Лекарственная форма
капсулыСостав
1 капсула препарата Земплар® содержит
Дозировка 1 мкг
Активное вещество: парикальцитол - 1 мкг.
Вспомогательныевещества:этанол - 0,71мг,бутилгидрокситолуол - 0,008 мг, триглицериды среднецепочные - 70,28 мг, желатин - 52,1мг, глицерол - 23,1 мг, титана диоксид - 0,555 мг, краситель железа оксид черный - 0,042 мг, вода очищенная - q.s., чернила черные Опакод® WB - следы (этанол, пропиленгликоль, краситель железа оксид черный, поливинилацетата фталат, вода, изопропанол, макрогол 400, аммония гидроксид (28 %)).
Дозировка 2 мкгАктивное вещество: парикальцитол - 2 мкг.
Вспомогательныевещества:этанол - 1,42 мг,бутилгидрокситолуол - 0,016 мг, триглицериды среднецепочные-140,56 мг, желатин - 75,34 мг, глицерол - 33,41 мг, титана диоксид - 0,636 мг, краситель железа оксид красный - 0,181 мг, краситель железа оксид желтый - 0,542 мг, вода очищенная - q.s., чернила черные Опакод® WB - следы (этанол, пропиленгликоль, краситель железа оксид черный, поливинилацетата фталат, вода, изопропанол, макрогол 400, аммония гидроксид (28 %)).
Описание
Овальные мягкие желатиновые капсулы.
Дозировка 1 мкг: серого цвета с напечатанным символом и "ZA".
Дозировка 2 мкг: светло-коричневого цвета с напечатанным символом и "ZF".
Содержимое капсул - бесцветная или желтоватая жидкость, без видимых частиц.
Фармакотерапевтическая группа
Кальциево-фосфорного обмена регуляторФармакодинамика
Механизм действия
Парикальцитол - это синтетический аналог биологически активного витамина D(кальцитриола), в структуре которого имеются модификации боковой цепи (D2) и кольца А (19-нор). В отличие от кальцитриола парикальцитол селективно активирует рецепторы витамина D(РВД) в паращитовидных железах без активации РВД в кишечнике и менее активно влияет на резорбцию костной ткани. Парикальцитол также активирует кальций- чувствительные рецепторы в паращитовидных железах, вследствие чего уменьшает концентрацию паратиреоидного гормона (ПТГ) путем ингибирования паратиреоидной пролиферации и уменьшения синтеза и секреции ПТГ. Парикальцитол оказывает минимальное воздействие на концентрацию кальция и фосфора, может прямо воздействовать на клетки костной ткани, поддерживая объем костной ткани и улучшая минерализацию костной ткани. Коррекция патологического содержания ПТГ и нормализация гомеостаза кальция и фосфора может предотвращать и(или) лечить заболевания костной ткани, связанные с нарушением ее метаболизма вследствие хронической болезни почек.
Клиническая эффективность
Хроническая болезнь почек 3 и 4 стадии
Первичная конечная точка эффективности, подразумевавшая, по крайней мере, два последовательных снижения концентрации иПТГ ≥30 % по сравнению с исходным значением иПТГ, была достигнута у 91 % пациентов, получавших парикальцитол в капсулах, и у 13% пациентов в группе плацебо (р <0,001). Активность сывороточной щелочной фосфатазы костной ткани, как и концентрация остеокальцина в сыворотке крови достоверно снижались (р <0,001) у пациентов, получавших парикальцитол в капсулах, по сравнению с пациентами в группе плацебо, что связано с коррекцией ускоренного процесса обновления костной ткани вследствие вторичного гиперпаратиреоза. Ухудшения параметров функции почек на основании расчетной скорости клубочковой фильтрации (по формуле MDRD) и повышения концентрации креатинина в сыворотке крови у пациентов, получавших парикальцитол в капсулах, по сравнению с пациентами в группе плацебо обнаружено не было. У достоверно большего количества пациентов, получавших парикальцитол в капсулах, было отмечено уменьшение содержания белка в моче на основании результатов полуколичественного анализа, по сравнению с пациентами в группе плацебо.
Хроническая болезнь почек 5 стадии
Первичная конечная точка эффективности, подразумевавшая, по крайней мере, два последовательных снижения концентрации иПТГ ≥30 % по сравнению с исходным значением иПТГ, была достигнута у 88 % пациентов, получавших парикальцитол в капсулах, и у 13 % пациентов в группе плацебо (р < 0,001).
Применение у детей
Безопасность и эффективность препарата Земплар® (в лекарственной форме - раствор для внутривенного введения) изучались в рандомизированном, двойном слепом, плацебо- контролируемом исследовании продолжительностью 12 недель, которое включало 29 детей в возрасте 5-19 лет с терминальной стадией почечной недостаточности, находившихся на гемодиализе. Шесть наиболее молодых пациентов в исследовании, получавших препарат
Земплар® (в лекарственной форме - раствор для внутривенного введения), были в возрасте 5-12 лет. Начальная доза препарата Земплар® (в лекарственной форме - раствор для внутривенного введения) составляла 0,04 мкг/кг 3 раза в неделю, на основании исходной концентрации иПТГ менее 500 пг/мл, или 0,08 мкг/кг 3 раза в неделю на основании исходной концентрации иПТГ ≥ 500 пг/мл, соответственно. Дозу препарата Земплар® (в лекарственной форме - раствор для внутривенного введения) корректировали на 0,04 мкг/кг в зависимости от сывороточной концентрации иПТГ, кальция и произведения Са х Р. 67 % пациентов, получавших препарат Земплар® в лекарственной форме - раствор для внутривенного введения), и 14 % пациентов в группе плацебо завершили исследование. У 60 % пациентов в группе,получавшейпрепаратЗемплар® (влекарственнойформе-раствордля внутривенного введения), были зарегистрированы 2 последовательных снижения концентрации иПТГ на 30 % по сравнению с исходным значением иПТГ в сравнении с 21 % пациентов в группе плацебо. 71 % пациентов в группе плацебо прекратили исследование вследствие чрезмерного повышения концентрации иПТГ. Ни у одного из участников в группе,получавшейпрепаратЗемплар® (влекарственнойформе-раствордля внутривенного введения), или группе плацебо не развилась гиперкальциемия. Данных для пациентов в возрасте до 5 лет не получено.
Фармакокинетика
Всасывание
Парикальцитол обладает хорошей всасываемостью из желудочно-кишечного тракта. У здоровых добровольцев при приеме парикальцитола перорально в дозе 0,24 мкг/кг абсолютная биодоступность препарата в среднем составляла около 72 %, максимальная концентрация в плазме крови (Сmах) - 0,63 нг/мл (1,512 пкмоль/мл), время достижения Сmах - 3 часа, площадь под кривой "концентрация-время" (AUCo-∞) - 5,25 нг - час/мл (12,6 пкмоль - час/мл). Средняя абсолютная биодоступность парикальцитола у больных на гемодиализе (ГД) и перитонеальном диализе (ПД) составляет 79 % и 86 %, соответственно, с верхней границей 95 %-ного доверительного интервала, равной 93 % и 112 % соответственно. Исследование влияния пищи на абсорбцию парикальцитола у здоровых добровольцев показало, что Сmах и AUCo-∞ не меняются при применении парикальцитола с жирной пищей по сравнению с его применением натощак. Таким образом, прием препарата Земплар® ожет осуществляться вне зависимости от приема пищи.
У здоровых добровольцев Сmах и AUCo-∞ парикальцитола пропорционально возрастают при его применении в дозах от 0,06 мкг/кг до 0,48 мкг/кг. При многократном применении каждый день или три раза в неделю у здоровых добровольцев равновесная концентрация парикальцитола достигалась в течение семи дней, не изменяясь в течение долгого времени. Распределение
Парикальцитол сильно связывается с белками плазмы крови (>99%). Отношение концентрации парикальцитола в клетках крови к концентрации парикальцитола в плазме составляло в среднем 0,54 в диапазоне концентраций от 0,01 до 10 нг/мл (0,024 до 24 пкмоль/мл), что указывает на очень небольшую степень связывания препарата с клетками крови. У здоровых добровольцев после применения препарата Земплар® в дозе 0,24 мкг/кг объем распределения составлял 34 л.
Метаболизм
Метаболизм изучался с помощью радиоактивно-меченного парикальцитола. Парикальцитол, после перорального применения в дозе 0,48 мкг/кг, метаболизируется в значительной степени. Только 2 % от принятой дозы выводится через кишечник в неизмененном виде, в моче парикальцитол не обнаруживается. Приблизительно 70 % метаболитов выводится через кишечник и 18 % через почки. Системная экспозиция препарата представлена, в основном, парикальцитолом. В плазме определяются два второстепенных метаболита парикальцитола. Один из них определен как 24(R)-гидроксипарикальцитол, в то время как другой не идентифицирован. 24(R)-гидроксипарикальцитол менее активен, чем парикальцитол, в отношении подавления ПТГ. Низкая активность активного метаболита определена в доклинической модели(на крысах). Данные исследований invitroпозволяют предположить, что парикальцитол метаболизируется многочисленными печеночными и внепеченочными изоферментами, включая митохондриальный CYP24, а также CYP3A4 и UGT1A4. Идентифицированные метаболиты включают в себя продукт 24(Я)-гидроксилирования, а также продукты 24,26- и 24,28-дигидроксилирования и прямой глюкуронирования.
Выведение
Парикальцитол выводится главным образом за счет гепатобилиарной экскреции. У здоровых добровольцев средний период полувыведения парикальцитола составляет от пяти до семи часов при применении препарата Земплар® в дозе от 0,06 мкг/кг до 0,48 мкг/кг.
Особые группы пациентов
Возраст
Пожилые
Фармакокинетика парикальцитола не изучалась у пациентов в возрасте 65 лет и старше.
Дети
Фармакокинетика парикалыдитола не изучалась у пациентов в возрасте до 18 лет.
Пол
Фармакокинетика парикальцитола при однократном применении в дозе от 0,06 мкг/кг до 0,48 мкг/кг не зависит от пола.
Нарушение функции печени
Распределение парикальцитола (0,24 мкг/кг) у больных с легкими и умеренно выраженными нарушениями функции печени (по классификации Чайлд-Пью) было сравнимо с распределением парикальцитола у здоровых добровольцев.
Фармакокинетика несвязанного парикальцитола была одинаковой у больных с легкими и умеренно выраженными нарушениями функции печени. Коррекция дозы у больных с легкими и умеренно выраженными нарушениями функции печени не требуется. Фармакокинетика парикальцитола у больных с тяжелым нарушением функции печени не изучалась.
Нарушение функции почек
При многократном применении препарата Земплар® один раз в день у больных с хронической болезнью почек 4-ой стадии, AUCбыла несколько ниже, чем после однократного применения препарата Земплар®.
Средний объем распределения парикальцитола у пациентов с хронической болезнью почек 3- ей стадии после применения 4 мкг препарата Земплар®, и пациентов с хронической болезнью почек 4-ой стадии после применения 3 мкг препарата Земплар®, составляет 44-46 л. Фармакокинетический профиль при применении парикальцитола (при пероральном применении в капсулах) у больных с хронической болезнью почек 5-ой стадии, находящихся на гемодиализе или перитонеальном диализе сопоставим с таковым у пациентов с хронической болезнью почек 3-ей и 4-ой стадии. Таким образом, специальной коррекции дозы, отличной от описанной в разделе "Способ применения и дозы", не требуется. Фармакокинетика парикальцитола (при пероральном применении в капсулах) была исследована у пациентов с хронической болезнью почек 3-ей и 4-ой стадии (см. Таблицу 1). После применения 4 мкг парикальцитола (при пероральном применении в капсулах), у больных с хронической болезнью почек 3-ей стадии средний период полувыведения парикальцитола составлял 17 часов. Средний период полувыведения парикальцитола у пациентов с хронической болезнью почек 4-ой стадии при его применении в дозе 3 мкг (при пероральном применении в капсулах) составляет 20 часов. Степень кумуляции парикальцитола соответствовала периоду полувыведения и кратности применения препарата Земплар®. Проведение гемодиализа не оказывает влияния на скорость выведения парикальцитола.
Таблица 1. Фармакокинетические параметры парикальцитола у пациентов с хронической болезнью почек 3-ей и 4-ой стадии.
Фармакокинетический параметр | Здоровые добровольцы | Хроническая болезнь почек 3 стадии | Хроническая болезнь почек 4 стадии | Хроническая болезнь почек 3 стадии | |
Пациенты на гемодиализе | Пациенты на перитонеальном диализе | ||||
Число субъектов в каждой группе | 25 | 15 | 14 | 14 | 8 |
Доза (мкг/кг) | 0,240 | 0,047 | 0,036 | 0,240 | 0,240 |
CL/F (л/ч) | 3,6 ± 1,0 | 1,77 ±0,50 | 1,52 ±0,36 | 1,8 ±0,8 | 1,8 ±0,8 |
Т,/2 (ч) | 5,9 ±2,8 | 16,80 ±2,65 | 19,70 ±7,2 | 13,9 ±5,1 | 17,7 ±9,6 |
С (%) | 0,06 ±0,01 | 0,06 ±0,01 | 0,07 ± 0,02 | 0,09 ± 0,04 | 0,13 ±0,08 |
* - измерено при концентрации парикальцитола 15 нмоль. |
Показания
Профилактика и лечение вторичного гиперпаратиреоза, развивающегося при хронической болезни почек 3-ей и 4-ой стадии, а также у пациентов с хронической болезнью почек 5-ой стадии, находящихся на гемодиализе или перитонеальном диализе.
Противопоказания
Противопоказания:-Гиперчувствительность к парикальцитолу или любым вспомогательным веществам препарата Земплар®.
-Симптомы интоксикации витамином D.
-Гиперкальциемия.
-Совместное применение с фосфатами или производными витамина D.
-Детский возраст до 18 лет (клинические исследования не проводились).
- Совместное применение с алюминийсодержащими препаратами (например, антацидами, фосфат-связывающими препаратами) на постоянной основе и магнийсодержащими препаратами (например, антацидами).
С осторожностью
Совместное применение с сердечными гликозидами, кетоконазолом и другими мощными ингибиторами CYP3A4.
Беременность и лактация
Беременность
Недостаточно данных о применении парикальцитола у беременных женщин. Данные полученные в исследованиях, проведенных на животных, показывают, что парикальцитол вызывает репродуктивную токсичность и способен проникать через гематоплацентарный барьер. Парикальцитол следует применять при беременности только в случае необходимости и в том случае, если потенциальная польза для матери оправдывает возможный риск для плода.
Период грудного вскармливания
Данные полученные в исследованиях, проведенных на животных, показывают, что парикальцитол выделяется с грудным молоком. Сведений о выведении парикальцитола с грудным молоком у женщин нет.
При необходимости применения препарата Земплар® грудное вскармливание необходимо прекратить. Возможно продолжать грудное вскармливание с отказом от приема препарата Земплар®, при этом необходимо учитывать пользу грудного вскармливания для ребенка и пользу терапии препаратом Земплар® для матери.
Побочные эффекты
Побочные реакции, как клинические, так и лабораторные, связь которых с применением парикальцитола можно было бы охарактеризовать, по крайней мере, как возможную, представлены в соответствии с поражением органов и систем органов и частотой развития. Побочные реакции приведены ниже с указанием частоты (очень часто ≥1/10; часто ≥1/100, но < 1/10; нечасто ≥ 1/1000, но < 1/100; редко ≥1/10000, но < 1/1000; очень редко < 1/10000), включая отдельные сообщения.
Пациенты с хронической болезнью почек 3 и 4 стадии
При применении препарата Земплар® наиболее частой побочной реакцией была сыпь (у 2 % пациентов).
Безопасность парикальцитола была оценена в трех 24-недельных двойных слепых, плацебо- контролируемых, многоцентровых клинических исследованиях с участием 220 пациентов с хронической болезнью почек 3 и 4 стадии. В данных исследованиях не наблюдалось никаких статистически значимых различий между группой плацебо и группой, принимающей парикальцитол, в частоте возникновения гиперкальциемии (парикальцитол (2/106; 2 %) по сравнению с плацебо (0/111; 0 %)) или повышенной концентрации соединений кальция и фосфора (парикальцитол (13/106; 12 %) по сравнению с плацебо (7/111; 6 %)).
Доля пациентов, досрочно исключенных из исследования из-за побочных реакций, составила 6 % для группы, получавшей парикальцитол и 4 % для группы плацебо. Это различие не является статистически значимым.
Побочные реакции у пациентов с хронической болезнью почек 3 и 4 стадии, описанные в клинических исследованиях
Орган или система | Частота возникновения | Побочная реакция |
Нарушения со стороны иммунной системы | Нечасто | Гиперчувствительность. |
Нарушения со стороны нервной системы | Нечасто | Головокружение, дисгевзия. |
Нарушения со стороны желудочно-кишечного | Часто | Неприятные ощущения в области живота. |
тракта | Нечасто | Запор, сухость слизистой оболочки рта. |
Нарушения со стороны | Часто | Сыпь. |
кожи и подкожных тканей | Нечасто | Кожный зуд, крапивница. |
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани | Нечасто | Мышечные спазмы. |
Лабораторные и инструментальные данные | Нечасто | Отклонение от нормы активности "печеночных" ферментов. |
Пациенты с хронической болезнью почек 5 стадии
При применении препарата Земплар® клинических исследованиях не было отмечено статистически значимых или клинически существенных различий в типах и частоте возникновения побочных реакций между группой, получавшей парикальцитол и группой плацебо. Доля пациентов, досрочно исключенных из исследования из-за побочных реакций, составила 7 % для группы, получавшей парикальцитол и 7 % для группы плацебо. Побочные реакции у пациентов с хронической болезнью почек 5 стадии, описанные в клинических исследованиях
Орган или система органов | Частота возникновения | Побочная реакция |
Нарушения со стороны | Часто | Диарея, |
желудочно-кишечного | гастроэзофагеальная | |
тракта | рефлюксная болезнь. | |
Нарушения со стороны обмена веществ и питания | Часто | Гиперкальциемия, гипокальциемия, сниженный аппетит |
Нарушения со стороны нервной системы | Часто | Головокружение. |
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей | Часто | Акне. |
Нарушения со стороны половых органов и молочной железы | Часто | Болезненность молочных желез. |
Орган или система органов | Частота возникновения | Побочная реакция |
Лабораторные и инструментальные данные | Нечасто | Увеличенное время кровотечения, увеличение концентрации аспартатаминотрансферазы, отклонение от нормы лабораторных исследований, снижение массы тела, увеличение концентрации креатинина в сыворотке крови*. |
Часто | Увеличение произведения Сах Р | |
Нарушения со стороны сердца | Нечасто | Остановка сердца, аритмия, трепетание предсердий. |
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы | Нечасто | Анемия, лейкопения, лимфаденопатия. |
Нарушения со стороны обмена веществ и питания | Часто | Г иперкальциемия, гиперфосфатемия. |
Нечасто | Гиперкалиемия, гипокальциемия, анорексия. | |
Нарушения со стороны нервной системы | Часто | Головная боль, дисгевзия. |
Нечасто | Кома, инсульт, преходящее ишемическое нарушение мозгового кровообращения, обморок, миоклония, гипестезия, парестезия, головокружение. | |
Нарушения со стороны органа зрения | Нечасто | Глаукома, конъюнктивит. |
Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения | Нечасто | Нарушения со стороны органа слуха. |
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения | Нечасто | Отек легких, астма, одышка, носовое кровотечение, кашель. |
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта | Нечасто | Ректальное кровотечение, колит, диарея, гастрит, диспепсия, дисфагия, боль в области живота, запор, тошнота, рвота, сухость слизистой оболочки рта, нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта. |
Неизвестно | Кровотечение из желудочно- кишечного тракта. | |
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей | Часто | Зуд. |
Нечасто | Буллезный дерматит, алопеция, гирсутизм, сыпь, гипергидроз. | |
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани | Нечасто | Артралгия, тугоподвижность суставов, боль в спине, мышечные судороги, боль в мышцах |
Нарушения со стороны | Часто | Гипопаратиреоз. |
эндокринной системы | Нечасто | Г иперпаратиреоз. |
Инфекционные и паразитарные заболевания | Нечасто | Сепсис, пневмония, инфекции, фарингит, вагинальные инфекции, грипп. |
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы) | Нечасто | Рак молочной железы. |
Нарушения со стороны сосудов | Нечасто | Повышение/снижение артериального давления. |
Общие расстройства и нарушения в месте введения | Нечасто | Нарушение походки, отеки, периферические отеки, боль, боль в месте инъекции, лихорадка, боль в области грудной клетки, обострение основного заболевания, слабость, чувство дискомфорта, чувство жажды. |
Нарушения со стороны | Нечасто | Г иперчувствительность. |
иммунной системы | Неизвестно | Отек гортани, отек Квинке, крапивница. |
Нарушения со стороны половых органов и молочной железы | Нечасто | Боль в молочных железах, эректильная дисфункция. |
Нарушения со стороны психики | Нечасто | Спутанность сознания, делирий, деперсонализация, ажитация, бессонница, повышенная возбудимость. |
* - данные побочные реакции наблюдались у преддиализных пациентов.
Нарушения со стороны иммунной системы: аллергические реакции, крапивница, отек Квинке и отек гортани.
Нарушения со стороны обмена веществ и питания: гиперкальциемия.
Лабораторные и инструментальные данные: увеличение значения произведения кальция и фосфора (увеличение обусловлено повышением концентрации Са), увеличение концентрации креатинина в крови.
Форма выпуска/дозировка
Капсулы 1 мкг, 2 мкг.Упаковка
7 капсул или 14 капсул в блистере из ПВХ/ПВДХ/полимерной пленки и алюминиевой фольги; 1, 2 или 4 блистера вместе с инструкцией по применению в картонной пачке.Условия хранения
Хранить при температуре от 15°С до 25°С. Не замораживать.
Хранить в недоступном для детей месте.
Условия отпуска из аптек
По рецептуРегистрационный номер
ЛСР-010759/09