Лекарственная форма
таблетки, покрытые пленочной оболочкойСостав
В 1 таблетке содержится:
Действующее вещество: моксифлоксацина гидрохлорид 436,8 мг, эквивалентно 400,0 мг моксифлоксацина.
Вспомогательные вещества: микрокристаллическая целлюлоза (136,0 мг), натрия кроскармеллоза (32,0 мг), лактозы моногидрат (68,0 мг), магния стеарат (6,0 мг), оболочка пленочная - гипромеллоза (9,0-12,6 мг), краситель железа оксид красный (0,3-0,42 мг), макрогол 4000 (3,0-4,2 мг), титана диоксид (2,7-3,78 мг).
Описание
Розовые, матовые, продолговатые, двояковыпуклые, с фаской таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой "BAYER" на одной стороне и "М400" на другой стороне.
Фармакотерапевтическая группа
Противомикробное средство - фторхинолонФармакодинамика
Механизм действия
Моксифлоксацин - бактерицидный антибактериальный препаратширокого спектра действия, 8-метоксифторхинолон.
Бактерицидное действиемоксифлоксацина обусловленоингибированием бактериальных топоизомераз II и IV, что приводит к нарушению процессов репликации, репарации и транскрипции биосинтеза ДНК микробной клетки и, как следствие, к гибели микробных клеток.
Минимальные бактерицидныеконцентрации моксифлоксацина в целом сопоставимы с его минимальными ингибирующими концентрациями.
Механизмы резистентности
Механизмы, приводящие к развитию устойчивости к пенициллинам, цефалоспоринам, аминогликозидам, макролидам и тетрациклинам, не влияют на антибактериальную активность моксифлоксацина.
Перекрестной устойчивости между этими группами антибактериальных препаратов и моксифлоксацином не отмечается. До сих пор также не наблюдалось случаев плазмидной устойчивости. Общая частотаразвития устойчивости очень незначительна (10-7-10-10).
Резистентность к моксифлоксацину развивается медленно путеммножественных мутаций.
Многократное воздействиемоксифлоксацина намикроорганизмы в концентрациях ниже минимальной ингибирующейконцентрации (МИК)сопровождается лишь незначительным увеличением МИК.
Отмечаются случаи перекрестной устойчивости к хинолонам. Тем не менее некоторые устойчивые к другим хинолонамграмположительные и анаэробные микроорганизмы сохраняютчувствительность к моксифлоксацину.
Установлено, что добавление в структуру молекулымоксифлоксацина метоксигруппы в положении С8 увеличивает активность моксифлоксацина и снижает образование резистентных мутантных штаммовграмположительных бактерий.
Присоединение бициклоаминовой группы в положении С7 предупреждает развитие активного эффлюкса, механизма резистентности к фторхинолонам.
Моксифлоксацин in vitroактивен в отношении широкого спектра грамотрицательных и грамположительныхмикроорганизмов, анаэробов,кислотоустойчивых бактерий и атипичных бактерий, таких как Mycoplasma spp., Chlamydia spp., Legionella spp.,а также бактерий, резистентных к β-лактамным и макролидным антибиотикам.
Влияние на кишечную микрофлору человека
В двух исследованиях, проведенных на добровольцах, отмечалисьследующие изменения кишечной микрофлоры после пероральногоприема моксифлоксацина.
Отмечалось снижение концентраций Escherichia coli, Bacillus spp., Bacteroides vulgatus, Enterococcus spp., Klebsiella spp., а также анаэробов Bifidobacterium spp., Eubacterium spp., Peptostreptococcus spp. Эти изменения были обратимыми в течение двух недель. Токсин Clostridium difficile не обнаружен.
Тестирование чувствительности invitro
Спектр антибактериальной активности моксифлоксацина включает следующие микроорганизмы:
Чувствительные | Умеренно чувствительные | Резистентные |
Gardnerella vaginalis | ||
Streptococcus pneumoniae* (включая штаммы, устойчивые к пенициллину и штаммы с множественной резистентностью к антибиотикам), а также штаммы, устойчивые к двум или более антибиотикам, таким как пенициллин (МИК>2 мкг/мл), цефалоспорины II поколения (например, цефуроксим), макролиды, тетрациклины, триметоприм / сульфаметоксазол | ||
Streptococcus pyogenes(группа А)* | ||
ГруппаStreptococcus milleri (S. anginosus*, S. constellatus*, и S. intermedins*) | ||
ГруппаStreptococcus viridans (S. viridans, S. mutans, S. mitis, S. sanguinis, S. salivarius, S. thermophilus, S. constellatus) | ||
Streptococcus agalactiae | ||
Streptococcus dysgalactiae | ||
Staphylococcus aureus(чувствительные к метициллину штаммы)* | Staphylococcus aureus(резистентные к метициллину/ мофлоксацину штаммы)+ | |
Коагулазонегативные стафилококки (S. cohnii,S. epidermidis, S. haemolyticus, S. hominis, S. saprophyticus, S. simulans),чувствительные к метициллину штаммы | Коагулазонегативные стафилококки (S. cohnii, S. epidermidis, S. haemolyticus, S. hominis, S. saprophyticus, S. simulans),резистентные к метициллину штаммы | |
Enterococcus faecalis* (только штаммы, чувствительные к ванкомицину и гентамицину) | ||
Enterococcus avium * | ||
Enterococcus faecium * | ||
Haemophilus influenzae(включая штаммы, продуцирующие и непродуцирующие β-лактамазы)* | ||
Haemophilus parainfluenzae* | ||
Moraxella саtarrhalis(включая штаммы, продуцирующие и непродуцирующие β-лактамазы)* | ||
Bordetella pertussis | ||
Legionella pneumophila | Escherichia coli* | |
Acinetobacter baumanii | Klebsiella pneumoniae* | |
Klebsiella oxytoca | ||
Citrobacter freundii* | ||
Enterobacter spp. (E. aerogenes, E. intermedius, E. sakazaki) | ||
Enterobacter cloacae * | ||
Pantoea agglomerans | ||
Pseudomonas aeruginosa | ||
Pseudomonas fluorescens | ||
Burkholderia cepacia | ||
Stenotrophomonas maltophilia | ||
Proteus mirabilis* | ||
Proteus vulgaris | ||
Morganella morganii | ||
Neisseria gonorrhoeae* | ||
Providencia spp. (P. rettgeri, P. stuartii) | ||
Bacteroides spp. (B. fragilis*, B. distasoni*, B. thetaiotaomicron*, B. ovatus*, B. uniform is*, B. vulgaris *) | ||
Fusobacterium spp. | ||
Peptostreptococcus spp. * | ||
Porphyromonas spp. | ||
Prevotella spp. | ||
Propionibacterium spp. | ||
Clostridium spp.* | ||
Chlamydia pneumoniae* | ||
Chlamydia trachomatis* | ||
Mycoplasma pneumoniae* | ||
Mycoplasma hominis | ||
Mycoplasma genitalium | ||
Legionella pneumophila* | ||
Coxiella burnetii |
* Чувствительность к моксифлоксацину подтверждена клиническими данными.
+ Применение препарата Авелокс® не рекомендуется для лечения инфекций, вызванных штаммами S. aureus, резистентными к метициллину (MRSA). В случае предполагаемых или
подтвержденных инфекций, вызванных MRSA, следует назначить лечение соответствующими антибактериальными препаратами.
Для определенных штаммов распространение приобретенной резистентности может различаться в зависимости от географического региона и с течением времени. В связи с этим при тестировании чувствительности штамма желательно иметь местную информацию о резистентности, особенно при лечении тяжелых инфекций.
Если у пациентов, проходящих лечение в стационаре, значение площади под фармакокинетической кривой "концентрация-время" (АUC)/МИК90, превышает 125, а максимальная концентрация в плазме крови (Сmах/МИК90 находится в пределах 8-10, то это предполагает клиническое улучшение. У амбулаторных пациентов значения этих суррогатных параметров обычно меньше: АUС/МИК90 >30-40.
Параметр (среднее значение) | АUIС* (ч) | Сmах/МИК90 |
МИК90 0,125 мг/л | 279 | 23,6 |
МИК90 0,25 мг/л | 140 | 11,8 |
МИК9о 0,5 мг/л | 70 | 5,9 |
*АUIС - площадь под ингибирующей кривой (соотношение AUC/MИK90).
Фармакокинетика
Всасывание
При пероральном приеме моксифлоксацин всасывается быстро и почти полностью. Абсолютная биодоступность составляет около 91%. Фармакокинетика моксифлоксацина при приеме в дозе от 50 до 1200 мг однократно, а также по 600 мг/сутки в течение 10 дней является линейной. Равновесное состояние достигается в течение 3 дней.
После однократного применения 400 мг моксифлоксацина Сmах в крови достигается в течение 0,5-4 ч и составляет 3,1 мг/л. После приема внутрь 400 мг моксифлоксацина 1 раз в сутки Cssmaxи Cssminсоставляют 3,2 мг/л и 0,6 мг/л, соответственно. При приеме моксифлоксацина вместе с пищей отмечается незначительное увеличение времени достижения Сmах (на 2 ч) и незначительное снижение Сmах (приблизительно на 16%), при этом длительность всасывания не изменяется. Однако эти данные не имеют клинического значения, и препарат можно применять независимо от приёма пищи.
Распределение
Моксифлоксацин быстро распределяется в тканях и органах и связывается с белками крови (главным образом, с альбуминами) примерно на 45%. Объем распределения составляет приблизительно 2 л/кг.
Высокие концентрации моксифлоксацина, превышающие таковые в плазме крови, создаются в легочной ткани (в т. ч. в эпителиальной жидкости, альвеолярных макрофагах), в носовых пазухах (верхнечелюстная и этмоидальная пазухи), в носовых полипах, в очагах воспаления (в содержимом пузырей при поражении кожи). В интерстициальной жидкости и в слюне моксифлоксацин определяется в свободном, не связанном с белками виде, в концентрации выше, чем в плазме крови. Кроме того, высокие концентрации моксифлоксацина определяются в тканях органов брюшной полости, перитонеальной жидкости и женских половых органах.
Метаболизм
Моксифлоксацин подвергается биотрансформации 2-ой фазы и выводится из организма почками, а также через кишечник, как в неизмененном виде, так и в виде неактивных сульфосоединений (M1) и глюкуронидов (М2).
Моксифлоксацин не подвергается биотрансформации микросомальной системой цитохрома Р450. Метаболиты M1и М2 присутствуют в плазме крови в концентрациях ниже, чем исходное соединение. По результатам доклинических исследований было доказано, что указанные метаболиты не имеют негативного воздействия на организм с точки зрения безопасности и переносимости.
Выведение
Период полувыведения моксифлоксацина составляет примерно 12 часов. Средний общий клиренс после введения в дозе 400 мг составляет 179-246 мл/мин. Почечный клиренс составляет 24- 53 мл/мин. Это свидетельствует о частичной канальцевой реабсорбции препарата.
Баланс масс исходного соединения и метаболитов 2-й фазы составляет приблизительно 96-98%, что указывает на отсутствие окислительного метаболизма. Около 22% однократной дозы (400 мг) выводится в неизмененном виде почками, около 26% - через кишечник.
Фармакокинетика у различных групп пациентов
Возраст, пол и этническая принадлежность
При исследовании фармакокинетики моксифлоксацина у мужчин и женщин были выявлены различия в 33% по показателям AUCи Сmах. Всасывание моксифлоксацина не зависело от пола. Различия в показателях AUCи Сmах были обусловлены скорее разницей в весе, чем полом и не считаются клинически значимыми.
Не выявлено клинически значимых различий фармакокинетики моксифлоксацина у пациентов различных этнических групп и разного возраста.
Дети
Фармакокинетика моксифлоксацина у детей не изучалась.
Почечная недостаточность
Не выявлено существенных изменений фармакокинетики моксифлоксацина у пациентов с нарушением функции почек (включая пациентов с клиренсом креатинина <30 мл/мин/1,73 м2) и у пациентов, находящихся на непрерывном гемодиализе и длительном амбулаторномперитонеальном диализе.
Нарушение функции печени
Не было существенных различий в концентрации моксифлоксацина у пациентов с нарушениями функции печени (классы А и В по классификации Чайлд-Пью) по сравнению со здоровыми добровольцами и пациентами с нормальной функцией печени.
Показания
Инфекционно-воспалительные заболевания, вызванные чувствительными к моксифлоксацину микроорганизмами:
-Острый синусит.
-Обострение хронического бронхита.
-Неосложненные инфекции кожи и подкожных структур.
-Внебольничная пневмония, включая внебольничную пневмонию, возбудителями которой являются штаммы микроорганизмов с множественной резистентностью к антибиотикам*.
-Осложненные инфекции кожи и подкожных структур (включая инфицированную диабетическую стопу).
-Осложненные интраабдоминальные инфекции, включая полимикробные инфекции, в том числе внутрибрюшинные абсцессы.
-Неосложненные воспалительные заболевания органов малого таза (включая сальпингиты и эндометриты).
* Streptococcus pneumoniaeс множественной резистентностью к антибиотикам включают штаммы, резистентные к пенициллину, и штаммы, резистентные к двум или более антибиотикам из таких групп, как пенициллины (при МИК ≥ 2 мкг/мл), цефалоспорины II поколения (цефуроксим), макролиды, тетрациклины и триметоприм/сульфаметоксазол.
Необходимо принимать во внимание действующие официальные руководства о правилах применения антибактериальных средств.
Противопоказания
Противопоказания:-Гиперчувствительность к моксифлоксацину, другим хинолонам или любому другому компоненту препарата.
-Возраст до 18 лет.
-Беременность и период грудного вскармливания.
-Наличие в анамнезе патологии сухожилий, развившейся вследствие лечения антибиотиками хинолонового ряда.
-В доклинических и клинических исследованиях после введения моксифлоксацина наблюдалось изменение электрофизиологических параметров сердца, выражавшихся в удлинении интервала QT. В связи с этим, применение моксифлоксацина противопоказано у пациентов следующих категорий: врожденные или приобретенные документированные удлинения интервала QT, электролитные нарушения, особенно некоррегированная гипокалиемия; клинически значимая брадикардия; клинически значимая сердечная недостаточность со сниженной фракцией выброса левого желудочка; наличие в анамнезе нарушений ритма, сопровождавшихся клинической симптоматикой.
-Моксифлоксацин нельзя применять с другими препаратами, удлиняющими интервал QT.
-В связи с наличием в составе препарата лактозы, его прием противопоказан при врожденной непереносимости лактозы, дефиците лактазы, глюкозо-галактозной мальабсорбции.
-В связи с ограниченным количеством клинических данным применение моксифлоксацина противопоказано пациентам с нарушением функции печени (класс С по классификации Чайлд-Пью) и пациентам с повышением трансаминаз более, чем в пять раз выше верхней границы нормы.
С осторожностью
-При заболеваниях ЦНС (в т. ч. подозрительных в отношении вовлечения ЦНС), предрасполагающих к возникновению судорог и снижающих порог судорожной активности;
-у пациентов с психозами и/или с психиатрическими заболеваниями в анамнезе;
-у пациентов с потенциально проаритмическими состояниями (особенно у женщин и пациентов пожилого возраста), такими как острая ишемия миокарда и остановка сердца;
-при миастении gravis;
-у пациентов с циррозом печени;
-при одновременном приеме с препаратами, снижающими содержание калия;
-у пациентов с генетической предрасположенностью или фактическим наличием дефицита глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы.
Беременность и лактация
Безопасность применения моксифлоксацина во время беременности не установлена и его применение противопоказано. Описаны случаи обратимых повреждений суставов у детей, получающих некоторые хинолоны, однако не сообщалось о проявлении этого эффекта у плода (при применении матерью во время беременности).
В исследованиях на животных была показана репродуктивная токсичность. Потенциальный риск для человека неизвестен.
Как и другие хинолоны, моксифлоксацин вызывает повреждения хрящей крупных суставов у недоношенных животных. В доклинических исследованиях установлено, что небольшое количество моксифлоксацина выделяется в грудное молоко. Данные о его применении у женщин во время лактации отсутствуют. Поэтому назначение моксифлоксацина в период грудного вскармливания противопоказано.
Побочные эффекты
Данные о неблагоприятных реакциях, зарегистрированных при применении моксифлоксацина 400 мг (внутрь, при ступенчатой терапии [внутривенное введение препарата с последующим его приемом внутрь] и только внутривенно), получены из клинических исследований и постмаркетинговых сообщений (выделены курсивом).
Неблагоприятные реакции, перечисленные в группе "часто" встречались с частотой ниже 3 %, за исключением тошноты и диареи.
В каждой частотной группе нежелательные лекарственные реакции перечислены в порядке убывания значимости. Частоту определяют следующим образом: часто (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100), редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10000).
Системы органов
| Часто | Нечасто | Редко | Очень редко
|
Инфекционные и паразитарные заболевания | Грибковые суперинфекции | |||
Со стороны системы кроветворения | Анемия Лейкопения Нейтропения Тромбоцитопения Тромбоцитемия Удлинение протромбинового времени/увеличение международного нормализованного отношения (МНО) | Изменение концентрации тромбопластина | Повышение концентрации протромбина / уменьшение МНО | |
Со стороны иммунной системы | Аллергические реакции Зуд Сыпь Крапивница Эозинофилия | Анафилактические/ анафилактоидные реакции Ангионевротический отек, включая отек гортани (потенциально угрожающий жизни) | Анафилактический / анафилактоидный шок (в том числе потенциально угрожающий жизни) | |
Со стороны обмена веществ | Гиперлипидемия | Гипергликемия Гиперурикемия | Гипогликемия | |
Психические расстройства | Тревожность Психомоторная гиперактивность/ажитация | Эмоциональная лабильность Депрессия (в очень редких случаях возможно поведение с тенденцией к само- повреждению, такое как суицидальные мысли или суицидальные попытки) Галлюцинации | Деперсонализация Психотические реакции (потенциально проявляющиеся в поведении с тенденцией к само- повреждению, таком как суицидальные мысли или суицидальные попытки) | |
Со стороны нервной системы | Головная боль Головокружение | Парестезии/ Дизестезии Нарушения вкусовой чувствительности (включая в очень редких случаях агевзию) Спутанность сознания и дезориентация Нарушения сна Тремор Вертиго Сонливость | Гипестезия Нарушения обоняния (включая аносмию) Атипичные сновидения Нарушение координации (включая нарушения походки вследствие головокружения или вертиго, в очень редких случаях ведущие к травмам в результате падения, особенно у пожилых пациентов) Судороги с различными клиническими проявлениями (в том числе "grandmal" припадки) Нарушения внимания Нарушения речи Амнезия Периферическая нейропатия и полинейропатия | Гиперестезия |
Со стороны органа зрения | Нарушения зрения (особенно при реакциях со стороны ЦНС) | Преходящая потеря зрения (особенно на фоне реакций со стороны ЦНС) | ||
Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения | Шум в ушах Ухудшение слуха, включая глухоту (обычно обратимое) | |||
Со стороны сердечно-сосудистой системы | Удлинение интервала QTу пациентов с сопутствующей гипокалиемией | Удлинение интервала QT Ощущение сердцебиения Тахикардия Вазодилатация | Желудочковые тахиаритмии Обмороки Повышение артериального давления Снижение артериального давления | Неспецифические аритмии Полиморфная желудочковая тахикардия (Тorsade dePointes) Остановка сердца (преимущественно у лиц с предрасполагающими к аритмиям состояниями, такими как клинически значимая брадикардия, острая ишемия миокарда) |
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения | Одышка (включая астматические состояния) | |||
Со стороны желудочно- кишечного тракта | Тошнота Рвота Боли в животе Диарея | Сниженный аппетит и сниженное потребление пищи Запор Диспепсия Метеоризм Гастроэнтерит (кроме эрозивного гастроэнтерита) Повышение активности амилазы | Дисфагия Стоматит Псевдомембранозный колит (в очень редких случаях ассоциированный с угрожающими жизни осложнениями) | |
Со стороны печени и желчевыводящих путей | Повышение активности "печеночных" трансаминаз | Нарушения функции печени (включая повышение активности лактатдегидрогеназы) Повышение концентрации билирубина Повышение активности гамма-глутамилтрансферазы Повышениев крови активности щелочной фосфатазы | Желтуха Гепатит (преимущественно холестатический) | Фульминантный гепатит, потенциально приводящий к жизнеугрожающей печеночной недостаточности (включая фатальные случаи) |
Со стороны кожи и мягких тканей | Буллезные кожные реакции, например, синдром Стивенса- Джонсона или токсический эпидермальный некролиз (потенциально опасный для жизни) | |||
Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани | Артралгия Миалгия | Тендинит Повышение мышечного тонуса и судороги Мышечная слабость | Разрывы сухожилий Артрит Нарушения походки вследствие повреждения опорно- двигательной системы Усиление симптомов миастении gravis | |
Со стороны почек и мочевыводящих путей | Дегидратация (вызванная диареей или уменьшением приема жидкости) | Нарушение функции почек Почечная недостаточность (в результате дегидратации, что может привести к повреждению почек, особенно у пожилых пациентов с ранее существовавшими нарушениями функции почек) | ||
Общие расстройства и нарушения в месте инъекции | Реакции в месте инъекции/ инфузии | Общее недомогание Неспецифическая боль Потливость Флебит/ тромбофлебит в месте инфузии | Отек |
Частота развития следующих нежелательных реакций была выше в группе, получавшей ступенчатую терапию:
Часто: повышение активности гамма-глутамилтрансферазы.
Нечасто: желудочковые тахиаритмии, снижение артериального давления, отеки, псевдомембранозный колит (в очень редких случаях ассоциированный с угрожающими жизни осложнениями), судороги с различными клиническими проявлениями (в том числе "grand mal" припадки), галлюцинации, нарушение функции почек, почечная недостаточность (в результате дегидратации, что может привести к повреждению почек, особенно у пожилых пациентов с ранее существовавшими нарушениями функции почек).
Форма выпуска/дозировка
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 400 мг.Условия хранения
При температуре не выше 25 °С.
Хранить в недоступном для детей месте.
Условия отпуска из аптек
По рецептуРегистрационный номер
П N012034/01