Адемпас - инструкция по применению, дозы, состав, описание, побочные действия, противопоказания

Таблетки покрытые пленочной оболочкой, 0,5 мг: круглые двояковыпуклые таблетки покрытые пленочной оболочкой, белого цвета, на одной стороне методом выдавливания нанесено ‹‹R›› и "0.5", на другой стороне логотип компании Байер в виде креста.

Таблетки покрытые пленочной оболочкой, 1,0 мг: круглые двояковыпуклые таблетки покрытые пленочной оболочкой, бледно-желтого цвета, на одной стороне методом выдавливания нанесено "R1", на другой стороне логотип компании Байер в виде креста.

Таблетки покрытые пленочной оболочкой, 1,5 мг: круглые двояковыпуклые таблетки покрытые пленочной оболочкой, желтого цвета, на одной стороне методом выдавливания нанесено "R" и "1.5", на другой стороне логотип компании Байер в виде креста.

Таблетки покрытые пленочной оболочкой, 2,0 мг: круглые двояковыпуклые таблетки покрытые пленочной оболочкой, бледно-оранжевого цвета, на одной стороне методом выдавливания нанесено "R2", на другой стороне логотип компании Байер в виде креста.

Таблетки покрытые пленочной оболочкой, 2,5 мг: круглые двояковыпуклые таблетки покрытые пленочной оболочкой, коричневато-оранжевого цвета, на одной стороне методом выдавливания нанесено "R" и "2.5", на другой стороне логотип компании Байер в виде креста.

Механизм действия

Риоцигуат является стимулятором растворимой гуанилатциклазы (рГЦ), фермента сердечно-легочной системы и рецептора оксида азота (NO).

При связывании NOс рГЦ фермент катализирует синтез сигнальной молекулы циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ). Внутриклеточный цГМФ играет важную роль в регуляции процессов, влияющих на тонус сосудов, пролиферацию, фиброз и воспаление.

Легочная гипертензия ассоциируется с эндотелиальной дисфункцией, нарушением синтеза оксида азота и недостаточной стимуляцией метаболического пути ΝΟ-рГЦ-цГМФ. Риоцигуат имеет двойной механизм действия. Он сенсибилизирует цГМФ к эндогенному NOпутем стабилизации связи NO-цГМФ. Риоцигуат также напрямую стимулирует рГЦ через другой участок связи, независимо от NO.

Риоцигуат восстанавливает метаболический путь ΝΟ-рГЦ-цГМФ и вызывает увеличение продукции цГМФ.

Эффективность у пациентов с хронической тромбоэмболической легочной гипертензией (ХТЭЛГ)

Эффективность оценивалась в ходе рандомизированного двойного слепого международного многоцентрового плацебо-контролируемого исследования IIIфазы (CHEST-1), включавшего неоперабельных пациентов или пациентов, с персистирующей и/или рецидивирующей ХТЭЛГ после проведенной легочной эндартерэктомии (группа 4, по классификации Всемирной организации здравоохранения, ВОЗ). В исследование был включен 261 пациент с различной степенью тяжести заболевания (функциональными классами, ФК), из них 31 % пациентов относится ко IIфункциональному классу по классификации ВОЗ (ФК IВОЗ), 64 % - ФК IIIВОЗ, со средней дистанцией в тесте 6-минутной ходьбы (6МХТ, 150 - 450 м) 347 м.

Первичная конечная точка эффективности: изменение дистанции в 6МХТ к 16 неделе по сравнению с исходной

В ходе лечения достигнуты результаты:

- изменение в дистанции 6МХТ к 16 неделе в группе риоцигуата на 46 м по сравнению с плацебо (р<0,0001);

-существенное снижение легочного сосудистого сопротивления (JICC) р<0,0001, плацебо-корригированное среднее изменение от исходного - 246 дин*с*см^-5; 95% доверительный интервал (ДИ) от -303 до -190; р<0,0001;

- существенное снижение Ν-терминального фрагмента мозгового натрийуретического пептида (NT-proBNP), плацебо-корригированное среднее изменение от исходного -444 нг/л, ДИ от -843 до -45 в группе риоцигуата по сравнению с плацебо;

-существенное улучшение как минимум на один ФК на 16 неделе в группе риоцигуата у 33 % пациентов, в группе плацебо - 15 %; снижение как минимум на один ФК у 5 % пациентов в группе риоцигуата, 7 % в группе плацебо (р = 0.0026). ФК без изменений у 62 % пациентов группы риоцигуата, 78 % - в группе плацебо.

Наблюдалось улучшение гемодинамических параметров в группе риоцигуата по сравнению с плацебо: статистически значимое снижение ЛСС, среднего давления в легочной артерии (сДЛА) (минус 5,0 мм рт.ст., р<0,0001) и увеличение сердечного индекса (СИ) на 0,47 л/мин/м²; (р<0,0001).

Долговременное лечение ХТЭЛГ (CHEST-2)включало 237 пациентов, которые завершили исследование CHEST-1. Средняя продолжительность лечения на момент среза данных - 388 дней. В исследовании CHEST-2 наблюдались дальнейшие улучшения со стороны дистанции 6МХТ и ФК. Однолетняя выживаемость - 98 %.

Эффективность у пациентов с легочной артериальной гипертензией (ЛАГ)

Эффективность оценивалась в ходе рандомизированного двойного слепого международного многоцентрового плацебо-контролируемого исследования IIIфазы (PATENT-1), в котором принимало участие 443 пациента (исходный клинический статус: 42 % ФК II, 54 % ФК IIIпо классификации ВОЗ, средняя дистанция в 6МXТ (150 - 450 м) 363 м), не получавших лечения, либо

получавших терапию антагонистами рецепторов эндотелина (ЭРА) или аналогом простациклина (АП) (ингаляционно, внутрь или подкожно). Популяция пациентов включала в себя мужчин и женщин в возрасте от 18 до 80 лет; 61 % - идиопатическая ЛАГ, 2 % - наследственная ЛАГ, 25 % - ЛАГ, ассоциированная с болезнями соединительной ткани, 8 % - ЛАГ, ассоциированная с врожденным пороком сердца, 3 % - ЛАГ, ассоциированная с портальной гипертензией, 1 % - ЛАГ, ассоциированная с приемом аноректиков или амфетамина (группа 1 по классификации ВОЗ).

Первичная конечная точка эффективности: изменение дистанции в 6МХТ к 12 неделе

В ходе лечения достигнуты результаты:

-изменение дистанции 6МХТ к 12 неделе в группе риоцигуата на 36 м по сравнению с плацебо (р<0,0001);

-существенное снижение ЛСС р<0,0001, плацебо-корригированное среднее изменение от исходного -226 дин*с*см^-5; 95 % ДИ от -281 до -170; р<0,0001;

-существенное снижение NT-proBNPплацебо-корригированное среднее изменение от исходного -432 нг/л, 95 % ДИ от -782 до -82 в группе риоцигуата по сравнению с плацебо;

-существенное улучшение как минимум на один ФК в группе риоцигуата у 21 % пациентов, в группе плацебо - 14 %;

-отсрочка клинического ухудшения по времени отмечалась в группе риоцигуата (р=0,0046; стратифицированный лог-ранговый критерий);

-значительно меньше проявлений клинического ухудшения к 12 неделе в группе риоцигуата (1,2 %) в сравнении с плацебо (6,3 %) (р=0,0285, критерий Мантеля-Гензеля);

-оценка одышки по шкале Борга: существенное улучшение (-0,4 для риоцигуата в сравнении с +0,1 для плацебо; р=0,0022).

Долговременное лечение ЛАГ (PATENT-2)включало 363 пациента, которые завершили исследование PATENT-1. Средняя продолжительность лечения на момент среза данных - 438 дней. В исследовании PATENT-2 наблюдались дальнейшие улучшения со стороны дистанции 6МХТ и ФК. Однолетняя выживаемость - 96 %.

Всасывание

Абсолютная биодоступность риоцигуата высокая (94 %). Риоцигуат быстро всасывается, максимальная концентрация в плазме крови (C_max) достигается через 1-1,5 часа после приема внутрь. Всасывание риоцигуата происходит на всем протяжении желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), преимущественно в верхних отделах. В дистальных отделах ЖКТ всасывание снижается. Применение препарата одновременно с приемом пищи не влияло на значение площади под фармакокинетической кривой "концентрация-время" (AUC) риоцигуата, C_maxснижалась до минимального предела (снижение на 35 %). Данное изменение считается клинически незначимым.

Распределение

Связь с белками крови высокая и составляет приблизительно 95 %. Основными связывающими компонентами являются альбумин сыворотки крови и альфа-1-кислый гликопротеин.

Объем распределения является средним, при этом в равновесном состоянии он составляет приблизительно 30 л.

Метаболизм

Ν-деметилирование, катализируемое изоферментами CYPlAl, CYP3A4, CYP2C8 и CYP2J2, является основным путем метаболизма риоцигуата, приводящим к образованию его основного циркулирующего метаболита (фармакологическая активность: от 1/10 до 1/3 риоцигуата), который в дальнейшем метаболизируется в фармакологически неактивный N- глюкуронид.

Изофермент CYPlAlкатализирует образование основного метаболита риоцигуата в печени и легких. Этот процесс усиливается полициклическими ароматическими углеводородами, например, содержащимися в дыме от сигарет (см. раздел "Особые указания").

Выведение

Весь риоцигуат (исходный препарат и метаболиты) выводится почками (33- 45 %) и через кишечник (48-59 %). От 4 до 19 % введенной дозы выводится в неизмененном виде почками, приблизительно 9-44 % - через кишечник.

На основании данных invitroустановлено, что риоцигуат и его основной метаболит являются субстратами для транспортных белков P-gp(Р- гликопротеин) и BCRP(белок резистентности рака молочной железы). Риоцигуат является препаратом с низким клиренсом (системный клиренс равен приблизительно 3-6 л/мин). Период полувыведения составляет примерно 7 часов у здоровых добровольцев и около 12 часов у пациентов.

Фармакокинетика у различных групп пациентов