Виктрелис - инструкция по применению, дозы, состав, описание, побочные действия, противопоказания

Твердые желатиновые капсулы, размер № 0.

Крышечка капсулы: непрозрачная, желтовато-коричневого цвета, с логотипом компании, нанесенным красными пищевыми чернилами.

Корпус капсулы: непрозрачный, от почти белого до светло-желтого цвета, с надписью "314" нанесенной красными пищевыми чернилами.

Содержимое капсулы: порошок от белого до почти белого цвета.

Препарат Виктрелис® содержит действующее вещество боцепревир. Боцепревир является ингибитором NS3 протеазы вируса гепатита С (ВГС). Боцепревир ковалентно, но обратимо связывается с альфа-кетоамидной функциональной группой активного центра сериновой протеазы NS3 (Ser139). что приводит к ингибированию репликации вируса в инфицированных вирусом гепатита С клетках человека.

Противовирусная активность в клеточной культуре

Противовирусную активность боцепревира оценивали биохимическим анализом, определяя связывание медленных ингибиторов NS3 протеазы, а также в системе репликона вируса гепатита С. Концентрации боцепревира, при которых наблюдали 50% (IC₅₀) и 90% (IC₉₀) ингибирование вируса, составляли соответственно около 200 нМ и 400 нМ при 72-часовом исследовании в культуре клеток. Предполагается, что потеря РНК репликона линейно зависит от времени воздействия боцепревира. Применение препарата Виктрелис® в концентрации, соответствующей IC₉₀ в течение 72 ч привело к снижению концентрации РНК в репликоне в 10 раз. Пролонгированная экспозиция привела к снижению концентрации РНК в решившие в 100 раз к 15-ому дню.

Оценка различных комбинаций боцепревира с интерфероном альфа-2b. которые приводили к 90% ингибированию РНК репликона, показала аддитивный эффект, при этом никаких признаков синергии или антагонизма не было обнаружено.

Резистентность

Резистентность вируса к боцепревиру оценивали на основании биохимического анализа и анализа репликонов. Биологическая активность боцепревира снижалась в 2-10 раз при наличии основных аминокислотных замен (RAVs- resistant-associated amino acid variants) V36M, T54A, R155K и V170A, определяющих резистентность. Снижение активности боцепревира более чем в 50 раз наблюдалось при наличии RAVs: А156Т и A156V. Следует отметить, что репликоны, несущие RAV А156Т, обладают меньшей активностью, чем репликоны. несущие другие RAVs. Кратность увеличения резистентности, обусловленная двойными RAVs, была приблизительно равна кратности увеличения резистентности к препарату для отдельных RAVs.

По обобщенным данным исследования пациентов, ранее не получавших противовирусную терапию, и пациентов с неэффективной предшествующей терапией пэгинтерфероном альфа-2b и рибавирином в течение 4 недель с последующей терапией препаратом Виктрелис® в дозе 800 мг три раза в день в комбинации с пэгинтерфероном альфа-2b и рибавирином, участвовавших в клинических исследованиях III фазы, RAVs были обнаружены у 15% пациентов обеих групп. RAVs были обнаружены у 53% пациентов, получавших терапию препаратом Виктрелис® и не достигших устойчивого вирусологического ответа. Наиболее часто (>25% пациентов) выявляемыми RAVs являлись V36M (61%) и RI55K (68%) у пациентов, инфицированных вирусом генотипа 1а, и Т54А (42%), T54S (37%), A156S (26%), V170A (32%)- у пациентов, инфицированных вирусом генотипа lb. У 6% пациентов, принимавших препарат Виктрелис®, чувствительность к интерферону (снижение ≥I-log₁₀ вирусной нагрузки на 4 неделе лечения) была связана с наличием меньшего количества RAVs но сравнению с 41% пациентов, у которых наблюдалось снижение вирусной нагрузки < l-log₁₀ (низкая чувствительность к интерферону). После окончания курса терапии препаратом Виктрелис® у пациентов были взяты образцы крови для анализа на наличие RAVs. У 31% пациентов более высокая чувствительность к интерферону была связана с обнаружением меньшего количества RAVs по сравнению с 68% пациентов, у которых на 4 неделе лечения наблюдалось снижение вирусной нагрузки < l-log₁₀. При обобщенном анализе было показано, что количество RAVs перед началом терапии, по-видимому, не имело значимой связи с ответом на лечение у пациентов, принимавших препарат Виктрелис® в комбинации с пэгинтерфероном альфа-2b и рибавирином.

Результаты продолжающегося долгосрочного наблюдения пациентов, не достигших устойчивого вирусологического ответа при медиане продолжительности наблюдения около 2 лет. позволяют предположить, что после окончания терапии препаратом Виктрелис® с течением времени вирус, содержащий RAVs, может вернуться к "дикому" типу.

Оценка влияния препарата Виктрелис®на интервал QТс

В рандомизированном многодозовом плацебо- и активно-контролируемом перекрестном исследовании проводили оценку боцепревира в отношении его возможного влияния на QT/QTc интервалы при применении в сверх терапевтических (1200 мг три раза в день) и терапевтических (800 мг три раза в день) дозах у 36 здоровых добровольцев. Существенных различий в QTc-интервалах между группами участников, получавших боцепревир и плацебо, не выявлено.

Всасывание и биодоступность

После приема внутрь боцепревир всасывался при среднем времени достижения максимальной концентрации (Т_max) в крови, равном 2 часам. Фармакокинетические параметры - площадь под кривой "концентрация-время" (AUC). максимальная (С_max) и минимальная (С_min) концентрации - практически не увеличивались дозозависимо.

В частности, при дозах, равных 800 мг и 1200 мг, эти параметры были близки, что предполагает снижение всасывания при применении более высоких доз. Кумуляция боцепревира минимальна, и фармакокинетическое равновесное состояние достигается приблизительно через 1 день после приема препарата три раза в день.

У здоровых добровольцев, принимавших только боцепревир в дозе 800 мг три раза в день, фармакокинетика препарата характеризовалась следующими показателями: AUC 6147 нг*ч/мл, С_max1913 нг/мл и С_min 90 нг/мл. Фармакокинетические показатели у здоровых добровольцев и у пациентов с вирусным гепатитом С были одинаковыми. Абсолютная биодоступность препарата Виктрелис® не изучена.

Влияние пищи на всасывание

Препарат Виктрелис® следует принимать с пищей. Пища увеличивает всасывание боцепревира на 60% при приеме дозы 800 мг три раза в день по сравнению с применением натощак. Биодоступность боцепревира была одинаковой независимо от типа пищи (с высоким или низким содержанием жиров). Время приема препарата- перед едой, во время еды или же сразу после еды - также не имело значения, поэтому препарат Виктрелис® можно принимать вне зависимости от типа и времени приема пищи.

Распределение

В равновесном состоянии средний кажущийся объём распределения боцепревира составляет приблизительно 772 л. После приема однократной дозы препарата Виктрелис®, равной 800 мг. связывание с белками плазмы крови составляет приблизительно 75%. Боцепревир является смесью двух диастереоизомеров, которые быстро взаимопревращаются в плазме. Преобладающий диастереоизомер является фармакологически активным веществом, а другой диастереоизомер неактивен.

Метаболизм

В исследованиях in vitroпоказано, что боцепревир подвергается метаболизму преимущественно через альдо-кето-редуктазоопосредованный путь с образованием кетон- редуцированных метаболи тов, которые неактивны в отношении вируса гепатита С. После однократного приема внутрь дозы 800 мг боцепревира, меченного радиоактивным изотопом ¹⁴С, наиболее распространенными циркулирующими метаболитами являются диастереоизомерные смеси кетон-редуцированных метаболитов со средней концентрацией, приблизительно в 4 раза превышающей концентрацию боцепревира. Боцепревир также подвергается окислительному метаболизму, опосредованному изоферментами CYP3A4/5, хотя и в меньшей степени.

Выведение

Средний период полувыведения (t_1/2) боцепревира ив плазмы составляет приблизительно 3,4 ч. Средний общий клиренс боцепревира равен примерно 161 л/ч. После однократного приема внутрь 800 мг боцепревира, меченного радиоактивным изотопом ¹⁴С, кишечником и почками выводилось приблизительно 79% и 9% этой дозы соответственно. При этом в виде неизмененного боцепревира кишечником и почками выводилось приблизительно 8% и 3%, соответственно, дозы боцепревира, меченного радиоактивным изотопом ¹⁴С. Эти данные указывают, что боцепревир выводится преимущественно печенью.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Дети.