Лекарственная форма
лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного введенияСостав
1 флакон лиофилизата содержит:
Активное вещество:
нонаког альфа 250 МЕ/флакон (дозировка 250 ME)
нонаког альфа 500 МЕ/флакон (дозировка 500 ME)
нонаког альфа 1000 МЕ/флакон (дозировка 1000 ME)
нонаког альфа 2000 МЕ/флакон (дозировка 2000 ME)
Вспомогательные вещества:
L-гистидин 6,2 мг, глицин 78,1 мг, сахароза 40,0 мг, полисорбат-80 0,22 мг.
1 шприц с растворителем (натрия хлорида раствор 0.234 %) содержит:
Натрия хлорид 11,93 мг, вода для инъекций q.s. 5 мл.
Описание
ЛИОФИЛИЗАТ
Белая лиофилизованная масса.
РАСТВОРИТЕЛЬ
Прозрачный бесцветный раствор.
Фармакотерапевтическая группа
Гемостатическое средствоФармакодинамика
Рекомбинантный фактор свёртывания крови IX представляет собой гликопротеин экспрессируемый клетками яичников китайского хомячка, подвергнутыми генетической модификации.Бенефикс® содержит рекомбинантный фактор свертывания крови IX (нонаког альфа). Рекомбинантный фактор свертывания крови IX представляет собой одноцепочечный гликопротеин, содержащий 415 аминокислотных остатков, имеющий приблизительную молекулярную массу 55000 дальтон, принадлежащий к семейству сериновых протеаз и являющийся витамин К-зависимым фактором свертывания крови. Рекомбинантный фактор свертывания крови IX представляет собой белок, полученный с использованием технологии рекомбинаций ДНК, структурно и функционально сходный с эндогенным фактором свертывания крови IX. Последний активируется фактором свертывания крови VII (тканевым фактором свертывания крови, принимающим участие во внешнем пути гемокоагуляции), а также фактором свертывания крови XIa, принимающим участие во внутреннему пути гемокоагуляции. Активированный фактор свертывания крови IX в комбинации с активированным фактором свертывания крови VIII приводит к активации фактора свертывания крови X, что, в свою очередь, обеспечивает превращение протромбина в тромбин. Тромбин катализирует превращение фибриногена в фибрин и образование кровяного сгустка. Активность фактора свертывания крови IX отсутствует или значительно снижена у пациентов с гемофилией В, что может требовать проведения заместительной терапии.
Фармакокинетика
При применении препарата Бенефикс® у пациентов с гемофилией В и ранее получавших терапию факторами свертывания крови (исходные данные), были получены значения степени восстановления активности in vivoв диапазоне от 15% до 62% (в среднем - 33,7 ± 10,3%). Как было показано, введение одной международной единицы (ME) препарата Бенефикс® повышает активность циркулирующего фактора свертывания крови IX в среднем на 0,75МЕ/дл (диапазон вариации- от 0,3 МЕ/дл до 1,4МЕ/дл). Период полувыведения нонакога альфа варьирует от 11 до 36 часов (в среднем - 19,3±5,0 часов).
Степень восстановления активности фактора свертывания крови IX ниже на 28 % при применении препарата Бенефикс® по сравнению с препаратами фактора свертывания крови IX, полученными из плазмы крови. Предполагается, что указанное различие степени восстановления активности фактора свертывания, крови IX обусловлено их структурными отличиями.
Показания
Лечение и профилактика кровотечений у пациентов с гемофилией В (врожденной недостаточностью фактора свертывания крови IX).
Противопоказания
Противопоказания:- Непереносимость любого из компонентов препарата, а также аллергическая реакция на белки хомячков в анамнезе.
- Применение у детей младше 6 лет.
Беременность и лактация
Имеются ограниченные данные о применении препарата Бенефикс® у беременных или в период грудного вскармливания. В связи с этим препарат следует назначать только после оценки соотношения риска для плода (или ребенка) и пользы для матери.
Побочные эффекты
До настоящего времени не зарегистрированы нежелательные реакции,развивавшиеся при применении препарата Бенефикс® с частотой от ≥1/100 до <1/10 (частые). В результате все нежелательные реакции, отмечавшиеся при применении препарата Бенефикс®, были определены как встречающиеся нечасто (с частотой от ≥1/1000 до ≤1/100) или редко (с частотой от ≥1/10000 до ≤1/1000). Наиболее значимыми из них являются анафилаксия, флегмона, флебит и образование нейтрализующих антител.Нарушения со стороны нервной системы
Нечасто: головокружение, головная боль, предобморочное состояние, изменениевкусовоговосприятия.
Редко: тремор, сонливость, нарушение вкусовых ощущений.
Нарушения со стороны пищеварительной системы
Нечасто: тошнота.
Редко: рвота, диарея.
Системные нарушения и осложнения в месте введения
Нечасто: флегмона в области введения, флебит в области введения, реакции в месте введения (в том числе жжение и ощущение стягивания), дискомфорт в месте введения, боль в месте введения.
Редко: лихорадка.
Нарушения со стороны иммунной системы
Нечасто: образование нейтрализующих антител (ингибиторов фактора свертывания крови IX)¹ (см. раздел "Особые указания").
Редко: гиперчувствительность, аллергические реакции, в том числе анафилаксия (см. раздел "Особые указания"), ларингоспазм, бронхоспазм , или респираторный дистресс-синдром (диспноэ), свистящий кашель, снижение артериального давления, ангионевротический отек, отек гортани, тахикардия, чувство стеснения в грудной клетке, крапивница, кожные высыпания, ощущение жжения в области нижней челюсти и черепа, озноб (дрожь), ощущение покалывания, "приливы" крови к лицу, заторможенность, беспокойство, сухой кашель или чихание, снижение четкости зрения (см. раздел "Особые указания"), аллергический ринит, слабость, анафилаксия.
Респираторные, торакальные и медиастинальные нарушения
Нечасто: кашель, приводящий к гипоксии.
Прочие
Редко: дрожь, реакции фоточувствительности.
Лабораторные показатели
Нечасто: повышениеактивности аспартатаминотрансферазы и аланинаминотрансферазы, повышение концентрации билирубина, повышение активности креатинфосфокиназы, щелочной фосфатазы.
¹- Отмечалось кратковременное появление ингибиторов в низком титре.
Также при проведении постмартекинговых исследований отмечались цианоз и снижение артериального давления.
Нежелательные явления со стороны почек
В клиническом исследовании у одного пациента с антителами к вирусу гепатита С через 12 дней, после введения препарата Бенефикс® по поводу геморрагического состояния, был зарегистрирован инфаркт почки.
Тромботические состояния
В период постмаркетингового применения были получены сообщения о развитии тромбозов, в том числе угрожающего жизни синдрома верхней полой вены у новорожденных, находившихся в тяжелом состоянии и получавших Бенефикс® в виде длительной инфузии через центральный венозный катетер. Также сообщалось о случаях тромбофлебита периферических вен и тромбоза глубоких вен, в большинстве из них Бенефикс® вводился путем длительной внутривенной инфузии, что не зарегистрировано в качестве метода введения данного препарата.
Неадекватный ответ и неадекватная степень восстановления активности фактора свертывания крови IX
В период постмаркетингового применения были получены сообщения о неадекватном ответе и неадекватной степени восстановления активности'фактора свертывания крови IX при применении препарата Бенефикс®.
При развитии любых нежелательных реакций, которые как предполагается, связаны с введением препарата Бенефикс®, необходимо снизить скорость инфузии или приостановить ее.
Передозировка
Случаев передозировки препарата Бенефикс® не описано.Особые указания
У пациентов, ранее получавших терапию препаратами фактора свертывания крови IX, иногда отмечается образование активных нейтрализующих антител (ингибиторов).
Как и при применении всех факторов свертывания крови IX, при применении препарата Бенефикс®, пациентов следует обследовать на наличие ингибиторов фактора свертывания крови IX. Также, при отсутствии восстановления активности фактора свертывания крови IX в плазме в соответствии с ожидаемыми значениями, или невозможности достижения контроля над кровотечением при применении препарата в соответствующих дозах, необходимо выполнить исследование на наличие ингибиторов фактора свертывания крови IX (титр которых необходимо измерять в единицах Бетезда с использованием адекватных тестов).
У пациентов, имеющих высокие концентрации ингибиторных антител к фактору свертывания крови IX, терапия им может оказаться неэффективной. В этом случае следует рассмотреть вопрос о назначении альтернативных методов лечения. Лечение таких пациентов должно производиться врачами, имеющими опыт ведения больных гемофилией.
На настоящий момент в продолжающихся клинических исследованиях не накоплено достаточного количества данных по применению препарата Бенефикс® у пациентов, ранее не получавших терапию факторами свертывания крови. Дополнительные исследования безопасности и эффективности у детей, не получавших ранее терапию факторами свертывания крови и получавших их, в том числе в небольших количествах, в настоящее время не завершены.
В клинические исследования препарата Бенефикс® не было включено достаточного количества пациентов в возрасте 65 лет и старше, что не позволяет оценить возможность отличия у них ответа на лечение по сравнению с наблюдаемым у пациентов более молодого возраста. Как и у пациентов более молодого возраста, во всех случаях необходима индивидуальная коррекция дозы препарата Бенефикс®.
Как и при внутривенном введении любых белковых препаратов при применении препарата Бенефикс® возможно развитие реакций гиперчувствительности. Вследствие особенностей производственного процесса, препарат Бенефикс® содержит следовые количества белков хомячков, на которые также могут развиваться реакции гиперчувствительности. При применении препаратов фактора свертывания крови IX, в том числе препарата Бенефикс®, нечасто отмечались анафилактические и анафилактоидные реакции. Этиология аллергических реакций на Бенефикс® не определена, однако эти реакции способны угрожать жизни пациента.
Данные аллергические реакции имели тесную временную связь с появлением ингибиторов фактора свертывания крови IX. Поэтому пациенты, у' оторых отмечалось развитие аллергических реакций, должны быть обследованы на предмет наличия ингибиторов. Следует отметить также, что у пациентов, характеризующихся наличием ингибиторов фактора свертывания крови IX, может отмечаться повышение риск анафилактических реакций при последующих инфузиях фактора свертывания крови IX.
Согласно предварительным данным, имеется связь между экспрессией пациентом главной мутации (делеции) гена фактора свертывания крови IX и повышением риска образования ингибиторных антител, а также острых реакций, гиперчувствительности. Поэтому пациенты, определенные как носители основной мутации (делеции) фактора свертывания крови IX, должны тщательно наблюдаться на предмет клинических проявлений острых реакций гиперчувствительности, в особенности в течение начальной фазы терапии.
Пациенты должны быть проинформированы о ранних клинических признаках реакций гиперчувствительности, в том числе появлении затруднения дыхания, развитии отека, крапивницы, кожного зуда, "приливов" крови к лицу, ощущения сдавления грудной клетки, озноба, бронхоспазма, ларингоспазма, свистящего дыхания,снижении артериального давления, гиперемии, слабости, снижении четкости зрения и анафилаксии. При развитии аллергической или анафилактической реакции или анафилактического шока необходимо немедленно прекратить введение препарата Бенефикс® и начать соответствующую действующим медицинским стандартам терапию. При развитии тяжелых аллергических реакций следует рассмотреть вопрос о назначении альтернативной гемостатической терапии. Принципы лечения зависят от вида и тяжести побочных эффектов.
Ввиду наличия риска развития аллергических реакций, первые введения концентратов фактора свертывания крови IX должны, на усмотрение лечащего врача, выполняться под медицинским наблюдением в учреждениях, где имеются условия для оказания соответствующей экстренной помощи.
Доза препарата должна корректироваться исходя из индивидуальных параметров фармакокинетики пациента.
Хотя препарат Бенефикс® содержит только фактор свертывания крови IX, необходимо также иметь в виду риск развития тромбозов и синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС). Поскольку использование ранее применявшихся сложных концентратов фактора свертывания крови IX ассоциировалось с развитием тромбоэмболических осложнений,введение препаратов, содержащих фактор свертывания крови IX, может быть потенциально опасным для пациентов, демонстрирующих признаки фибринолиза, и для пациентов с синдромом ДВС. Ввиду потенциального риска тромбоэмболий, во время введения таких препаратов пациентам с заболеваниями печени в послеоперационном периоде или, имеющим повышенный риск развития тромбозов или ДВС-синдрома, необходимо осуществление наблюдения на предмет ранних проявлений тромботических состояний с использованием соответствующих тестов, а при их развитии - проведение соответствующей терапии. В каждой из этих ситуаций следует соотносить потенциальные пользу терапии препаратом Бенефикс® и риск развития этих осложнений.
Имеются также сообщениям о развитии агглютинации эритроцитов в трубке или шприце во время введения препарата Бенефикс®. Клинические последствия этого феномена до настоящего времени не определены. С целью снижения вероятностиагглютинации, важно ограничить попадание крови в систему для внутривенных инфузий и исключить попадание ее в шприц. При развитии агглютинации эритроцитов в системе или шприце, необходимо утилизировать использовавшиеся для введения препарата расходные материалы (систему для внутривенных инфузий, шприц и раствор препарата Бенефикс®) и повторить введение с использованием новой упаковки препарата. При попытках индукции иммунной толерантности у больных гемофилией В, вырабатывающих ингибиторы фактора свертывания крови IX и имевших аллергические реакции в анамнезе, отмечались случаи развития нефротического синдрома. Безопасность и эффективность применения препарата Бенефикс® сцелью индукции иммунной толерантности не определены.
Сообщалось о случаях нормализации отклонений тромбопластинового времени. При нормальном тромбопластиновом времени изменений не отмечалось.
В пределах указанного срока годности пациентымогут хранить препарат при комнатной температуре (не выше 30 °С) в течение 6 месяцев, после чего препарат не использовать!
Форма выпуска/дозировка
Лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного введения 250 ME, 500 ME, 1000 ME и 2000 ME.Упаковка
Лиофилизат помещают во флакон из прозрачного стекла (тип I) с хлорбутиловой резиновой пробкой и алюминиевой обкаткой с колпачком типа flip-off. Растворитель (5 мл) помещают в одноразовый шприц из боросиликатного стекла (тип I) с бромбутиловым резиновым уплотнителем и запорным устройством типа V-OVS.
1 флакон с лиофилизатом + 1 шприц с 5 мл растворителя +1 поршень + 1набор для микроинфузии +1 адаптер с фильтром + 1 пластырь + 1 марлевая салфетка + 2 спиртовые салфетки + инструкция по применению помещены в пластиковую упаковку с крышкой.
1 пластиковую упаковку с крышкой помещают в пачку картонную.
Условия хранения
При температуре от 2.°С до 8 °С. Не замораживать.Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности
Лиофилизата: 3 года
Растворителя: 3 года
Не использовать по истечении срока годности.Условия отпуска из аптек
По рецептуРегистрационный номер
ЛП-000968