира и ритонавира средние Cmaxи AUCснижены на 29-30% и 30-33% соответственно; среднее значение Сmax и AUCдасабувира были снижены на 16-39%.
По сравнению с пациентами с нормальной функцией печени, у пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности средние значения Сmax и AUCпаритапревира и дасабувира увеличились в 3,2-9,5 раза и 0,3-3,3 раза соответственно, средние значения Сmaxритонавира были на 35% ниже, aAUCна 13% выше, значения Сmax и AUCомбитасвира снизились на 68% и 54% соответственно. Препарат Викейра Пак нельзя применять при средней и тяжелой степени печеночной недостаточности (классы В и С по шкале Чайлд-Пью).
Нарушение функции почек
Изменение экспозиции паритапревира, омбитасвира, дасабувира и ритонавира у пациентов с легкой, средней и тяжелой почечной недостаточностью клинически незначимо; следовательно, для инфицированных гепатитом С пациентов с легкой, средней или тяжелой почечной недостаточностью изменение дозы препарата Викейра Пак не требуется.
Фармакокинетику комбинации 25 мг омбитасвира, 150 мг паритапревира и 100 мг ритонавира с 400 мг дасабувира или без него оценивали у пациентов с легкой (клиренс креатинина от 60 до 89 мл/мин), средней (клиренс креатинина от 30 до 59 мл/мин) и тяжелой (клиренс креатинина от 15 до 29 мл/мин) степенью почечной недостаточности.
По сравнению с субъектами с нормальной функцией почек, у пациентов с легкой степенью почечной недостаточности значения Сmax и AUCдля паритапревира были сопоставимыми (до 19% выше), средние значения Сmax и AUCдля омбитасвира были сопоставимы (до 7% ниже), средние значения Сmax и AUCдля ритонавира были выше на 26-42%, а для дасабувира средние Сmax и AUCвыше на 5-21%.
По сравнению с субъектами с нормальной функцией почек, у пациентов со средней степенью почечной недостаточности значения Сmax были сопоставимыми (увеличение менее 1%), а значения AUCбыли на 33% выше, средние значения Сmax и AUCдля омбитасвира были сопоставимыми (до 12% ниже), для ритонавира средние значения Сmax и AUCбыли выше на 48-80%, для дасабувира средние значения Сmax и AUCбыли выше на 9-37%.
По сравнению с субъектами с нормальной функцией почек, у пациентов с тяжелой степенью почечной недостаточности средние значения Сmax для паритапревира были сопоставимыми (увеличение менее 1%) и значения AUCбыли на 45% выше, для омбитасвира средние значения Сmax и AUCбыли сопоставимыми (до 15% ниже), для ритонавира средние значения Сmax и AUCбыли на 66-114% выше, а также для дасабувира средние значения Сmax и AUCбыли выше на 12-50%.
Показания
Хронический гепатит С генотипа 1, включая пациентов с компенсированным циррозом печени в сочетании с рибавирином или без него.
Противопоказания
Противопоказания:-Гиперчувствительность к омбитасвиру, паритапревиру, ритонавиру, дасабувиру или любым вспомогательным веществам препарата (например, токсический эпидермальный некролиз или синдром Стивенса-Джонсона).
-Средняя и тяжелая степень печеночной недостаточности (классы В и С по шкале Чайлд-Пью).
-Противопоказания к применению рибавирина (при совместном применении препарата Викейра Пак и рибавирина). Для получения информации о противопоказаниях к применению рибавирина необходимо ознакомиться с его инструкцией по применению.
-Применение рибавирина у женщин во время беременности, а также у мужчин, чьи партнерши беременны.
-Одновременное применение препаратов, повышение концентрации которых в плазме крови может привести к серьезным побочным реакциям и клиренс которых значительно зависит от метаболизма посредством изофермента CYP3A.
-Одновременное применение препаратов, являющихся мощными ингибиторами CYP2C8 (так как это может привести к существенному повышению концентрации дасабувира в плазме крови и риску удлинения интервала QT).
-Одновременное применение препаратов - мощных и умеренных индукторов изофермента CYP3A(может существенно снижать концентрации паритапревира, омбитасвира и дасабувира в плазме крови).
-Одновременное применение препаратов, являющихся мощными индукторами изофермента CYP2C8 (так как это может привести к существенному снижению концентрации дасабувира в плазме крови).
-Одновременное применение с препаратами, содержащими этинилэстрадиол (например, комбинированные пероральные контрацептивы)
-Одновременное применение с препаратами
Субстраты изофермента CYP3A4:
Индукторы изофермента CYP3A4:
Ингибиторы изофермента CYP3A4:
Ингибиторы изофермента CYP2C8:
Препараты, метаболизирующиеся изоферментом CYP3A4:
Препараты для лечения ВИЧ, ингибиторы протеазы:
-Детский возраст до 18 лет.
-Дефицит лактазы, непереносимость галактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.
С осторожностью
Совместное применение препарата Викейра Пак и флутиказона, или других глюкокортикостероидов, которые метаболизируются с участием изофермента CYP3A4.
Совместное применение с антиаритмическими препаратами.
А также со следующими препаратами: бепридил, дизопирамид, флекаинид, лидокаин (системное введение), мексилетин, пропафенон, эритромицин, дабигатран, дилтиазем, флувастатин, репаглинид, сульфасалазин, тразодон, фексофенадин, деферазирокс, терифлуномид.
Беременность и лактация
Беременность
Результаты качественных и хорошо контролируемых исследований в отношении применения препарата Викейра Пак у беременных женщин отсутствуют.
В исследованиях на животных с применением омбитасвира/паритапревира/ритонавира и его основных неактивных метаболитов у человека (М29, М36), а также дасабувира, какого-либо влияния на развитие эмбриона и плода отмечено не было.
В испытаниях с применением паритапревира/ритонавира использовались максимальные дозы, соответствующие 98-кратной (у мышей) или 8-кратной (у крыс) рекомендуемой клинической дозе у людей. В испытаниях с применением омбитасвира использовались максимальные дозы, соответствующие 28-кратной (у мышей) или 4-кратной (у кроликов) рекомендуемой клинической дозе у людей. Самые высокие дозы основных неактивных метаболитов человека в исследовании на мышах давали экспозиции в 26 раз выше, чем в организме человека при использовании рекомендуемых клинических доз. В испытаниях с применением дасабувира использовались максимальные дозы, соответствующие 24-кратной (у крыс) или 6-кратной (у кроликов) рекомендуемой клинической дозе у людей.
В связи с тем, что невозможно сделать выводы по применению препарата у беременных женщин, основываясь на данных, полученных на животных, препарат Викейра Пак следует применять во время беременности только в случае крайней необходимости, обоснованной клинической ситуацией.
Совместное применение с рибавирином
Одновременный прием препарата Викейра Пак с рибавирином противопоказан беременным женщинам, а также мужчинам, чьи партнерши беременны. Рибавирин может вызывать пороки развития и/или смерть плода.
Пациентам-женщинам и партнершам пациентов-мужчин следует принимать максимально возможные меры, чтобы избежать беременности, поскольку в исследованиях на животных у всех видов, подвергшихся воздействию рибавирина, было подтверждено выраженное тератогенное действие и/или эмбриоцидный эффект. Не следует применять схему лечения с использованием рибавирина до тех пор, пока непосредственно перед началом терапии не будет получен отрицательный результат теста на беременность. На период лечения и в течение не менее 7 месяцев после его окончания женщинам детородного возраста и их партнерам, а также пациентам мужского пола и их партнершам рекомендуется использовать не менее двух эффективных способов контрацепции. В течение всего времени лечения с применением рибавирина ежемесячно должны проводиться плановые тесты на беременность.
Противопоказан одновременный прием с Викейра Пак комбинированных контрацептивов, содержащих этинилэстрадиол.
Перед началом терапии необходимо внимательно ознакомиться с инструкцией по применению рибавирина.
Период грудного вскармливания
Нет информации о проникновении омбитасвира, паритапревира, ритонавира или дасабувира и их метаболитов в грудное молоко у женщин.
Паритапревир и продукт его гидролиза М13, омбитасвир и дасабувир в неизмененном виде были преобладающими компонентами, обнаруженными в молоке кормящих крыс без влияния на кормящихся детенышей.
Из-за возможности возникновения побочных реакций вследствие воздействия препарата на грудных детей, должно быть принято решение о прекращении грудного вскармливания или прерывании лечения препаратом Викейра Пак с учетом важности терапии для матери.
Пациентам, получающим рибавирин, необходимо ознакомиться с его инструкцией по применению.
Побочные эффекты
Опыт клинических исследований
Если препарат Викейра Пак применяется с рибавирином: для получения информации о побочных реакциях рибавирина, необходимо ознакомиться с его инструкцией по применению.
Оценка безопасности основана на объединенных данных фазы 2 и 3 клинических испытаний более чем у 2600 пациентов, получавших препарат Викейра Пак с рибавирином или без него.
Препарат Викейра Пак в сочетании с рибавирином (в том числе у пациентов с циррозом)
У пациентов, получающих препарат Викейра Пак в сочетании с рибавирином, наиболее частыми наблюдавшимися побочными реакциями (более чем у 20% пациентов) были усталость и тошнота. Количество пациентов, полностью прекративших лечение из-за побочных реакций, составило 1,2% (25/2044). 1,3% (27/2044) пациентов прервали (с возможностью дальнейшего возобновления) лечение из-за побочных эффектов. 7,7% (158/2044) пациентам потребовалось снижение дозы рибавирина вследствие возникновения побочных реакций.
Профиль безопасности препарата Викейра Пак и рибавирина у пациентов с циррозом был таким же, что и у пациентов без цирроза.
Применение препарата Викейра Пак без рибавирина
У пациентов в клиническом исследовании, получавших препарат Викейра Пак без рибавирина, единственной зафиксированной побочной реакцией был зуд. Количество пациентов, полностью прекративших лечение из-за побочных реакций, составило 0,3% (2/588). 0,5% (3/588) пациентов сделали перерывы в лечении из-за побочных реакций.
В Таблице 3 перечислены нежелательные явления, связанные или не связанные с применением препарата Викейра Пак, зафиксированные в двух рандомизированных плацебо- контролируемых испытаниях (SAPPHIREI и SAPPHIREII), которые наблюдались с частотой, как минимум на 5% выше, чем у пациентов, получающих препарат Викейра Пак в комбинации с рибавирином, по сравнению с пациентами, получавших плацебо.
Кроме того, Таблица 3 включает в себя список этих побочных реакций в трех исследованиях, в которых пациенты получали препарат Викейра Пак с рибавирином или без него (PEARLII, PEARLIII, и PEARLIV), и анализ этих побочных реакций в исследованиях у пациентов с циррозом печени, получавших препарат Викейра Пак в комбинации с рибавирином в течение 12 или 24 недель (TURQUOISEII).
Таблица 3. Сводная таблица частот нежелательных явлений, выявленных в Фазе 3 клинических исследований1,2
| Исследование TURQUOISEII (пациенты с циррозом) | |||||
| Побочная реакция | Викейра Пак + рибавирин 12 недель N = 770 n(%) | Плацебо 12 недель N = 255 n(%) | Викейра Пак + рибавирин 12 недель N = 401 n(%) | Викейра Пак 12 недель N = 509 n (%) | Викейра Пак + рибавирин 12 или 24 недели N = 380 n(%) |
| Усталость | 263 (34) | 67 (26,3) | 120 (29,9) | 135 (26,5) | 148 (38,9) |
| Тошнота | 172 (22,3) | 38(14,9) | 63 (15,7) | 43 (8,4) | 72(18,9) |
| Зуд3 | 121 (15,7) | 11 (4,3) | 48(12,0) | 31 (6,1) | 71 (18,7) |
| Другие проявления со стороны кожи4 | (16) | (9) | |||
| Бессонница | 108(14,0) | 19(7,5) | 49(12,2) | 26 (5,1) | 63(16,6) |
| Слабость | 104(13,5) | 17(6,7) | 36 (9,0) | 20 (3,9) | 51 (13,4) |
| Анемия | 41 (5,3) | 0 | 30 (7,5) | 1 (0,2) | 34 (8,9) |
Большинство побочных реакций в фазе 3 клинических испытаний были легкой степени тяжести (1 класс). Профиль безопасности препарата Викейра Пак при совместном применении с рибавирином согласуется с имеющимся профилем безопасности рибавирина.
Нежелательные явления по органам и системам в соответствии с частотой встречаемости
Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 до <1/10), редко (≥ 1/1000 до <1/100), редко (≥ 1/10000 <1/1000) или очень редко (<1/10000).
Ниже перечислены нежелательные реакции, которые возникали с частотой по крайней мере выше 5% у пациентов, принимающих препарат Викейра Пак с рибавирином или без рибавирина, по сравнению с пациентами, принимающими плацебо.
Частота встречаемости нежелательных реакций у пациентов, принимавших препарат Викейра Пак с рибавирином (N= 2044). Данные включают всебя всех пациентов с генотипом 1 в фазе II и III, в том числе пациентов с циррозом
Нарушения со стороны кроветворной и лимфатической системы
Часто: анемия.
Нарушения со стороны психики
Очень часто: бессонница.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ)
Очень часто: тошнота.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
Очень часто: зуд
Общие расстройства и нарушения в месте введения
Очень часто: слабость, усталость.
Частота встречаемости нежелательных реакций у пациентов, принимавших препарат Викейра Пак без рибавирина (N= 588)
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
Часто: зуд.
Кожные реакции
В исследованиях PEARL-II, -III и -IV у 7% пациентов, получавших препарат Викейра Пак в виде монотерапии, и у 10% пациентов, получавших препарат Викейра Пак в сочетании с рибавирином, отмечались проявления дерматита в виде сыпи. В исследованиях SAPPHIRE-Iи II у 16% пациентов, получавших препарат Викейра Пак с рибавирином, и у 9% пациентов, получавших плацебо, отмечались нежелательные явления со стороны кожи.
В исследовании TURQUOISE-IIу 18% и 24% пациентов, получавших препарат Викейра Пак в сочетании с рибавирином в течение 12 либо 24 недель, отмечались нежелательные явления со стороны кожи. Тяжесть большинства явлений классифицирована как легкая. Не зарегистрировано серьезных явлений и тяжелых кожных реакций, например, синдрома Стивенса-Джонсона, токсического эпидермального некролиза, мультиформной эритемы, аллергического дерматита, связанного с приёмом лекарственных средств (с эозинофилией и системными симптомами).
Отклонения от нормы лабораторных показателей
Изменения отдельных лабораторных показателей приведены в Таблице 4.
Таблица 4. Выборочные отклонения лабораторных показателей, возникшие во время лечения2
| Исследование TURQUOISEII (пациенты с циррозом) | |||||
| Викейра Пак + рибавирин 12 недель N = 770 n (%) | Плацебо 12 недель N = 255 n (%) | Викейра Пак + рибавирин 12 недель N = 401 n (%) | Викейра Пак 12 недель N = 509 n (%) | Викейра Пак + рибавирин 12 или 24 недели N = 380 n(%) | |
| > 5-20 х верхняя граница нормы1 (3 степень) | 6/765 (0,8%) | 10/254 (3,9%) | 3/401 (0,7%) | 1/509 (0,2%) | 4/380 (1,1%) |
| > 20 х верхняя граница нормы (4 степень) | 3/765 (0,4%) | 0 | 0 | 0 | 2/380 (0,5%) |
| <10-8 г/дл (2 степень) | 41/765 (5,4%) | 0 | 23/401 (5,7%) | 0 | 30/380 (7,9%) |
| < 8-6,5 г/дл (3 степень) | 1/765 (0,1%) | 0 | 2/401 (0,5%) | 0 | 3/380 (0,8%) |
| < 6,5 г/дл (4 степень) | 0 | 0 | 0 | 0 | 1/380 (0,3%) |
| > 3-10 х верхняя граница нормы (3 степень) | 19/765 (2,5%) | 0 | 23/401 (5,7%) | 2/509 (0,4%) | 37/380 (9,7%) |
| > 10 х верхняя граница нормы (4 степень) | 1/765 (0,1%) | 0 | 0 | 0 | 0 |
Повышение активности АЛТ в сыворотке крови
В ходе клинических исследований с применением препарата Викейра Пак с рибавирином и без него, примерно у 1% пациентов было обнаружено временное повышение активности АЛТ более чем в 5 раз от верхней границы нормы после начала лечения.
У женщин на фоне сопутствующего применения препаратов, содержащих этинилэстрадиол, частота случаев повышения активности АЛТ увеличилась до 25% (4/16).
Частота случаев клинически значимого увеличения активности АЛТ среди женщин, получавших другие эстрогены, кроме этинилэстрадиола (например, эстрадиол и конъюгированные эстрогены) в качестве гормоно-заместительной терапии, составляла 3% (2/59) (см. раздел "Противопоказания").
Как правило, это явление было бессимптомным, проявлялось в течение первых 4 недель лечения и разрешалось по мере продолжения терапии. Повышение активности АЛТ, как правило, не связано с повышением концентрации билирубина. Цирроз не был фактором риска для повышения активности АЛТ.
Анемия / снижение содержания гемоглобина
Во всех исследованиях фазы 3 среднее отклонение от исходного значения концентрации гемоглобина у пациентов, принимавших препарат Викейра Пак в комбинации с рибавирином, составляло -2,4 г/дл, и среднее изменение у пациентов, принимавших препарат Викейра Пак без рибавирина, составляло - 0,5 г/дл.
Уменьшение содержания гемоглобина происходило в начале лечения (1-2 недели) с дальнейшим снижением на протяжении 3 недели терапии. Концентрация гемоглобина оставалась низкой в течение оставшейся части лечения и возвращалась к исходным значениям на 4 неделе после окончания терапии.
Менее чем у 1% пациентов, получавших лечение препаратом Викейра Пак с рибавирином, наблюдалось снижение концентрации гемоглобина менее 8,0 г/дл во время терапии.
У 7% пациентов, получавших лечение препаратом Викейра Пак в сочетании с рибавирином, потребовалось снижение дозы рибавирина из-за снижения содержания гемоглобина. 3 пациентам потребовалось переливание крови и 5 пациентам - введение эритропоэтина.
Один пациент прекратил терапию из-за анемии.
Случаев снижения концентрации гемоглобина менее 10 г/дл во время терапии препаратом Викейра Пак без рибавирина отмечено не было.
Повышение концентрации билирубина
Временное повышение концентрации билирубина (преимущественно непрямого) наблюдалось у пациентов, получающих препарат Викейра Пак в сочетании с рибавирином, что связано с ингибированием паритапревиром транспортеров билирубина ОАТР1В1/1В3 и вследствие гемолиза, вызванного применением рибавирина.
Повышение концентрации билирубина происходило после начала лечения, достигало пика на первой неделе исследования и полностью разрешалось по мере продолжения терапии. Повышение концентрации билирубина не было связано с повышением концентрации аминотрансфераз. Частота повышения непрямого билирубина была ниже среди пациентов, которые не получали рибавирин.
Применение препарата Викейра Пак у пациентов с ко-инфекцией ВГС/ВИЧ-1
препарата Викейра Пак в сочетании с рибавирином оценивалось у 63 пациентов с ко-инфекцией ВГС/ВИЧ-1, которые получали антиретровирусную терапию на стабильной основе.
Наиболее распространенные нежелательные явления, зарегистрированные как минимум у 10% пациентов: слабость (48%), бессонница (19%), тошнота (17%), головная боль (16%), зуд (13%), кашель (11%), раздражительность (10%), иктеричность склер (10%).
Общий профиль безопасности у пациентов с ко-инфекцией ХГС генотипа 1 и ВИЧ-1 был схожим с профилем безопасности у пациентов с В ГС генотип 1 без сопутствующей ВИЧ-1 инфекции.
Кратковременные повышения общего билирубина > 3 х ВГН (в основном косвенные) происходили у 17 (27,0%) пациентов; 15 из этих пациентов получали атазанавир. Ни один из пациентов с гипербилирубинемией не имел сопутствующего повышения аминотрансферазы.
У пациентов с гипербилирубинемией не отмечалось сопутствующего увеличения активности аминотрансфераз.
У 7 пациентов (11%) было зарегистрировано как минимум по одному случаю снижения концентрации гемоглобина ниже 10 г/дл; у 6 из них проведена коррекция дозы рибавирина. В данных случаях переливания крови и назначения эритропоэтина не потребовалось.
В конце 12 и 24 недель терапии отмечалось уменьшение среднего количества CD4+ Т-клеток до концентрации 47 клеток/мм3 и 62 клеток/мм3 соответственно; в большинстве случаев после завершения курса терапии показатели вернулись к исходным.
У 2 пациентов в ходе курса терапии зарегистрировано снижение количества CD4+ Т-клеток до концентрации менее 200 клеток/мм3 без снижения CD4 Случаев СПИД-ассоциированных оппортунистических инфекций зарегистрировано не было.
Применение препарата Викейра Пак без рибавирина у пациентов с ВГС генотипа 1bс компенсированным циррозом печени
В ходе клинического исследования TURQUOISE-IIIс участием 60 пациентов с гепатитом С генотипа 1bс компенсированным циррозом печени, принимавших препарат Викейра Пак без рибавирина в течение 12 недель, наиболее часто встречающимися нежелательными явлениями (20% и более) были усталость и диарея.
У одного пациента (2%) наблюдалось снижение (2 степени) концентрации гемоглобина в крови.
Увеличение (2 степени) общего билирубина наблюдалось у 12 пациентов (20%).
Не было зафиксировано ни одного случая снижения гемоглобина 3 степени и более от исходного значения или увеличения общего билирубина от исходного значения 3 степени и более.
У одного пациента (2%) наблюдалось увеличение активности АЛТ 3 степени.
У одного пациента (2%) наблюдалось серьезное нежелательное явление.
Один пациент (2%) временно прервал терапию из-за нежелательного явления.
Ни один пациент полностью не прекращал терапию из-за нежелательных явлений.
Применение препарата Викейра Пак у реципиентов трансплантата печени
Применение препарата Викейра Пак в сочетании с рибавирином оценивалось у 34 пациентов, перенесших трансплантацию печени, с рецидивом ВГС. Нежелательные явления, зарегистрированные более чем у 20% пациентов: слабость (50%), головная боль (44,1%), кашель (32,4%), диарея (26,5%), бессонница (26,5%), астения (23,5%), тошнота (23,5%), анемия (20,6%), мышечные спазмы (20,6%), сыпь (20,6%).
У 10 пациентов (29,4%) отмечалось как минимум по одному случаю снижения концентрации гемоглобина до концентрации менее 10 г/дл.
У 10 из 34 пациентов (29,4%) проводилась коррекция дозы рибавирина по причине снижения концентрации гемоглобина; у 2,9% (1/34) пациентов курс терапии рибавирином прерывался.
Изменение дозы рибавирина не влияло на устойчивый вирусологический ответ. 5 пациентов получали эритропоэтин; у всех этих пациентов начальная доза рибавирина составляла 1000-1200 мг в сутки. Переливания крови не проводились.
Применение препарата Викейра Пак у пациентов с ВГС генотипа 1bс терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на диализе
В ходе клинического исследования RUBY-Iс участием 20 пациентов с гепатитом С генотипа lbи терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на диализе, не наблюдалось отличий в профиле эффективности и безопасности по сравнению с предшествующим исследованием III фазы без участия пациентов с тяжелой степенью почечной недостаточности. Исключение составляют пациенты, которые прекратили терапию из-за побочных реакций, связанных с рибавирином (снижение концентрации гемоглобина).
В 9 из 13 случаев применения препарата Викейра Пак в комбинации с рибавирином, требовалось временное прекращение приема рибавирина, и в 4 из 13 случаев проводилась терапия эритропоэтином.
У одного пациента наблюдалось снижение гемоглобина < 8 г/дл. Ни одному пациенту не потребовалось переливание крови.
У 7 пациентов с гепатитом С генотипа lb, которые не принимали рибавирин, анемия не наблюдалась.
Пострегистрационные нежелательные явления
Следующие нежелательные реакции были выявлены во время пострегистрационного использования препарата Викейра Пак. В связи с тем, что сообщения об этих реакциях поступают добровольно из популяции неопределенного размера, не всегда можно достоверно оценить их частоту или установить причинно-следственную взаимосвязь с воздействием лекарственного препарата.
Нарушения со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности (включая ангионевротический отек).
Нарушения со стороны гепатобилиарной системы: декомпенсация функции печени, печеночная недостаточность.
Форма выпуска/дозировка
Таблеток набор, содержащий: Дасабувир - таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 250 мг; Омбитасвир + Паритапревир + Ритонавир - таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 12,5 мг + 75 мг + 50 мг.Условия отпуска из аптек
По рецептуРегистрационный номер
ЛП-002965