Акридилол - инструкция по применению, дозы, состав, описание, побочные действия, противопоказания

Таблетки от белого до белого с кремоватым оттенком цвета. Допускается легкая "мраморность".

Таблетки 6,25 мг: плоскоцилиндрические, с фаской и риской.

Таблетки 12,5 мг: квадратные с округленными углами, двояковыпуклые с крестообразной насечкой на одной стороне и гравировкой АЛ1 - на другой.

Таблетки 25 мг: овальные, двояковыпуклые с час­тичной насечкой на обеих сторонах и гравировкой АЛ2 - на одной стороне.

Карведилол - блокатор альфа1-, бета1- и бета2-адренорецепторов, оказывает органопротективный эффект, является антиоксидантом, устраняющим свободные кислородные радикалы, обладает антипролиферативным действием в отношении гладкомышечных клеток стенок со­судов. Карведилол представляет собой рацемическую смесь R(+) и S(-) стереоизомеров, каж­дый из которых обладает одинаковыми альфа-адреноблокирующими и антиоксидантными свойствами. Бета-адреноблокирующее действие карведилола носит неселективный характер и обусловлено левовращающим S(-) стереоизомером.

Карведилол не имеет внутренней симпатомиметической активности и, подобно пропранололу, обладает мембраностабилизирующими свойствами. Блокируя бета-адренорецепторы, он снижает активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, уменьшая высвобождение ренина, поэтому задержка жидкости (характерная для селективных альфа-адреноблокаторов) возникает редко.

Селективно блокируя альфа1-адренорецепторы, карведилол снижает общее периферическое сосудистое сопротивление.

Карведилол не оказывает неблагоприятного влияния на липидный профиль, сохраняя нор­мальное соотношение липопротеинов высокой и низкой плотности (ЛПВП/ЛПНП).

У больных ишемической болезнью сердца карведилол оказывает противоишемическое и антиангинальное действие (увеличение общей продолжительности физической нагрузки, вре­мени до развития депрессии сегмента STглубиной 1 мм и времени до возникновения при­ступа стенокардии), сохраняющиеся при длительной терапии. Карведилол достоверно сни­жает потребность миокарда в кислороде и активность симпатоадреналовой системы. Также уменьшает преднагрузку (давление заклинивания в легочной артерии и легочное капилляр­ное давление) и постнагрузку (общее периферическое сосудистое сопротивление). Карведилол снижает показатель смертности и уменьшает частоту госпитализаций, уменьша­ет симптоматику и улучшает функцию левого желудочка у больных с хронической сердеч­ной недостаточностью ишемического и неишемического генеза. Эффекты карведилола яв­ляются дозозависимыми.

После приема внутрь карведилол быстро всасывается. Карведилол является субстратом белка-переносчика, выполняющего роль насоса в просвете кишечника, гликопротеина Р. Мак­симальная концентрация в плазме крови (C_max) достигается примерно через 1 час. Абсолют­ная биодоступность карведилола составляет примерно 25%.

Карведилол обладает высокой липофильностью. Около 98-99% карведилола связывается с белками плазмы крови. Его объем распределения составляет приблизительно 2 л/кг. Карведилол подвергается биотрансформации в печени путем окисления и конъюгации с об­разованием ряда метаболитов. 60-75% абсорбированного препарата метаболизируется при "первом прохождении" через печень. Показано существование кишечно-печеночной цирку­ляции исходного вещества.

Метаболизм карведилола путем окисления является стереоселективным. R-стереоизомер ме­таболизируется в основном с помощью CYP2D6 и CYP1А2, aS-стереоизомер - в основном с помощью CYP2D9 и в меньшей степени с помощью CYP2D6. К другим изоферментам Р450, участвующим в метаболизме карведилола, относятся CYP3A4, CYP2E1 и CYP2C19. Макси­мальная концентрация Rстереоизомера в плазме приблизительно в 2 раза превышает тако­вую для Sстереоизомера.

R-стереоизомер метаболизируется, главным образом, путем гидроксилирования. У медлен­ных метаболизаторов CYP2D6 возможно увеличение плазменной концентрации карведило­ла, в первую очередь, R-стереоизомера, что выражается в увеличении альфа-адреноблокирующей активности карведилола.

В результате деметилирования и гидроксилирования фенольного кольца образуются 3 мета­болита (их концентрации в 10 раз ниже, чем концентрация исходного вещества) с бета-адреноблокирующей активностью (у 4’-гидроксифенольного метаболита она примерно в 13 раз сильнее, чем у самого карведилола). 3 активных метаболита обладают менее выражен­ными вазодилатирующими свойствами, чем карведилол. 2 из гидроксикарбазольных метабо­литов карведилола являются чрезвычайно мощными антиоксидантами, причем их актив­ность в этом отношении в 30-80 раз превышает таковую у карведилола.

Период полувыведения карведилола составляет около 6 часов, плазменный клиренс - около 500-700 мл/мин. Выведение происходит главным образом через кишечник, основной путь выведения - с желчью. Небольшая часть дозы выводится почками в виде различных метабо­литов.

Фармакокинетика у особых групп больных

Больные с нарушением функции почек

При длительной терапии карведилолом интенсивность почечного кровотока сохраняется, скорость клубочковой фильтрации не изменяется.

У больных артериальной гипертензией и нарушением функции почек площадь под кривой "концентрация-время" (AUC), период полувыведения и максимальные плазменные концен­трации не изменяются. Почечное выведение неизмененного препарата у больных с почечной недостаточностью уменьшается, однако изменения фармакокинетических параметров при этом выражены незначительно.

Больные с нарушением функции печени

У больных с циррозом печени системная биодоступность препарата увеличивается на 80% вследствие уменьшения выраженности метаболизма при "первом прохождении" через пе­чень. Следовательно, карведилол противопоказан больным с клинически манифестным на­рушением функции печени.

Больные с сердечной недостаточностью

В некоторых исследованиях у пациентов, страдающих сердечной недостаточностью, клиренс R- и S-стереоизомеров карведилола был значительно ниже по сравнению с ранее наблюдав­шимся клиренсом у здоровых добровольцев. Данные результаты свидетельствуют о том, что фармакокинетика Rи Sстереоизомеров карведилола при сердечной недостаточности значи­тельно изменяется.

Больные пожилого и старческого возраста

Возраст не оказывает статистически значимого влияния на фармакокинетику карведилола у больных артериальной гипертензией.

Дети

Данные по фармакокинетике препарата у пациентов до 18 лет ограничены.

Больные сахарным диабетом

У больных сахарным диабетом 2 типа и артериальной гипертензией карведилол не влияет на концентрацию глюкозы в крови натощак и после еды, уровень гликозилированного гемогло­бина (HbA₁) или дозу гипогликемических средств для приема внутрь. В некоторых клиниче­ских исследованиях было показано, что у больных сахарным диабетом 2 типа карведилол не вызывает снижения толерантности к глюкозе. У больных артериальной гипертензией, имев­ших инсулинорезистентность (синдром X), но без сопутствующего сахарного диабета, кар­ведилол улучшает чувствительность к инсулину. Аналогичные результаты были получены у больных с артериальной гипертензией и сахарным диабетом 2 типа.

Артериальная гипертензия

Эссенциальная гипертензия (в монотерапии или в комбинации с другими антигипертензивными средствами, например, блокаторами "медленных" кальциевых каналов или диуретиками).

Ишемическая болезнь сердца (в том числе у больных с нестабильной стенокардией и безболевой ишемией миокарда).

Хроническая сердечная недостаточность

Лечение стабильной и симптоматической легкой, умеренной и тяжелой хронической сердечной недостаточности (II-IVФ.К. в соответствии с Нью-Йоркской ассоциацией кардиологов, NYHA) ишемического или неишемического генеза в комбинации с ингиби­торами ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и диуретиками, с или без сердеч­ных гликозидов (стандартная терапия), при отсутствии противопоказаний.

При хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), депрессии, миастении, гипоглике­мии, атриовентрикулярной блокаде I степени, тиреотоксикозе, при обширных хирургических вмешательствах и проведении общей анестезии, стенокардии Принцметала, сахарном диабе­те, окклюзионных заболеваниях периферических сосудов, при подозрении на феохромоцитому, почечной недостаточности, псориазе.

Бета-адреноблокаторы уменьшают плацентарный кровоток, что может привести к внутриут­робной гибели плода и преждевременным родам. Кроме того, у плода и новорожденного мо­гут возникать нежелательные реакции (в частности, гипогликемия и брадикардия, осложне­ния со стороны сердца и легких). Исследования на животных не выявили у карведилола те­ратогенного эффекта.

Достаточного опыта применения препарата Акридилол® у беременных нет. Карведилол про­тивопоказан при беременности, за исключением случаев, когда возможные преимущества его применения у матери превышают потенциальный риск для плода.

У животных карведилол и его метаболиты проникают в грудное молоко. Данные о проник­новении карведилола в грудное молоко у человека отсутствуют, поэтому, если прием препа­рата необходим в период лактации, грудное вскармливание необходимо прекратить.

Нежелательные реакции, встречающиеся с частотой более 10%, расцениваются как очень часто. Нежелательные реакции, встречающиеся с частотой от 1% до 10%, расцениваются как часто. Нежелательные реакции, встречающиеся с частотой от 0,1% до 1%, расценивают­ся как нечасто. Нежелательные реакции, встречающиеся с частотой от 0,01% до 0,1%, расцениваются как редко. Нежелательные реакции, встречающиеся с частотой менее 0,01%, включая отдельные сообщения, расцениваются как очень редко. Частота нежелательных ре­акций, за исключением головокружения, нарушения зрения и брадикардии, не зависит от до­зы препарата.

Нежелательные реакции у больных с хронической сердечной недостаточностью

Центральная нервная система: очень часто - головокружение, головная боль (обычно лег­кие и возникающие чаще в начале лечения); астения (в том числе, повышенная утомляе­мость), депрессия.

Сердечно-сосудистая система: часто - брадикардия, постуральная гипотензия, выраженное снижение АД, отеки (в том числе генерализованные, периферические, зависящие от положе­ния тела, отеки промежности, отеки нижних конечностей, гиперволемия, задержка жидко­сти); нечасто - синкопальные состояния (включая пресинкопальные), атриовентрикулярная блокада и сердечная недостаточность в период увеличения дозы.

Желудочно-кишечный тракт: часто - тошнота, диарея, рвота.