Яситара - инструкция по применению, дозы, состав, описание, побочные действия, противопоказания

Таблетки 25 мг: круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого цвета. На поперечном разрезе ядро белого или почти белого цвета.

Ситаглиптин является активным при пероральном приеме высокоселективным ингибитором фермента дипептидилпептидазы 4 (ДПП-4), предназначенным для лечения сахарного диабета 2 типа.

Ситаглиптин отличается по химической структуре и фармакологическому действию от аналогов глюкагоноподобного пептида-1(ГПП-1), инсулина, производных сульфонилмочевины, бигуанидов, агонистов гамма-рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом (PPAR-γ), ингибиторов альфа-гликозидазы, аналогов амилина. Ингибируя ДПП-4, ситаглиптин повышает концентрацию 2 известных гормонов семейства инкретинов: ГПП-1 и глюкозо-зависимого инсулинотропного пептида (ГИП). Гормоны семейства инкретинов секретируются в кишечнике в течение суток, их концентрация повышается в ответ на прием пищи. Инкретины являются частью внутренней физиологической системы регуляции гомеостаза глюкозы. При нормальной или повышенной концентрации глюкозы крови гормоны семейства инкретинов способствуют увеличению синтеза инсулина, а также его секреции (3-клетками поджелудочной железы за счет сигнальных внутриклеточных механизмов, ассоциированных с циклическим аденозинмонофосфатом (АМФ).

ГПП-1 также способствует подавлению повышенной секреции глюкагона альфа-клетками поджелудочной железы. Снижение концентрации глюкагона на фоне повышения концентрации инсулина способствует уменьшению продукции глюкозы печенью, что в итоге приводит к уменьшению гликемии.

При низкой концентрации глюкозы крови перечисленные эффекты инкретинов на выброс инсулина и уменьшение секреции глюкагона не наблюдаются. ГПП-1 и ГИП не влияют на выброс глюкагона в ответ на гипогликемию. В физиологических условиях активность инкретинов ограничивается ферментом ДПП-4, который быстро гидролизует инкретины с образованием неактивных продуктов.

Ситаглиптин предотвращает гидролиз инкретинов ферментом ДПП-4. тем самым увеличивая плазменные концентрации активных форм ГПП-1 и ГИП. Повышая концентрацию инкретинов, ситаглиптин увеличивает глюкозозависимый выброс инсулина и способствует уменьшению секреции глюкагона. У пациентов с сахарным диабетом 2 типа с гипергликемией эти изменения секреции инсулина и глюкагона приводят к снижению концентрации гликированного гемоглобина (HbА1С) и уменьшению плазменной концентрации глюкозы, определяемой натощак и после нагрузочной пробы.

У пациентов с сахарным диабетом 2 типа прием одной дозы ситаглиптина приводит к ингибированию активности фермента ДПП-4 в течение 24 ч. что приводит к увеличению концентрации циркулирующих инкретинов ГПП-1 и ГИП в 2-3 раза, нарастанию плазменной концентрации инсулина и С-пептида, снижению концентрации глюкагона в плазме крови, уменьшению гликемии натощак, а также уменьшению гликемии после нагрузки глюкозой или пищевой нагрузки.

Исследования по оценке сердечно-сосудистой безопасности ситаглиптина (TECOS)

В исследовании по оценке сердечно-сосудистой безопасности ситаглиптина (TECOS) пациенты принимали ситаглиптин 100 мг в день (или 50 мг в день, если исходный показатель расчетной скорости клубочковой фильтрации (eGFR) был ≥30 и <50 мл/мин/1,73м²), или плацебо, которые добавлялись к стандартной терапии согласно существующим национальным стандартам по определению целевых уровней HbA1С и контролю сердечно-сосудистых факторов риска. По завершении среднего периода наблюдения, составившего 3 года, у пациентов с сахарным диабетом 2 типа прием ситаглиптина в дополнение к стандартному лечению не увеличил риск серьезных нежелательных явлений со стороны сердечно-сосудистой системы (соотношение рисков 0,98; 95% доверительный интервал, 0.89 - 1.08; р<0.001 для доказательства отсутствия превосходства) или риск госпитализации по причине сердечной недостаточности (соотношение рисков 1.00; 95% доверительный интервал 0.83 - 1.20; р=0.98 для различия частоты рисков), по сравнению со стандартным лечением без дополнительного приема ситаглиптина.

Фармакокинетика ситаглиптина изучена у здоровых лиц и пациентов с сахарным диабетом 2 типа.

Всасывание

После приема внутрь препарата в дозе 100 мг у здоровых лиц отмечается быстрая абсорбция ситаглиптина с достижением Сmах через 1-4 ч. Площадь под кривой "концентрация-время" (AUC) увеличивается пропорционально дозе и составляет у здоровых добровольцев 8.52 мкмоль/л*ч при приеме внутрь в дозе 100 мг. Сmах составляла 950 нмоль/л.

Абсолютная биодоступность ситаглиптина составляет приблизительно 87 %. Внутри- и межиндивидуальные коэффициенты вариабельности AUCситаглиптина незначительны. Одновременный прием жирной пищи не влияет на фармакокинетику ситаглиптина, поэтому ситаглиптин можно назначать независимо от приема пищи.

Распределение

Плазменная AUCситаглиптина увеличивалась приблизительно на 14 % после следующего приема препарата в дозе 100 мг по достижению равновесного состояния после приема первой дозы.

После однократного приема препарата в дозе 100 mi^-средний объем распределения (Vd) ситаглиптина у здоровых добровольцев составлял приблизительно 198 л. Связывание ситаглиптина с белками плазмы составляет 38%.

Метаболизм

Метаболизируется лишь незначительная часть поступившего в организм препарата. После введения ¹⁴С-меченного ситаглиптина внутрь приблизительно 16% радиоактивного препарата экскретировалось в виде его метаболитов. Были обнаружены следы 6 метаболитов ситаглиптина, вероятно не обладающие ДПП-4-ингибирующей активностью. В исследованиях invitroбыло выявлено, что первичным ферментом, участвующим в ограниченном метаболизме ситаглиптина. является CYP3A4 с участием CYP2C8.

Выведение

Приблизительно 79% ситаглиптина выводится в неизмененном виде с мочой.

В течение 1 недели после приема препарата здоровыми добровольцами ¹⁴С-меченный ситаглиптин выводился: 87% почками и 13% через кишечник.

Период полувыведения (Т1/2) ситаглиптина при приеме внутрь в дозе 100 мг составляет приблизительно 12,4 ч. Почечный клиренс составляет приблизительно 350 мл/мин. Выведение ситаглиптина осуществляется первично путем экскреции почками по механизму активной канальцевой секреции. Ситаглиптин является субстратом для транспортера органических анионов человека третьего типа (hOAT-3), который и может быть вовлечен в процесс выведения ситаглиптина почками. Клинически вовлеченность hOAT-3 в транспорт ситаглиптина не изучалась. Ситаглиптин также является субстратом р-гликопротеина, который также может участвовать в процессе почечной элиминации ситаглиптина. Однако циклоспорин, являющийся ингибитором р-гликопротеина, не уменьшал почечный клиренс ситаглиптина.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Пациенты с почечной недостаточностью

Открытое исследование ситаглиптина в дозе 50 мг/сут было проведено с целью изучения его фармакокинетики у пациентов с различной степенью тяжести хронической почечной недостаточности. Включенные в исследование пациенты были разделены на группы с почечной недостаточностью легкой степени (КК 50-80 мл/мин), почечной недостаточностью средней степени тяжести (КК 30-50 мл/мин) и почечной недостаточностью тяжелой степени (КК менее 30 мл/мин), а также пациенты с терминальной стадией хронической почечной недостаточности (ХПН), нуждающиеся в диализе.

У пациентов с почечной недостаточностью легкой степени не отмечалось клинически значимого изменения концентрации ситаглиптина в плазме по сравнению с контрольной группой здоровых добровольцев.

Увеличение AUCситаглиптина приблизительно в 2 раза по сравнению с контрольной группой отмечалось у пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести, приблизительно в 4 раза увеличение AUCотмечалось у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени, а также у пациентов с терминальной стадией ХПН по сравнению с контрольной группой. Ситаглиптин в слабой степени удалялся из системного кровотока с помощью гемодиализа: только 13.5% дозы удалялось из организма в течение 3-4 часового сеанса диализа.

Таким образом, для достижения терапевтической концентрации препарата в плазме крови (сходной с таковой у пациентов с нормальной функцией почек) у пациентов с почечной недостаточностью средней и тяжелой степени требуется коррекция дозы.

Пациенты с печеночной недостаточностью

У пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) средняя AUCи Сmах ситаглиптина при однократном приеме 100 мг увеличиваются приблизительно на 21% и 13% соответственно. Таким образом, коррекции дозы препарата при печеночной недостаточности легкой и средней степени тяжести не требуется.

Нет клинических данных о применении ситаглиптина у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью). Однако вследствие того, что препарат первично выводится почками, не следует ожидать значимого изменения фармакокинетики ситаглиптина у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени.

Пациенты пожилого возраста

Возраст пациентов не оказывал клинически значимого воздействия на фармакокинетические параметры ситаглиптина. По сравнению с молодыми пациентами у пожилых пациентов (65-80 лет) концентрация ситаглиптина приблизительно на 19% выше. Коррекции дозы препарата в зависимости от возраста не требуется.

Монотерапия

Препарат Яситара показан как дополнение к диете и физическим нагрузкам для улучшения гликемического контроля у пациентов с сахарным диабетом 2 типа.

Комбинированная терапия

Комбинирование с метформином

Препарат Яситара в комбинации с метформином показан пациентам с сахарным диабетом 2 типа для улучшения гликемического контроля в качестве стартовой терапии, или когда диета и физическая нагрузка в сочетании с монотерапией одним из перечисленных препаратов не приводят к адекватному гликемическому контролю.

Комбинирование с производными сульфонилмочевины

Препарат Яситара в комбинации с производными сульфонилмочевины показан пациентам с сахарным диабетом 2 типа для улучшения гликемического контроля, когда диета и физическая нагрузка в сочетании с монотерапией одним из перечисленных препаратов не приводят к адекватному гликемическому контролю.

Комбинирование с агонистами PPAR-γ

Препарат Яситара в комбинации с агонистами PPAR-γ(тиазолидиндионами) показан пациентам с сахарным диабетом 2 типа для улучшения гликемического контроля, когда диета и физическая нагрузка в сочетании с монотерапией одним из перечисленных препаратов не приводят к адекватному гликемическому контролю.

Комбинирование с метформином и производными сульфонилмочевины

Препарат Яситара в комбинации с метформином и производными сульфонилмочевины показан пациентам с сахарным диабетом 2 типа для улучшения гликемического контроля, когда диета и физическая нагрузка в сочетании с терапией двумя из перечисленных препаратов не приводят к адекватному гликемическому контролю.

Комбинирование с метформином и агонистами PPAR-γ

Препарат Яситара в комбинации с метформином и агонистами PPAR-γ(тиазолидиндионами) показан пациентам с сахарным диабетом 2 типа для улучшения гликемического контроля, когда диета и физическая нагрузка в сочетании с терапией двумя из перечисленных препаратов не приводят к адекватному гликемическому контролю.

Комбинирование с инсулином

Препарат Яситара показан пациентам с сахарным диабетом 2 типа в качестве дополнения к инсулину (с или без метформина) в тех случаях, когда диета, физические нагрузки и стабильная доза инсулина не приводят к адекватному гликемическому контролю.

Сахарный диабет 1 типа; диабетический кетоацидоз; беременность; период грудного вскармливания; повышенная чувствительность к ситаглиптину или любому вспомогательному веществу препарата.

Применение у детей и подростков в возрасте до 18 лет (в связи с отсутствием данных по эффективности и безопасности ситаглиптина в данной возрастной группе).

Почечная недостаточность

Основной путь выведения ситаглиптина из организма - почечная экскреция. Для достижения таких же плазменных концентраций, что и у пациентов с нормальной выделительной функцией почек, пациентам с почечной недостаточностью средней и тяжелой степени, а также пациентам с терминальной стадией ХИН, требующей гемодиализа или перитонеального диализа, требуется проводить коррекцию (снижение) дозы ситаглиптина (см. раздел "Способ применения и дозы. Пациенты с почечной недостаточностью").

Панкреатит

См. раздел "Особые указания. Панкреатит".

Не проводилось контролируемых клинических исследований ситаглиптина у беременных, следовательно, нет данных о безопасности его применения в период беременности. Препарат Яситара, как и другие пероральные гипогликемические препараты, не рекомендован к применению во время беременности. Отсутствуют данные о проникновении ситаглиптина в грудное молоко. Следовательно, препарат Яситара противопоказан в период грудного вскармливания.

В защищенном от света месте при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.