Зелдокс - инструкция по применению, дозы, состав, описание, побочные действия, противопоказания

Лиофилизат: Лиофилизат белого или почти белого цвета;

Восстановленный раствор: Прозрачный бесцветный раствор;

Растворитель (вода для инъекций): Прозрачная бесцветная жидкость.

Зипрасидон является антагонистом как серотониновых рецепторов 2_а (5-НТ_2а) типа, так и дофаминергических рецепторов 2 типа (D₂), что определяет антипсихотическую активность препарата.

Зипрасидон является также мощным антагонистом 5-НТ_2с, 5-НТ_1d и мощным агонистом 5-НТ_1А рецепторов (сродство препарата к этим рецепторам сопоставимо с таковым к D₂ рецепторам или превышает его) и ингибирует обратный захват норадреналина и серотонина в нейронах. Серотонинергическую активность зипрасидона и его влияние на обратный захват нейротрансмиттеров в нейронах связывают с антидепрессивной активностью. Агонизм 5-НТ_1А рецепторов обусловливает анксиолитические эффекты. Выраженный антагонизм к 5-НТ_2с рецепторам определяет возможную антипсихотическую активность. Зипрасидон угнетает обратный нейрональный захват серотонина и норадреналина. Отмечено также сродство к H₁-гистаминовым и альфа₁-адренорецепторам. Антагонизм к этим рецепторам обусловливает возможность развития сонливости и ортостатической гипотензии, соответственно. Зипрасидон практически не взаимодействует с м-холинорецепторами (антагонизм к этим рецепторам связывают с ухудшением памяти).

По данным позитронной эмиссионной томографии (ПЭТ), степень блокады серотониновых рецепторов 2_а типа через 12 ч после однократного приема препарата внутрь в дозе 40 мг составляет 80%, a D₂ рецепторов - 50%.

Значительное улучшение состояния при купировании психомоторного возбуждения наблюдается у пациентов через 15 минут и удерживается от 1 до 2 часов после введения 10 мг зипрасидона и от 30 минут до 4 часов после введения 20 мг зипрасидона.

Биодоступность зипрасидона при внутримышечном введении составляет 100%.

После однократного внутримышечного введения сывороточная концентрация достигает максимума примерно через 60 мин или ранее. Средний период полувыведения колеблется от 2 до 5 часов. Концентрация препарата увеличивается в соответствии с повышением дозы, а после 3-дневного внутримышечного применения кумуляция незначительная.

Средний системный клиренс зипрасидона при внутривенном введении составляет 7,5 мл/мин/кг, а объем распределения - 1,5 л/кг. Зипрасидон более чем на 99% связывается с белками сыворотки и степень связывания не зависит от концентрации препарата.

Существует 3 пути биотрансформации зипрасидона, которые приводят к образованию 4 основных метаболитов - бензизотиазолпиперазина (БИТП) сульфоксида, БИТП сульфона, зипрасидона сульфоксида и S-метилдигидрозипрасидона. Примерно 20% дозы выводится почками и примерно 66% - кишечником. Доля неизмененного зипрасидона от общего содержания препарата и его метаболитов в сыворотке составляет около 44%.

Изофермент CYP3A4 (наиболее важный из цитохромов Р450), катализирует окислительное превращение зипрасидона. S-метилдигидрозипрасидон образуется в результате 2 реакций, катализируемых альдегидоксидазой и тиолмети лтрансферазой.

Зипрасидон, S-метилдигидрозипрасидон и зипрасидона сульфоксид обладают сходными свойствами, которые могут обусловить удлинение интервала Q-T. S- метилдигидрозипрасидон выводится главным образом кишечником и путем превращений, катализируемых изоферментом CYP3A4. Зипрасидона сульфоксид выводится путем почечной экскреции и вторичного метаболизма под действием изофермента CYP3А4.

Клинически значимой зависимости фармакокинетики зипрасидона от возраста или пола при приеме внутрь не отмечено.

Значимых изменений фармакокинетики зипрасидона у больных с тяжелыми и умеренными нарушениями функции почек при приеме внутрь в сравнении со здоровыми добровольцами не выявлено.

У больных с легким и умеренным нарушением функции печени (классы А или В по классификации Чайлд-Пью) на фоне цирроза печени сывороточные концентрации зипрасидона на 30% выше, чем у здоровых добровольцев, а период полувыведения примерно на 2 ч больше.

Купирование психомоторного возбуждения у больных шизофренией.

• повышенная чувствительность к зипрасидону или любому другому компоненту препарата;
• удлинение интервала Q-T в анамнезе, включая врожденный синдром удлиненного интервала Q-T;
• острая и подострая стадия инфаркта миокарда;
• сердечная недостаточность в стадии декомпенсации;
• совместный прием лекарственных средств, удлиняющих интервал Q-T, в частности антиаритмических средств классов IA и III, мышьяковистого ангидрида , галофантрина, метадона, мезоридазина, тиоридазина, пимозида, спарфлоксацина, гатифлоксацина, моксифлоксацина, доласетрона, мефлохина, сертиндола или цизаприда. (см. раздел "Особые указания");
• Пациенты с психозом, обусловленным деменцией.

Эффективность и безопасность зипрасидона у пациентов в возрасте до 18 лет и у пожилых людей старше 65 лет не установлены.

Удлинение интервала Q-T, инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия

Считается, что существует связь в возникновении удлинения интервала Q-T и пароксизмальной желудочковой аритмии (torsade des pointes), которая является потенциально опасной для жизни (подобный эффект вызывают некоторые препараты, включая противоаритмические средства 1A и III класса (см. раздел Противопоказания)).

При наблюдении симптомов, подтверждающих возникновение аритмии в период лечения зипрасидоном, следует провести обследование функции сердца. Если интервал QTc превышает 500 мс, рекомендуется прекратить лечение (см. раздел Противопоказания). Отмечались редкие случаи возникновения пароксизмальной желудочковой аритмии (torsade de pointes) у пациентов с множественными сметанными факторами риска, принимающих зипрасидон в период постмаркетингового применения, хотя причинно-следственной связи с приемом препарата не было установлено.

Зипрасидон следует назначать с осторожностью пациентам с нижеперечисленными факторами риска, которые могут усугубить возможность возникновения подобной аритмии:

брадикардия;

электролитный дисбаланс;

применение с другими препаратами, удлиняющими интервал Q-T.

Следует соблюдать осторожность при назначении зипрасидона пациентам, недавно перенесшим инфаркт миокарда, а также пациентам с нестабильной стенокардией, так как эффективность и безопасность зипрасидона у больных с данными заболеваниями не установлена.

Применение при нарушении функции почек

Больным с нарушенной функцией почек внутримышечно зипрасидон следует применять с осторожностью, вследствие того, что циклодекстрин, как вспомогательный компонент препарата, способен выводиться путем клубочковой фильтрации.

Применение при нарушении функции печени

Опыт применения зипрасидона у больных с тяжелой печеночной недостаточностью отсутствует, поэтому в этой группе препарат следует использовать осторожно (см. раздел Фармакокинетические свойства).

Судороги

При лечении больных с судорогами в анамнезе следует соблюдать осторожность.

Сахарный диабет

У пациентов с сахарным диабетом, после начала терапии атипичными нейролептиками, необходим регулярный мониторинг концентрации глюкозы в крови. При наличии факторов риска сахарного диабета (в частности, ожирения, наличия сахарного диабета в семейном анамнезе) у пациентов, начавших лечение атипичными нейролептиками, следует определить концентрацию глюкозы в крови натощак во время начала такой терапии и периодически во время нее. Необходим мониторинг всех пациентов, принимающих атипичные нейролептики, на предмет проявлений гипергликемии, в том числе полидипсии, полиурии, полифагии и слабости. При развитии этих проявлений на фоне приема атипичных нейролептиков необходимо определение концентрации глюкозы в крови натощак. В некоторых случаях гипергликемия купируется после отмены атипичного нейролептика; однако некоторым пациентам требуется продолжение гипогликемической терапии даже после отмены предполагаемого препарата, вызвавшего данное нарушение.

Артериальная гипотензия.

Зипрасидон может провоцировать артериальную гипотензию, сопровождающуюся головокружением, тахикардией и, у некоторых пациентов, обмороками, особенно в течение начального периода титрации дозы, что, вероятно, обусловлено его a₁-адреноблокирующей активностью. Случаи обморока отмечались у 0,6 % пациентов, получавших зипрасидон. Зипрасидон следует использовать с особой осторожностью у пациентов с сердечнососудистой патологией (с наличием в анамнезе инфаркта миокарда или ишемической болезни сердца, сердечной недостаточности или нарушений проводимости), цереброваскулярной патологией или другими состояниями, предрасполагающими к артериальной гипотензии (дегидратацией, гиповолемией, а также получающих другие гипотензивные средства).

Аспирационная пневмония

Аспирационная пневмония является частым состоянием, возникающим у пациентов пожилого возраста, в частности, при выраженной деменцией, обусловленной болезнью Альцгеймера. Зипрасидон и другие антипсихотические средства должны использоваться с осторожностью у пациентов группы риска по аспирационной пневмонии.

Применение при беременности

Женщинам репродуктивного возраста следует пользоваться надежным методом контрацепции. Учитывая ограниченный опыт применения препарата у человека, зипрасидон не рекомендуется назначать во время беременности за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза лечения для матери оправдывает возможный риск для плода.

Применение при кормлении грудью

Не известно, выводится ли зипрасидон с грудным молоком. При лечении зипрасидоном женщин следует предупредить о прекращении кормления грудью.

Наиболее частыми нежелательными реакциями являлись тошнота, седация, головокружение, боль в месте инъекции, головная боль и сонливость.

Все нежелательные реакции перечислены с распределением по классам и частоте: очень часто (>1/10), часто (>1/100, но <1/10), нечасто (>1/1000, но <1/100) и редко (<1/1000).

Перечисленные ниже нежелательные реакции могли также ассоциироваться с сопутствующей патологией и/или совместно принимаемыми лекарственными средствами.

Нарушения со стороны питания и обмена веществ: нечасто - анорексия.

Нарушения психики: нечасто - ажитация, антисоциальное поведение, психотическое расстройство, нарушение сна, тики, тревога, расстройства личности, нарушения речи.

Нарушения со стороны нервной системы: Часто - акатизия, головокружение, дистония, головная боль, седация, сонливость. Нечасто - мышечная ригидность по типу "зубчатого колеса", постуральное головокружение, дизартрия, дискинезия, диспраксия, паркинсонизм, тремор, гипертония, парестезии, экстрапирамидный синдром.

Нарушения со стороны сердца: нечасто - брадикардия, тахикардия.

Нарушения со стороны органов слуха и равновесия: нечасто - вертиго.

Нарушения со стороны сосудистой системы: часто - повышение артериального давления. Нечасто - гиперемия, ортостатическая гипотензия. Редко - вазодилатация.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто - ларингоспазм, ринит, боль в груди.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: часто - тошнота, рвота. Нечасто - запор, диарея, сухость слизистой оболочки полости рта. Редко - ректальное кровотечение, диспепсия, заболевания зубов, боль в области живота.

Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки: Нечасто - гипергидроз, фурункулез.

Нарушения со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: часто - ригидность мышц. Редко - боль в спине.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: редко - дисменорея.

Общие расстройства и осложнения в месте введения: часто - астения, жжение в месте инъекции, боль в месте инъекции. Нечасто - синдром "отмены" препарата, утомляемость, гриппоподобный синдром, дискомфорт в месте инъекции, раздражение в месте инъекции, лихорадка.

Лабораторные и инструментальные данные: нечасто - снижение артериального давления, повышение активности ферментов печени.

Наиболее частыми нежелательными явлениями со стороны сердечнососудистой системы, зарегистрированными в клинических исследованиях внутримышечного введения фиксированных доз зипрасидона, являлись головокружение (10 мг - 11 %, 20 мг - 12 %), тахикардия (10 мг - 4%, 20 мг - 4 %), постуральное головокружение (10 мг - 2%, 20 мг - 2 %), ортостатическая гипотензия (20 мг - 5 %) и снижение артериального давления (10 мг - 2 %).

В предрегистрационных клинических исследованиях внутримышечного введения фиксированных доз зипрасидона повышение артериального давления отмечалось у 2,2 % пациентов, получавших препарат в дозе 10 мг; кроме того, повышение артериального давления было зарегистрировано у 2,8 % пациентов, получавших зипрасидон в дозе 20 мг.

Постмаркетинговые данные

Нарушения со стороны иммунной системы: аллергические реакции (такие как аллергический дерматит, ангионевротический отек, отек лица, крапивница).

Нарушения психики: мания/гипомания.

Нарушения со стороны нервной системы: дистония, паралич/парез лицевого нерва, серотониновый синдром (при применении в качестве монотерапии или в сочетании с серотонинергическими лекарственными средствами).

Нарушения со стороны сердца: тахикардия, трепетание/мерцание желудочков (torsade de pointes) (см. раздел "С осторожностью").

Нарушения со стороны сосудов: постуральная гипотензия, обморок.

Нарушения со стороны желудочно- кишечного тракта: дисфагия, отек языка.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: сыпь.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: энурез, недержание мочи.

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы: приапизм, галакторея.

Злокачественный нейролептический синдром (ЗНС): при применении антипсихотических средств наблюдали случаи ЗНС, который является редким, но потенциально смертельным осложнением. Клиническими проявлениями ЗНС являются повышение температуры тела (гиперпирексия), мышечная ригидность, изменение психического статуса и признаки нестабильности вегетативной нервной системы (колебания частоты сердечных сокращений или изменение артериального давления, тахикардия, профузное потоотделение, аритмии).

Дополнительные признаки могут включать повышение активности креатинфосфокиназы, миоглобинурию (рабдомиолиз) и острую почечную недостаточность. Диагностика данного синдрома затруднена. Следует исключить случаи, при которых сочетаются серьезное заболевание (например, пневмония, системная инфекция и др.) и симптомы экстрапирамидных нарушений, по поводу которых терапия не проводилась или была неадекватной. Другие состояния, которые следует учитывать при дифференциальной диагностике, включают центральную антихолинергическую токсичность, тепловой удар, лекарственную лихорадку и первичную патологию центральной нервной системы. Если у пациента развиваются симптомы, которые можно отнести к признакам ЗНС, или неожиданно появилась высокая температура тела, не сопровождаемая возникновением остальных симптомов ЗНС, следует немедленно отменить все антипсихотические средства, включая зипрасидон, проводить интенсивную симптоматическую терапию и тщательный контроль за состоянием пациента, проводить терапию серьезных осложнений, для которых возможно применять специфическое лечение. Нет общей стратегии специфической фармакологической терапии ЗНС. В случае если пациенту необходима дальнейшая антипсихотическая терапия после купирования симптомов ЗНС, следует рассмотреть возможность повторного начала лечения с минимальных доз.

Необходимо тщательно контролировать состояние пациента, так как имеются сообщения о возобновлении симптомов ЗНС.

Случаи ЗНС отмечены при постмаркетинговом применении препарата Зелдоке®.

Поздняя дискинезия: При длительном применении зипрасидона, как и других антипсихотических средств, существует риск развития поздней дискинезии и других отдаленных экстрапирамидных синдромов.

Предполагается, что данный синдром с большей вероятностью будет развиваться у пациентов, получающих длительную терапию зипрасидоном в высоких дозах. Кроме того, с увеличением дозы и длительности терапии повышается риск необратимости данного синдрома. Тем не менее, данное осложнение с меньшей вероятностью может развиться и после короткого курса терапии низкими дозами препарата. Специфическое лечение данного синдрома неизвестно, однако симптомы могут исчезнуть полностью или частично при отмене терапии зипрасидоном. В свою очередь антипсихотическая терапия может подавлять (или частично подавлять) симптомы поздней дискинезии и, таким образом, маскировать признаки данного синдрома. Учитывая это, следует применять зипрасидон таким образом, чтобы максимально минимизировать риск развития поздней дискинезии. Длительное лечение следует применять у пациентов с хроническим заболеванием, которое отвечает на терапию антипсихотиками и для которого не имеется альтернативной, более безопасной терапии. У пациентов, которым показано длительное лечение, следует применять наименьшие эффективные дозы препарата наиболее короткими курсами, которые будут иметь терапевтический эффект. Периодически следует проводить оценку необходимости продолжения лечения. При появлении признаков поздней дискинезии целесообразно снизить дозу зипрасидона или отменить его. Тем не менее, некоторым пациентам может потребоваться продолжение терапии, несмотря на симптомы поздней дискинезии.

Увеличение частоты смертности на фоне приема нейролептиков у пожилых пациентов с деменцией, сочетающейся с психозом.

У пожилых пациентов с психозом, вызванным деменцией, повышен риск летального исхода при приеме некоторых нейролептиков по сравнению с плацебо. Результаты, полученные в ходе исследований зипрасидона, не позволяют сделать вывод об увеличении риска наступления смерти у пожилых пациентов с психозом, вызванным деменцией, на фоне приема препарата. Тем не менее, зипрасидон не рекомендован для лечения данной категории пациентов. Большинство случаев летальных исходов были обусловлены сердечно-сосудистыми (например, сердечная недостаточность, внезапная смерть) или инфекционными (например, пневмония) нарушениями. Предполагается, что подобно атипичным антипсихотикам, на фоне применения типичных антипсихотиков, может отмечаться повышение смертности. Не ясно, в какой степени увеличение смертности связано с применением атипичных антипсихотиков или с особенностями конкретного пациента.

Лиофилизат: по 30 мг лиофилизата во флакон объемом 5 мл из прозрачного бесцветного стекла (тип I) с резиновой пробкой и алюминиевым герметичным колпачком с пластиковой крышкой типа флип-офф.

Растворитель (вода для инъекций) 1,4 мл в ампуле прозрачного бесцветного стекла.

По 1 флакону и 1 ампуле вместе с инструкцией по применению в картонной пачке.