Аторис Комби - инструкция по применению, дозы, состав, описание, побочные действия, противопоказания

Таблетки 5 мг + 10 мг:

Круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой от белого до почти белого цвета, с фаской.

Вид на изломе: шероховатая масса белого или почти белого цвета с пленочной оболочкой от белого до почти белого цвета.

Таблетки 5 мг + 20 мг:

Круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой от белого до почти белого цвета, с фаской и гравировкой "5" на одной стороне.

Вид на изломе: шероховатая масса белого или почти белого цвета с пленочной оболочкой от белого до почти белого цвета.

Таблетки 10 мг + 10 мг:

Круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой голубого цвета, с фаской.

Вид на изломе: шероховатая масса белого или почти белого цвета с пленочной оболочкой голубого цвета.

Таблетки 10 мг + 20 мг:

Круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой голубого цвета, с фаской и гравировкой "10" на одной стороне.

Вид на изломе: шероховатая масса белого или почти белого цвета с пленочной оболочкой голубого цвета.

Препарат Аторис® Комби - это комбинированный препарат, предназначенный для лечения сочетанных сердечно-сосудистых заболеваний (артериальной гипертензии/стенокардии и дислипидемии).

Механизм действия

Амлодипин - это производное дигидропиридина, блокатор "медленных" кальциевых каналов (БМКК), а аторвастатин - гиполипидемическое средство, ингибитор 3-гидрокси-3-метилглутарилкоэнзим А (ГМГ-КоА) редуктазы. Комбинация амлодипин/аторвастатин имеет два механизма действия: амлодипин ингибирует ток ионов кальция через мембраны в гладкомышечные клетки и кардиомиоциты, а аторвастатин селективно и конкурентно ингибирует ГМГ-КоА-редуктазу, которая катализирует превращение ГМГ-КоА в мевалоновую кислоту (предшественник стероидов, включая холестерин [Хс]). По влиянию на систолическое артериальное давление (САД), диастолическое артериальное давление (ДАД) и концентрацию липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) препарат Аторис^® Комби существенно не отличается от монотерапии амлодипином и аторвастатином.

Фармакодинамика амлодипина

Амлодипин блокирует поступление ионов кальция через мембраны в гладкомышечные клетки миокарда и сосудов. Механизм гипотензивного действия амлодипина обусловлен прямым расслабляющим влиянием на гладкие мышцы сосудов. Точный механизм действия амлодипина при стенокардии окончательно не установлен, однако известно два пути уменьшения ишемии миокарда под действием амлодипина:

1.амлодипин расширяет периферические артериолы и, таким образом, снижает общее периферическое сосудистое сопротивление (ОПСС) - постнагрузку. Частота сердечных сокращений (ЧСС) при этом не изменяется, что, следовательно, приводит к уменьшению нагрузки на сердце, снижению потребления энергии и потребности в кислороде;

2.механизм действия амлодипина, вероятно, также включает в себя расширение главных коронарных артерий и коронарных артериол как в неизмененных, так и в ишемизированных зонах миокарда. Их дилатация увеличивает поступление кислорода в миокард у пациентов с вазоспастической стенокардией (стенокардия Принцметала или вариантная стенокардия) и предотвращает развитие коронарной вазоконстрикции, вызванной курением.

У пациентов с артериальной гипертензией разовая суточная доза амлодипина обеспечивает клинически значимое снижение артериального давления (АД) на протяжении 24 часов как в положении "лежа", так и "стоя". При физиологическом уровне pH амлодипин представлен в виде ионизированного соединения, которое характеризуется постепенным взаимодействием с рецепторами кальциевых каналов, в связи с чем, отмечается постепенное наступление эффекта. Благодаря медленному началу действия амлодипин не вызывает острую артериальную гипотензию.

У пациентов со стенокардией применение амлодипина 1 раз в сутки увеличивает время выполнения физической нагрузки, предотвращает развитие приступа стенокардии и депрессии сегмента ST(на 1 мм) на электрокардиограмме (ЭКГ), снижает частоту приступов стенокардии, позволяет сократить количество потребления таблеток нитроглицерина.

Амлодипин не оказывает неблагоприятного влияния на обмен веществ и липиды плазмы крови и может применяться у пациентов с бронхиальной астмой, сахарным диабетом и подагрой.

Было отмечено, что амлодипин предупреждает прогрессирующее утолщение интимы-медии сонных артерий. У пациентов, получающих амлодипин, отмечается значительное снижение суммарной смертности от сердечно-сосудистых событий, инфаркта миокарда (ИМ), инсульта, прогрессирования хронической сердечной недостаточности (ХСН), нестабильной стенокардии. Также снижается частота проведения чрескожной транслюминальной коронарной ангиопластики (ЧТКА) и аортокоронарного шунтирования. Снижается частота госпитализаций по поводу нестабильной стенокардии.

Фармакодинамика аторвастатина

Аторвастатин снижает концентрацию Хс и липопротеинов в плазме крови за счет угнетения ГМГ-КоА-редуктазы и синтеза Хс в печени и увеличения числа "печеночных" рецепторов ЛПНП на поверхности клеток, что приводит к усилению захвата и катаболизма ЛПНП.

Аторвастатин и некоторые его метаболиты являются фармакологически активными у человека. Первичным местом действия аторвастатина служит печень, где осуществляются синтез Хс и клиренс ЛПНП. Степень снижения концентрации ЛПНП в плазме крови коррелирует с дозой препарата в большей степени, чем с его системной концентрацией. Дозу препарата подбирают с учетом ответа на лечение (см. раздел "Способ применения и дозы").

У пациентов с гомозиготной и гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, несемейными формами гиперхолестеринемии и смешанной дислипидемией и гиперхолестеринемией (включая пациентов с сахарным диабетом 2 типа) аторвастатин в дозах 10-80 мг снижает сывороточные концентрации общего холестерина (ОХс), Хс-ЛПНП и аполипопротеина В (апо-В), а также Хс липопротеинов очень низкой плотности (Хс-ЛПОНП) и триглицеридов (ТГ) и вызывает вариабельное повышение концентрации липопротеинов высокой плотности (Хс-ЛПВП) в плазме крови.

Аторвастатин снижает образование ЛПНП и число частиц ЛПНП. Он вызывает выраженное и стойкое повышение активности ЛПНП рецепторов в сочетании с благоприятными изменениями качества ЛПНП частиц. Аторвастатин снижает концентрацию Хс-ЛПНП у пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, которая обычно не поддается терапии гиполипидемическими средствами.

У пациентов с изолированной гипертриглицеридемией аторвастатин снижает концентрации ОХс, Хс-ЛПНП, Хс-ЛОНП, апо-В, ТГ и Хс липопротеинов невысокой плотности (ЛПнеВП) и повышает концентрацию Хс-ЛПВП в плазме крови.

У пациентов с дисбеталипопротеинемией аторвастатин снижает сывороточную концентрацию холестерина липопротеинов промежуточной плотности (Хс-ЛППП).

У пациентов с гиперлипопротеинемией IIa и IIb типов по классификации Фредриксона, медиана повышения сывороточной концентрации ЛПВП при лечении аторвастатином (10-80 мг) составляет 5,1-8,7%. Изменение этого показателя не зависит от дозы. При анализе у этих пациентов выявили также дозозависимое снижение отношений ОХс/Хс-ЛПВП и Хс-ЛПНП/Хс-ЛПВП на 29-44 % и 37-55%, соответственно.

Лечение аторвастатином приводит к выраженному снижению риска ишемических исходов и смертности на 16%. Риск повторной госпитализации по поводу стенокардии и подтвержденной ишемии миокарда снижается на 26%. Влияние аторвастатина на риск ишемических исходов и смертности не зависит от исходной сывороточной концентрации Хс-ЛПНП и сопоставимо у пациентов с ИМ без зубца Qи нестабильной стенокардией, мужчин и женщин, пациентов в возрасте моложе и старше 65 лет.

Аторвастатин существенно снижает развитие следующих осложнений:

Существенного снижения общей и сердечно-сосудистой смертности не отмечается, хотя наблюдается положительная тенденция.

У пациентов с сахарным диабетом 2 типа, а также хотя бы одним из следующих факторов риска аторвастатин влиял на развитие сердечно-сосудистых осложнений следующим образом:

У пациентов с атеросклерозом на фоне приема аторвастатина отмечается уменьшение общего объема атеромы, сывороточных концентраций Хс-ЛПНП, ОХс, ТГ, апо-В, С-реактивного белка, а также отмечается увеличение сывороточной концентрации Хс-ЛПВП.

Всасывание

После приема препарата Аторис® Комби внутрь зарегистрированы два отчетливых пика максимальной концентрации (С_mах) в плазме крови. Концентрация аторвастатина достигала максимума через 1-2 часа, а амлодипина - через 6-12 часов. Скорость и степень всасывания (биодоступность) амлодипина и аторвастатина при применении комбинированного препарата амлодипин/аторвастатин не отличалась от таковой при одновременном приеме таблеток амлодипина и аторвастатина: С_mах амлодипина - 101%, площадь под кривой "концентрация-время" (AUC) амлодипина -100%, С_mах аторвастатина - 94%, AUC аторвастатина - 105%.

Хотя одновременный прием пищи вызывал снижение скорости и степени всасывания аторвастатина при применении комбинированного препарата амлодипин/аторвастатин примерно на 32% и 11%, соответственно (С_mах 68% и AUC89%), однако сходные изменения биодоступности были выявлены при применении одного аторвастатина. При этом прием пищи не оказывал влияния на степень снижения сывороточной концентрации ЛПНП.

Амлодипин хорошо всасывается после приема внутрь в терапевтических дозах, достигая С_mах в плазме крови через 6-12 часов после приема. Абсолютная биодоступность по расчетам составляет 64-80%. Исследования invitroпоказали, что циркулирующий амлодипин примерно на 97,5% связывается с белками плазмы крови. Прием пищи не оказывает влияние на всасывание амлодипина. Биодоступность амлодипина не изменялась после приема пищи (С_mах 105% и AUC101%) по сравнению с показателями натощак.

Аторвастатин быстро всасывается после приема внутрь, концентрация его в плазме крови достигает максимума через 1-2 часа. Степень всасывания и концентрация аторвастатина в плазме крови повышаются пропорционально принятой внутрь дозе. Абсолютная биодоступность аторвастатина составляет около 14%, а системная биодоступность ингибирующей активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы - около 30 %. Низкая системная биодоступность обусловлена пресистемным метаболизмом (всасыванием) в слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта и/или метаболизмом при "первичном прохождении" через печень. Приём пищи несколько снижает скорость и степень всасывания (на 25% и 9%, соответственно, о чем свидетельствуют результаты определения С_mах и AUC), однако снижение концентрации в плазме крови ЛПНП сходно с таковым при приеме аторвастатина натощак. Несмотря на то, что после приема аторвастатина вечером его концентрация в плазме крови ниже (С_mах и AUCпримерно на 30%), чем после приема утром, снижение концентрации ЛПНП не зависит от времени суток, в которое принимают препарат.

Распределение

Амлодипин: объем распределения равен примерно 21 л.

Аторвастатин: средний объем распределения аторвастатина составляет около 381 л. Связь с белками плазмы крови не менее 98%. Отношение содержания в эритроцитах/плазме крови составляет около 0,25, то есть аторвастатин плохо проникает в эритроциты.

Метаболизм и выведение

Амлодипин: период полувыведения (Т_1/2) амлодипина из плазмы крови составляет около 35-50 часов, что позволяет назначать препарат 1 раз в сутки. Равновесная концентрация в плазме крови достигается через 7-8 дней постоянного приема препарата. Метаболизируется в печени с образованием неактивных метаболитов, 10% неизмененного препарата и 60% метаболитов выводятся почками.

Аторвастатин в значительной степени метаболизируется с образованием орто- и пара-гидроксилированных производных и различных продуктов бета-окисления. В условиях invitroорто- и пара-гидроксилированные метаболиты оказывают ингибирующее действие на ГМГ-КоА-редуктазу, сопоставимое с таковым аторвастатина. Примерно 70% снижения активности ГМГ-КоА-редуктазы происходит за счет действия активных циркулирующих метаболитов. Результаты исследований invitroдают основание предположить, что изофермент CYP3A4 печени играет важную роль в метаболизме аторвастатина. В пользу этого факта свидетельствует повышение концентрации аторвастатина в плазме крови человека при одновременном приеме эритромицина, который является ингибитором этого изофермента. Исследования invitroтакже показали, что аторвастатин является слабым ингибитором изофермента CYP3A4. Не отмечено клинически значимого влияния аторвастатина на концентрацию в плазме крови терфенадина, который метаболизируется, главным образом, изоферментом CYP3A4, поэтому маловероятно, что аторвастатин оказывает существенное влияние на фармакокинетику других субстратов изофермента CYP3A4 (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами").

Аторвастатин и его метаболиты выводятся главным образом с желчью в результате печеночного и/или внепеченочного метаболизма, аторвастатин не подвергается выраженной кишечно-печеночной рециркуляции. Т_1/2 аторвастатина составляет около 14 часов, при этом Т_1/2 ингибирующей активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы, благодаря наличию активных метаболитов, составляет около 20-30 часов. После приема внутрь почками выводится менее 2% дозы.

Фармакокинетика у отдельных групп пациентов

Нарушение функции печени

Концентрация аторвастатина в плазме крови значительно повышается (С_mах - примерно в 16 раз, aAUC- примерно в 11 раз) у пациентов с алкогольным циррозом печени (класс В по классификации Чайлд-Пью) (см. раздел "Противопоказания").

Нарушение функции почек

Концентрации амлодипина в плазме крови не зависят от степени почечной недостаточности, амлодипин не выводится при диализе.

Заболевания почек не влияют на концентрацию аторвастатина в плазме крови, в связи с этим коррекции дозы у пациентов с нарушением функции почек не требуется (см. раздел "Способ применения и дозы").

Пол

Концентрация аторвастатина в плазме крови у женщин отличается (С_mах примерно на 20 % выше, aAUC- на 10% ниже) от таковой у мужчин, однако клинически значимых различий влияния препарата на липидный обмен у мужчин и женщин не выявлено.

Пациенты пожилого возраста

Время, необходимое для достижения С_mах (ТС_mах) амлодипина в плазме крови, практически не зависит от возраста. У пациентов пожилого возраста отмечена тенденция к снижению клиренса амлодипина, что приводит к увеличению AUCи удлинению Т_1/2. У пациентов различных возрастных групп с ХСН наблюдалось увеличение AUCи удлинение Т_1/2. Переносимость амлодипина в одних и тех же дозах у пациентов пожилого возраста и молодых пациентов одинаково хорошая.

Концентрации аторвастатина в плазме крови у пациентов в возрасте 65 лет и старше выше (С_mах - примерно на 40%, AUC- примерно на 30%), чем у пациентов молодого возраста, при этом различий в безопасности, эффективности или достижении целей гиполипидемической терапии при оценке у пациентов пожилого возраста в сравнении с общей популяцией не выявлено.

-Препарат Аторис® Комби показан пациентам с артериальной гипертензией с тремя и более факторами риска развития сердечно-сосудистых событий (фатальная и нефатальная ИБС, необходимость в проведении процедур реваскуляризации, фатальный и нефатальный ИМ, инсульт и транзиторная ишемическая атака), с нормальной или умеренно повышенной сывороточной концентрацией Хс без клинически выраженной ИБС.

-Препарат Аторис® Комби применяется в случаях, когда рекомендуется комбинированная терапия амлодипином и невысокими дозами аторвастатина.

Возможно одновременное применение препарата Аторис® Комби с другими гипотензивными и/или антиангинальными средствами.

-Препарат Аторис® Комби применяется в случаях, когда гиполипидемическая диета и другие нефармакологические методы лечения дислипидемии оказываются мало- или неэффективными.

-Повышенная чувствительность к амлодипину и другим производным дигидропиридина, аторвастатину или любому компоненту препарата;

-активное заболевание печени или стойкое повышение активности "печеночных" ферментов более чем в 3 раза выше верхней границы нормы (ВГН) неясной этиологии;

-беременность, период грудного вскармливания, применение у женщин репродуктивного возраста, не пользующихся адекватными методами контрацепции;

-у детей в возрасте до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);

-тяжелая артериальная гипотензия (САД менее 90 мм рт. ст.);

-тяжелый или клинически значимый аортальный стеноз;

-гемодинамически нестабильная сердечная недостаточность после острого ИМ (по амлодипину).

Печеночная недостаточность или заболевания печени в анамнезе, ХСН неишемической этиологии III-IV функционального класса по классификации NYHA, нестабильная стенокардия, аортальный стеноз, острый ИМ (и в течение 1 месяца после него), возраст старше 70 лет, нарушение функции почек, гипотиреоз.

Как и при применении других БМКК, необходимо соблюдать осторожность на фоне приема амлодипина пациентами с синдромом слабости синусового узла (СССУ), митральным стенозом, гипертрофической обструктивной кардиомиопатией (ГОКМП), артериальной гипотензией.

Также препарат Аторис® Комби следует применять с осторожностью у пациентов, злоупотребляющих алкоголем.

Препарат Аторис® Комби противопоказан при беременности, так как в состав препарата входит аторвастатин. Женщины репродуктивного возраста во время лечения должны пользоваться адекватными методами контрацепции. Препарат Аторис® Комби можно назначать женщинам репродуктивного возраста только в том случае, если вероятность беременности низкая, и пациентки проинформированы о возможном риске для плода.

Препарат Аторис® Комби противопоказан в период грудного вскармливания, так как в его состав входит аторвастатин. Сведений о выведении аторвастатина с грудным молоком нет. Учитывая возможность развития нежелательных реакций у грудных детей, женщины, получающие препарат Аторис® Комби, должны прекратить кормление грудью.

В исследованиях на животных амлодипин не оказывал влияния на репродуктивную функцию, но обладал репродуктивной токсичностью при применении в очень высоких дозах (в 50 раз превышающих максимальную рекомендованную дозу для человека).

Не рекомендуется применение амлодипина во время беременности или в период грудного вскармливания.

При температуре не выше 25 °С, в оригинальной упаковке.

Хранить в недоступном для детей месте.

2 года.

Не использовать препарат после истечения срока годности.