Вивароксан - инструкция по применению, дозы, состав, описание, побочные действия, противопоказания

Дозировка 5 мг

Двояковыпуклые, продолговатые таблетки, покрытые пленочной оболочкой розового цвета, с риской на одной стороне и по бокам и гладкие на другой.

На поперечном разрезе ядро от белого до белого с желтовато-коричневатым оттенком цвета, окруженное розовым пленочным покрытием.

Дозировка 7,5 мг

Двояковыпуклые, продолговатые таблетки, покрытые пленочной оболочкой розового цвета, с риской на одной стороне и по бокам и гладкие на другой.

На поперечном разрезе ядро от белого до белого с желтовато-коричневатым оттенком цвета, окруженное розовым пленочным покрытием.

Ивабрадин - препарат, замедляющий ритм сердца, механизм действия которого заключается в селективном и специфическом ингибировании I_fканалов синусового узла, контролирующих спонтанную диастолическую деполяризацию в синусовом узле и регулирующих частоту сердечных сокращений (ЧСС).

Ивабрадин оказывает селективное воздействие на синусовый узел, не влияя на время проведения импульсов по внутрипредсердным, предсердно-желудочковым и внутрижелудочковым проводящим путям, а также на сократительную способность миокарда и реполяризацию желудочков.

Ивабрадин также может взаимодействовать с I_h каналами сетчатки глаза, сходными с I_fканалами сердца, участвующими в возникновении временного изменения системы зрительного восприятия за счет изменения реакции сетчатки на яркие световые стимулы. При провоцирующих обстоятельствах (например, резкое изменение интенсивности освещения в зоне зрительного поля) частичное ингибирование I_hканалов ивабрадином вызывает феномен изменения световосприятия (фотопсия). Для фотопсии характерно преходящее изменение яркости в ограниченной области зрительного поля (см. раздел "Побочное действие").

Основной фармакологической особенностью ивабрадина является способность дозозависимого урежения ЧСС. Анализ зависимости величины урежения ЧСС от дозы препарата проводился при постепенном увеличении дозы ивабрадина до 20 мг 2 раза в сутки и выявил тенденцию к достижению эффекта "плато" (отсутствие нарастания терапевтического эффекта при дальнейшем увеличении дозы), что снижает риск развития выраженной брадикардии (ЧСС менее 40 уд./мин) (см. раздел "Побочное действие").

При назначении препарата в рекомендуемых дозах степень урежения ЧСС зависит от ее исходной величины и составляет примерно 10-15 уд./мин. в покое и при физической нагрузке. В результате снижается работа сердца и уменьшается потребность миокарда в кислороде.

Ивабрадин не влияет на внутрисердечную проводимость, сократительную способность миокарда (не вызывает отрицательный инотропный эффект) и процесс реполяризации желудочков сердца. В клинических электрофизиологических исследованиях ивабрадин не оказывал влияния на время проведения импульсов по предсердно-желудочковым или внутрижелудочковым проводящим путям, а также на скорректированные интервалы QT.

В исследованиях с участием пациентов с дисфункцией левого желудочка (фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) 30-45%) было показано, что ивабрадин не влияет на сократительную способность миокарда.

Установлено, что ивабрадин в дозе 5 мг 2 раза в сутки улучшал показатели нагрузочных проб уже через 3-4 недели терапии. Эффективность была подтверждена и для дозы 7,5 мг 2 раза в сутки. В частности, дополнительный эффект при увеличении дозы с 5 до 7,5 мг 2 раза в сутки был установлен в сравнительном исследовании с атенололом. Время выполнения физической нагрузки увеличилось примерно на 1 мин через 1 мес. применения ивабрадина в дозе 5 мг 2 раза в сутки, при этом после дополнительного 3-х месячного курса приема ивабрадина в дозе 7,5 мг 2 раза в сутки внутрь отмечен дальнейший прирост этого показателя на 25 сек.

Антиангинальная и антиишемическая активность ивабрадина подтвердилась и для пациентов в возрасте 65 лет и старше.

Эффективность ивабрадина при применении в дозах 5 и 7,5 мг 2 раза в сутки отмечалась в отношении всех показателей нагрузочных проб (общая продолжительность физической нагрузки, время до лимитирующего приступа стенокардии, время до начала развития приступа стенокардии и время до развития депрессии сегмента STна 1 мм), а также сопровождалась уменьшением частоты развития приступов стенокардии примерно на 70%. Применение ивабрадина 2 раза в сутки обеспечивало постоянную терапевтическую эффективность в течение 24 ч.

У пациентов, принимавших ивабрадин, показана дополнительная эффективность ивабрадина в отношении всех показателей нагрузочных проб при добавлении к максимальной дозе атенолола (50 мг) на спаде терапевтической активности (через 12 ч после приема внутрь).

Не выявлено улучшение показателей эффективности ивабрадина при добавлении к максимальной дозе амлодипина на спаде терапевтической активности (через 12 ч после приема внутрь), в то время как на максимуме активности амлодипина (через 3-4 ч после приема внутрь) дополнительная эффективность ивабрадина была доказана.

В исследованиях клинической эффективности ивабрадина его терапевтическое действие полностью сохранялись на протяжении 3-4 месяцев терапии. Во время лечения признаки развития толерантности (снижения эффективности) отсутствовали, а по

сле прекращения лечения синдрома "отмены" не отмечалось. Антиангинальный и антиишемический эффекты ивабрадина были связаны с дозозависимым урежением ЧСС, а также со значительным уменьшением рабочего произведения (ЧСС х систолическое артериальное давление (САД)) как в покое, так и при физической нагрузке. Влияние на показатели артериального давления (АД) и общее периферическое сопротивление сосудов (ОПСС) было незначительным и клинически незначимым.

Устойчивое урежение ЧСС было отмечено у пациентов, принимающих ивабрадин как минимум в течение 1 года.

Влияния на углеводный обмен и липидный профиль при этом не наблюдалось.

У пациентов с сахарным диабетом показатели эффективности и безопасности ивабрадина были сходными с таковыми в общей популяции пациентов.

В исследовании у пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС) без клинических проявлений сердечной недостаточности (СН) (ФВЛЖ более 40%) на фоне поддерживающей терапии, терапия ивабрадином в дозах выше рекомендованных (начальная доза 7,5 мг 2 раза в сутки (5 мг 2 раза в сутки, при возрасте старше 75 лет), которая затем титровалась до 10 мг 2 раза в сутки) не оказала существенного влияния на первичную комбинированную конечную точку (смерть вследствие сердечно-сосудистой причины или развитие нефатального инфаркта миокарда). Частота развития брадикардии в группе пациентов, получавших ивабрадин, составила 17,9%. 7,1% пациентов в ходе исследования принимали верапамил, дилтиазем или сильные ингибиторы изофермента CYP3A4.

У пациентов со стенокардией класса II или выше по классификации Канадского кардиологического общества было выявлено небольшое статистически значимое увеличение количества случаев наступления комбинированной конечной точки при применении ивабрадина - чего не наблюдалось в подгруппе пациентов со стенокардией (класс I и выше).

В исследовании с участием пациентов со стабильной стенокардией и дисфункцией левого желудочка (ФВЛЖ менее 40%), 86,9% которых получали бета-адреноблокаторы, не выявлено различий между группами пациентов, принимавших ивабрадин на фоне стандартной терапии, и плацебо, по суммарной частоте летальных исходов от сердечнососудистых причин, госпитализации по. поводу острого инфаркта миокарда, госпитализации по поводу возникновения новых случаев СН или усиления симптомов течения хронической сердечной недостаточности.

У пациентов с симптоматической стенокардией не было выявлено значительных различий по частоте смерти вследствие сердечно-сосудистых причин или госпитализации вследствие развития нефатального инфаркта миокарда или СН (частота возникновения - 12% в группе ивабралина и 15,5% в группе плацебо, соответственно).

На фоне применения ивабрадина у пациентов с ЧСС не менее 70 уд/мин показано снижение частоты госпитализаций по поводу фатального и нефатального инфаркта миокарда на 36% и частоты процедур реваскуляризации на 30%.

У пациентов со стенокардией напряжения на фоне приема ивабрадина отмечено снижение относительного риска наступления осложнений (частота летальных исходов от сердечно-сосудистых заболеваний, госпитализация по поводу острого инфаркта миокарда, госпитализация по поводу возникновения новых случаев СН или ухудшения течения ХСН) на 24%. Отмеченное терапевтическое преимущество достигается, в первую очередь, за счет снижения частоты госпитализации по поводу острого инфаркта миокарда на 42%. Снижение частоты госпитализаций по поводу фатального и нефатального инфаркта миокарда у пациентов с ЧСС более 70 уд./мин. еще более значимо и достигает 73%. В целом отмечена хорошая переносимость и безопасность препарата.

На фоне применения ивабрадина у пациентов с ХСН II-IV функционального класса по классификации NYHAс ФВЛЖ менее 35% показано клинически и статистически значимое снижение относительного риска наступления осложнений (частота летальных исходов от сердечно-сосудистых заболеваний и снижение частоты госпитализаций в связи с усилением симптомов течения ХСН) на 18%. Абсолютное снижение риска составило 4,2%. Выраженный терапевтический эффект наблюдался через 3 мес. от начала терапии.

Снижение показателей смертности от сердечно-сосудистых заболеваний и частоты госпитализаций в связи с ухудшением течения ХСН наблюдалось независимо от возраста, пола, функционального класса ХСН, применения бета-адреноблокаторов, ишемической или неишемической этиологии ХСН, наличия сахарного диабета или артериальной гипертензии в анамнезе.

Пациенты с симптомами ХСН с синусовым ритмом и ЧСС не менее 70 уд./мин. получали стандартную терапию, включающую применение бета-адреноблокаторов (89%), ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и/или ангиотензина II рецепторов антагонистов (91%), диуретиков (83%), и антагонистов альдостерона (60%). Показано, что применение ивабрадина в течение 1 года может предотвратить один летальный исход или одну госпитализацию в связи с сердечно-сосудистым заболеванием на каждые 26 пациентов, принимающих препарат.

На фоне примененшу ивабрадина показано улучшение функционального класса ХСН по классификации NYHA.

Ивабрадин представляет собой S-энантиомер, с отсутствием биоконверсии (по данным исследований invivo). Основным активным метаболитом препарата является N-десметилированное производное ивабрадина.

Всасывание. Ивабрадин быстро и практически полностью всасывается в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ) после приема внутрь. Максимальная концентрация (С_mах) в плазме крови достигается примерно через 1 ч после приема внутрь натощак. Биодоступность составляет приблизительно 40%, что обусловлено эффектом "первичного прохождения" через печень.

Одновременный прием пищи увеличивает время всасывания приблизительно на 1 ч и увеличивает концентрацию в плазме крови с 20 до 30%. Для уменьшения вариабельности концентрации препарат рекомендуется принимать одновременно с приемом пищи (см. раздел "Способ применения и дозы").

Распределение. Связывание с белками плазмы крови составляет примерно 70%. Объем распределения (Vss) - около 100 л. С_mах в плазме крови после длительного применения в рекомендуемой дозе по 5 мг 2 раза в сутки составляет приблизительно 22 нг/мл (коэффициент вариации = 29%). Средняя равновесная концентрация (Css) в плазме крови составляет 10 нг/мл (коэффициент вариации = 38%).

Метаболизм. Ивабрадин в значительной степени метаболизируется в печени и кишечнике путем окисления с участием только изофермента CYP3A4. Основным активным метаболитом является N-десметилированное производное (S 18982), доля которого составляет 40% дозы ивабрадина. Метаболизм активного метаболита ивабрадина также происходит с вовлечением изофермента CYP3A4.

Ивабрадин обладает малым сродством к изоферменту CYP3A4, не индуцирует и не ингибирует его. В связи с этим маловероятно, что ивабрадин влияет на метаболизм или концентрацию субстратов изофермента CYP3A4 в плазме крови. С другой стороны, одновременное применение мощных ингибиторов или индукторов изоферментов системы цитохрома Р450 может значительно влиять на концентрацию ивабрадина в плазме крови (см. разделы "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами" и "Особые указания").

Выведение. Период полувыведения (Т_1/2) ивабрадина составляет в среднем 2 ч (70-75% площади под кривой "концентрация-время" (AUC)), эффективный Т_1/2 - 11 ч. Общий клиренс - примерно 400 мл/мин, почечный - примерно 70 мл/мин. Выведение метаболитов происходит с одинаковой скоростью через почки и кишечник. Около 4% принятой дозы выводится почками в неизмененном виде.

Линейность и нелинейность. Фармакокинетика ивабрадина является линейной в диапазоне доз от 0,5 до 24 мг.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого и старческого возраста

Фармакокинетические показатели (AUCи С_mах) существенно не различаются в группах пациентов 65 лет и старше, 75 лет и старше и общей популяции пациентов (см. раздел "Способ применения и дозы").

Нарушение функции почек

Влияние почечной недостаточности (клиренс креатинина (КК) от 15 до 60 мл/мин) на кинетику ивабрадина минимально, т.к. лишь около 20% ивабрадина и его активного метаболита S18982 выводится почками (см. раздел "Способ применения и дозы").

Нарушение функции печени. У пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности (до 7 баллов по шкале Чайлд-Пью) AUCсвободного ивабрадина и его активного метаболита на 20% больше, чем у пациентов с нормальной функцией печени.

Данные о применении ивабрадина у пациентов с умеренной (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) печеночной недостаточностью ограничены и не позволяют сделать вывод об особенностях фармакокинетики препарата у данной группы пациентов.

Данные о применении ивабрадина у пациентов с тяжелой (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) печеночной недостаточностью на данный момент отсутствуют (см. разделы "Противопоказания" и "Способ применения и дозы").

Взаимосвязь между фармакокинетическими и фармакодинамическими свойствами

Анализ взаимосвязи между фармакокинетическими и фармакодинамическими свойствами позволил установить, что урежение ЧСС находится в прямой пропорциональной зависимости от увеличения концентрации ивабрадина и активного метаболита S18982 в плазме крови при приеме в дозах до 15-20 мг 2 раза в сутки.

При более высоких дозах препарата замедление сердечного ритма не имеет пропорциональной зависимости от концентрации ивабрадина в плазме крови и характеризуется тенденцией к достижению "плато".

Высокие концентрации ивабрадина, которых можно достичь при комбинации препарата с сильными ингибиторами изофермента CYP3A4, могут приводить к выраженному урежению ЧСС, однако этот риск ниже при комбинации с умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 (см. разделы "Противопоказания", "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами" и "Особые указания").

Симптоматическая терапия стабильной стенокардии

Симптоматическая терапия стабильной стенокардии при ишемической болезни сердца у пациентов с нормальным синусовым ритмом и ЧСС не менее 70 уд/мин:

• при непереносимости или наличии противопоказаний к применению бета-адреноблокаторов;
• в комбинации с бета-адреноблокаторами при неадекватном контроле симптомов стабильной стенокардии на фоне оптимальной дозы бета-адреноблокаторов.

Хроническая сердечная недостаточность

Терапия хронической сердечной недостаточности II-IVфункционального класса по классификации NYHAс систолической дисфункцией у пациентов с синусовым ритмом и ЧСС не менее 70 уд/мин в комбинации со стандартной терапией, включающей терапию бета-адреноблокаторами, или при непереносимости или наличии противопоказаний к применению бета-адреноблокаторов.

-Повышенная чувствительность к ивабрадину или любому из вспомогательных веществ препарата;

-ЧСС в покое менее 70 уд./мин (до начала лечения);

-кардиогенный шок;

-острый инфаркт миокарда;

-тяжелая артериальная гипотензия (САД менее 90 мм рт.ст. и диастолическое АД (ДАД) менее 50 мм рт.ст.);

-тяжелая печеночная недостаточность (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью);

-синдром слабости синусового узла;

-синоатриальная блокада;

-нестабильная или острая сердечная недостаточность;

-наличие искусственного водителя ритма, работающего в режиме постоянной стимуляции;

-нестабильная стенокардия;

-атриовентрикулярная (AV) блокада II-III степени;

-одновременное применение с мощными ингибиторами изоферментов системы цитохрома Р4503А4, такими как противогрибковые средства группы азолов (кетоконазол, итраконазол), антибиотиками группы макролидов (кларитромицин, эритромицин для приема внутрь, джозамицин, телитромицин), ингибиторами ВИЧ-протеазы (нелфинавир, ритонавир) и нефазодон (см. "Фармакокинетика" и "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами")

-беременность и период кормления грудью (см. раздел "Применение при беременности и в период кормления грудью")

-возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения препарата в данной возрастной группе не изучалась);

- дефицит лактазы, непереносимость лактозы, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции;

-применение у женщин репродуктивного возраста, не пользующихся надежными методами контрацепции;

-одновременное применение с блокаторами "медленных" кальциевых каналов (БМКК), урежающими ЧСС, такими как верапамил или дилтиазем.

Умеренно выраженная печеночная недостаточность (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью); тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина (КК) менее 15 мл/мин); врожденное удлинение интервала QT(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами"); одновременный прием лекарственных препаратов, удлиняющих интервалQT; одновременный прием грейпфрутового сока; AVблокада I степени; недавно перенесенный инсульт; пигментная дегенерация сетчатки глаза (retinitispigmentosa); артериальная гипотензия; ХСН IV функционального класса по классификации NYHA, одновременное применение с калийнесберегающими диуретиками (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами").

Применение препарат Вивароксан противопоказано во время беременности.

В настоящий момент имеется недостаточное количество данных о применении препарата во время беременности.

В доклинических исследованиях ивабрадина выявлено эмбриотоксическое и тератогенное действие.

Женщины репродуктивного возраста должны соблюдать надежные меры контрацепции в период лечения препаратом Вивароксан.

Период грудного вскармливания

Отсутствуют сведения о проникновении ивабрадина в грудное молоко. В исследованиях на животных было показано, что ивабрадин выделяется в грудное молоко.

Применение препарата Вивароксан в период кормления грудью противопоказано.

По 14 таблеток в Алюминий/ПВХ блистер.

По 2 блистера вместе с инструкцией по применению в пачку картонную.

При температуре не выше 30 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

2 года.