Агрилин - инструкция по применению, дозы, состав, описание, побочные действия, противопоказания

Твердые желатиновые капсулы № 4, крышечка и корпус белого цвета, с надписью черными чернилами "S063".

Содержимое капсул - порошок белого или почти белого цвета.

Специфический механизм действия анагрелида, приводящий к снижению содержания тромбоцитов до конца не изучен. В настоящий момент установлено, что анагрелид селективно действует на тромбоциты in vitro и in vivo.

Исследования формирования мегакариоцитов in vitro показали, что у людей торможение формирования тромбоцитов, вызываемое анагрелидом, связано с замедлением созревания мегакариоцитов, уменьшением их размера и плоидности. Аналогичные эффекты in vivo обнаружены в биопсийных образцах костного мозга пациентов, получавших препарат. Анагрелид является ингибитором фосфодиэстеразы III циклического аденозинмонофосфата (АМФ).

Влияние на частоту сердечных сокращений (ЧСС) и интервал QTc

В ходе двойного слепого, рандомизированного, плацебо- и активноконтролируемого, перекрестного исследования здоровых мужчин и женщин было изучено влияние двух различных доз анагрелида (добровольцы принимали анагрелид в виде доз по 0,5 мг или 2,5 мг) на ЧСС и интервал QTc.

Дозозависимое увеличение ЧСС наблюдалось в течение первых 12 часов, максимальное увеличение ЧСС примерно соответствовало времени достижения максимальной концентрации анагрелида в плазме крови (Сmах). Максимальное изменение ЧСС наблюдалось через два часа после приема и составляло +7,8 и +29,1 ударов в минуту для доз 0,5 мг и 2,5 мг соответственно.Временное видимое увеличение интервала QTc происходило при приеме обеих доз препарата одновременно с увеличением ЧСС, максимальное изменение QTcF (Fridericia correction) составляло +5,0 мсек через два часа после приема 0,5 мг и +10,0 мсек через один час после приема 2,5 мг препарата. Данные указывают на то, что увеличение QTc может быть обусловлено физиологическим эффектом увеличения ЧСС и QT-RR гистерезиса, а не прямым влиянием на реполяризацию.

Дети

Возможно применение анагрелида у детей с осторожностью ввиду ограниченного опыта его применения в данной возрастной группе из-за редкости заболевания (см. "Противопоказания").

После перорального приема анагрелида около 70% вещества всасывается в желудочно-кишечном тракте. При приеме натощак дозы 0,5 мг максимальная концентрация в плазме крови достигается через 1 час; период полувыведения составляет примерно 1,3 часа. В диапазоне доз 0,5 -2 мг фармакокинетика препарата пропорциональна дозе.

Анагрелид метаболизируется в основном изоферментом CYP1A2; менее 1% принятой дозы анагрелида выводится с мочой в неизмененном виде. Обнаружены два метаболита анагрелида - 2-амино-5,6-дихлор-3,4- дигидрохиназолин и 3-гидрокси-анагрелид. Среднее содержание 2-амино- 5,6-дихлор-3,4-дигидрохиназолина в моче составляет 18 - 35% принятой дозы анагрелида.

Анализ фармакокинетики анагрелида у здоровых добровольцев показал, что прием пищи снижает максимальную концентрацию (С_макс)анагрелида в плазме крови на 14%, но увеличивает площадь под кривой "концентрация - время" (AUC) на 20%. Максимальная концентрация (С_макс) активного метаболита снижается сильнее - на 29%, но площадь под кривой "концентрация - время" (AUC) метаболита при этом не изменяется.

Признаков накопления анагрелида в плазме крови не обнаружено. Также не выявлено влияние анагрелида на собственный клиренс.

Особые группы пациентов

Дети

Данные о фармакокинетике анагрелида при приеме натощак детьми и подростками с эссенциальной тромбоцитемией в возрасте 7-14 лет свидетельствуют о том, что величины максимальной концентрации (С_макс)анагрелида в плазме крови и площади под кривой "концентрация - время" (AUC), нормализованные по дозе и массе тела, у детей/подростков меньше, чем у взрослых пациентов. Также выявлена тенденция к меньшему уровню воздействия активного метаболита. Эти отличия могут отражать более эффективный метаболический клиренс препарата в молодом возрасте.

Пожилые пациенты

Данные о фармакокинетике анагрелида при приеме натощак пожилыми пациентами с эссенциальной тромбоцитемией (65 - 75 лет) по сравнению с более молодыми пациентами (22 - 50 лет) свидетельствуют о том, что величины максимальной концентрации (С_макс) анагрелида в плазме крови и площади под кривой "концентрация - время" (AUC) у них больше на 36% и 61% соответственно, а максимальная концентрация (С_макс) в плазме крови и площадь под кривой "концентрация - время" (AUC) активного метаболита - 3-гидрокси-анагрелида - меньше на 42% и 37% соответственно. Эти отличия, вероятно, обусловлены меньшим местным (до попадания в системный кровоток) метаболизмом анагрелида до 3- гидрокси-анагрелида у пожилых больных.

Агрилин® предназначен для снижения повышенного содержания тромбоцитов у больных эссенциальной тромбоцитемией группы высокого риска, у которых текущая терапия плохо переносится или не снижает повышенного содержания тромбоцитов до приемлемого уровня.

Больных эссенциальной тромбоцитемией группы высокого риска определяют как больных, имеющих одну или несколько из следующих характеристик:

-возраст > 60 лет;

-содержание тромбоцитов > 1000 х 10%;

-наличие тромбо-геморрагических осложнений в анамнезе.

-Гиперчувствительность к анагрелиду или любому вспомогательному компоненту препарата.

- Умеренно выраженное или тяжелое нарушение функции печени.

-Умеренно выраженное или тяжелое нарушение функции почек (клиренс креатинина <50 мл/мин).

-Ввиду недостаточности клинических данных о безопасности и эффективности не рекомендуется применять препарат у детей до 7 лет.

Препарат Агрилин® содержит 53,7 мг лактозы моногидрата и 65,8 мг лактозы безводной в каждой капсуле; это следует принимать во внимание при назначении препарата пациентам с непереносимостью лактозы, глюкозо-галактозной мальабсорбцией, врожденной недостаточностью лактазы.

Беременность

Данных о применении анагрелида у беременных женщин недостаточно. Исследования на животных показали наличие у препарата репродуктивной токсичности.

Агрилин® не рекомендуется применять во время беременности. При применении во время беременности или при развитии беременности в период лечения препаратом пациентку следует предупредить о возможном риске для плода.

В период лечения анагрелидом женщины, способные к деторождению, должны пользоваться надежными средствами контрацепции.

Лактация

Неизвестно, выводится ли анагрелид с грудным молоком. Поскольку многие препараты выводятся с грудным молоком, и из-за возможности развития неблагоприятных реакций у грудных детей следует прекратить грудное вскармливание в период лечения препаратом Агрилин®.

Наиболее частыми нежелательными побочными реакциями были: головная боль (частота 14%), сердцебиение (9%), задержка жидкости в организме (6%), тошнота (6%), диарея (5%).Частоту нежелательных побочных реакций определяли следующим образом: очень частые (> 1/10); частые (от > 1/100 до < 1/10); нечастые ( от > 1/1000 до < 1/100); редкие (от > 1/10 000 до < 1/1000); очень редкие (< 1/10 000), неизвестно (частота не может быть определена на основании имеющихся данных).

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

частые: анемия;нечастые: тромбоцитопения, панцитопения, экхимоз, кровотечение.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания

частые: задержка жидкости;

нечастые: отек, потеря массы тела;

редкие: увеличение массы тела.

Нарушения со стороны нервной системы

очень частые: головная боль; частые: головокружение;

нечастые: парестезия, бессонница, депрессия, спутанность сознания, гипестезия, нервозность, сухость во рту, амнезия;

редкие: сонливость, нарушение координации, дизартрия, мигрень.

Нарушения со стороны органов зрения

редкие: нарушение зрения, диплопия.

Нарушения со стороны органов слуха и лабиринтные нарушения

редкие: шум в ушах.

Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы

частые: сердцебиение, тахикардия;

нечастые: застойная сердечная недостаточность, повышение артериального давления, аритмия, фибрилляция предсердий, суправентрикулярная тахикардия, желудочковая тахикардия, обморок;

редкие: стенокардия, инфаркт миокарда, кардиомегалия, кардиомиопатия, перикардиальный выпот, расширение сосудов, ортостатическая гипотония, неизвестно: полиморфная желудочковая тахикардия типа "пируэт".

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

нечастые: одышка, носовое кровотечение, плевральный выпот, пневмония;

редкие: гипертония легочной артерии, инфильтраты в легких;

неизвестно: аллергический альвеолит.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

часто: тошнота, диарея, боль в животе, метеоризм, рвота;

нечасто: диспепсия, анорексия, панкреатит, запор, желудочно-кишечное кровотечение, желудочно-кишечное расстройство;

редко: колит, гастрит, кровоточивость десен.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

нечастые: повышение уровня печеночных ферментов;

неизвестно: гепатит.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

частые: сыпь;

нечастые: алопеция, изменение цвета кожи, зуд;

редкие: сухость кожи.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

нечастые: миалгия, артралгия, боль в спине.

Нарушения со стороны мочеполовой системы

нечастые: импотенция;редкие: ночное недержание мочи, почечнаянедостаточность;

неизвестно: тубулоинтерстициальный нефрит.

Общие расстройства и нарушения в месте введения

частые: утомляемость;

нечастые: боль в груди, слабость, озноб,общее недомогание, лихорадка;

редкие: астения, боль, гриппоподобныйсиндром.

Влияние на результаты лабораторных показателей и инструментальных исследований

редкие: повышение уровня креатинина в крови.

По 100 капсул во флаконе из полиэтилена высокой плотности с осушителем и системой защиты от вскрытия детьми.

1 флакон вместе с инструкцией по применению в картонной пачке.