Бинноферон альфа - инструкция по применению, дозы, состав, описание, побочные действия, противопоказания

Прозрачный бесцветный раствор, не содержащий видимых частиц.

Характеристика

Препарат Бинноферон альфа® представляет собой стабильный стерильный раствор высокоочищенного интерферона альфа-2b, полученного с использованием рекомбинантной ДНК. Рекомбинантный интерферон альфа-2b - это водорастворимый белок с молекулярной массой примерно 19300 дальтон. Его получают с использованием штамма Escherichia coli, содержащего генно-инженерный плазмидный гибрид, кодирующий ген интерферона альфа-2b лейкоцитов человека.

Фармакодинамика

Активность препарата Бинноферон альфа® выражают в международных единицах (ME). 1 мг интерферона альфа-2b соответствует 2,6x10⁸ ME. Активность в ME определяется сравнением активности рекомбинантного интерферона альфа-2b со стандартом интерферона человеческих лейкоцитов Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ). Интерфероны - это группа небольших белковых молекул с примерной молекулярной массой от 15000 до 21000 дальтон. Они синтезируются и выделяются клетками в ответ на вирусные инфекции или различные искусственные или биологические стимулы. Определено 3 основных класса интерферонов: альфа, бета и гамма. Данные классы неоднородны и содержат различные виды интерферонов. Известно более 14 генетически различных человеческих интерферонов. Действующее вещество препарата Бинноферон альфа® классифицировано как рекомбинантный интерферон альфа-2b.

Клеточные эффекты интерферонов обусловлены связыванием со специфическими рецепторами на поверхности клеток. Рецепторы человеческих интерферонов, выделенные из лимфобластной клеточной линии (Daudi), представляют собой высоко асимметричные белки. Они проявляли селективность в отношении человеческих интерферонов, но не в отношении мышиных, что позволяет предположить наличие видоспецифичности. Исследования других интерферонов также продемонстрировали их видоспецифичность. Однако определенные виды обезьян, например макаки-резус, чувствительны к фармакодинамическим эффектам человеческих интерферонов I типа.

Результаты нескольких исследований свидетельствуют о том, что после связывания с клеточной мембраной интерферон вызывает сложную последовательность внутриклеточных реакций, в т.ч. индукцию определенных ферментов. Полагают, что, хотя бы частично, эти процессы определяют клеточные эффекты интерферона, включая подавление репликации вирусов в инфицированных клетках, угнетение пролиферации клеток, а также иммуномодулирующие свойства интерферона, такие как усиление фагоцитарной активности макрофагов и нарастание специфической цитотоксичности лимфоцитов по отношению к клеткам-мишеням. Каждый или все эти эффекты могут опосредовать терапевтическую активность интерферона.

Рекомбинантный интерферон альфа-2b оказывает антипролиферативное действие как в отношении культуры клеток человека и животных, так и в отношении ксенотрансплантатов опухолей человека в животных. Показана значительная иммуномодулирующая активность рекомбинантного интерферона альфа-2bin vitro. Рекомбинантный интерферон альфа-2Ь также подавляет репликацию вируса in vitro и in vivo. Хотя точный механизм противовирусного действия рекомбинантного интерферона альфа-2и неизвестен, тем не менее, полагают, что препарат изменяет метаболизм клеток организма. Это приводит к подавлению репликации вируса, а если она все же происходит, то образующиеся вирионы не способны выйти из клетки.

Фармакокинетику препарата интерферона альфа-2b изучали у здоровых добровольцев при однократном введении в дозе 5 млн МЕ/м² и 10 млн МЕ/м² подкожно, 5 млн МЕ/м² внутримышечно и посредством внутривенной инфузии в течение 30 мин. Средние концентрации интерферона в сыворотке крови были сравнимы после подкожного и внутримышечного введения. При этом максимальная сывороточная концентрация (С_max) достигалась через 3-12 ч после введения в дозе 5 млн МЕ/м², через 6-8 ч - в дозе 10 млн МЕ/м² подкожно. Период полувыведения составлял около 2-3 ч и 6-7 ч, соответственно. Концентрация интерферона в сыворотке крови была ниже предела обнаружения через 16 и 24 ч после введения соответственно. Биодоступность препарата при подкожном и внутримышечном введении составляла более 100%.

После внутривенного введения концентрация интерферона в сыворотке крови достигала максимальных величин (135-273 МЕ/мл) в конце инфузии, затем снижалась несколько быстрее, чем после подкожного или внутримышечного введения, и не определялась через 4 ч после окончания инфузии. Период полувыведения составлял около 2 ч. Концентрация интерферона в моче была ниже предела обнаружения независимо от пути введения.

У пациентов, получавших препарат интерферона альфа-2b в клинических исследованиях, в сыворотке крови определяли содержание антител, нейтрализующих противовирусную активность интерферона. Частота их выявления составляла 2,9% у пациенток с онкологическими заболеваниями и 6,2% у пациентов с хроническим гепатитом. Во всех случаях выявления антител их титр был низким, и их наличие систематически не приводило к потере ответа или возникновению других аутоиммунных процессов. У пациентов с гепатитом потеря ответа не наблюдалась, скорее всего, в связи с низким титром антител.

Дети

Фармакокинетические показатели многократного совместного применения препарата интерферона альфа-2b и капсул рибавирина у детей (в возрасте от 5 до 16 лет) с хроническим гепатитом С приведены в таблице 1. Фармакокинетические показатели совместного применения препарата интерферона альфа-2b с рибавирином (нормализованные по дозе) одинаковы у взрослых и детей.

Таблица 1. Средние значения (коэффициент вариации, %) показателей фармакокинетики при многократном совместном применении препарата интерферона альфа-2Ь и капсул рибавирина у детей с хроническим гепатитом С.

Хронический гепатит В

Лечение взрослых и детей (от 1 года) с хроническим гепатитом В с подтвержденной репликацией вируса гепатита В (ВГВ) (наличие ДНК ВГВ или HBeAg в сыворотке крови) в сочетании с повышением активности АЛТ в плазме крови и гистологически подтвержденным активным воспалительным процессом и/или фиброзом печени.

Хронический гепатит С

Монотерапия или в комбинации с рибавирином:

Взрослые

Лечение больных хроническим гепатитом С, не имеющих признаков декомпенсации заболевания печени, с повышенной активностью АЛТ, серопозитивных к РНК вируса гепатита С (ВГС).

Терапия препаратом интерферона альфа-2b по данному показанию наиболее эффективна в комбинации с рибавирином.

Только в комбинации с рибавирином:

Дети

Лечение детей в возрасте от 3 до 18 лет, больных хроническим гепатитом С, серопозитивных к РНК ВГС, не имеющих признаков декомпенсации заболевания печени, которым лечение ранее не проводилось.

При назначении комбинированной терапии необходимо также руководствоваться инструкцией по медицинскому применению рибавирина.

При принятии решения о необходимости лечения детей важно учитывать, что комбинированная терапия может вызывать задержку роста. Решение о назначении лечения должно быть принято в зависимости от конкретного случая (см. раздел "Особые указания").

Волосатоклеточный лейкоз

Лечение волосатоклеточного лейкоза у взрослых в виде монотерапии.

Хронический миелолейкоз

Монотерапия: лечение взрослых пациентов с хроническим миелолейкозом при наличии филадельфийской хромосомы (Ph+) или транслокации bcr/abl.

Клинические данные показывают, что гематологическая ремиссия и цитогенетический ответ (большой/малый) достигаются у большинства пациентов. При этом большой цитогенетический ответ определяют как количество Рh+-лейкозных клеток в костном мозге < 34%, а малый - от 34% до 90%.

Комбинированная терапия: применение препаратов интерферона альфа-2b в сочетании с цитарабином во время первых 12 месяцев лечения позволяет существенно увеличить число больших цитогенетических ответов и значительно увеличить общую выживаемость больных по сравнению с монотерапией интерфероном альфа-2b после 3 лет лечения.

Множественная миелома

В качестве поддерживающей терапии у взрослых пациентов, достигших частичного ответа (уменьшение парапротеина в сыворотке крови на 50%) после начальной индукционной терапии.

Поддерживающая терапия удлиняет фазу плато, однако влияние препарата интерферона альфа-2b на общую выживаемость окончательно не установлено.

Фолликулярная лимфома (неходжкинская лимфома)

Лечение фолликулярной лимфомы с высокой опухолевой массой - в сочетании с адекватной индукционной химиотерапией (например СНОР-режимом) у взрослых больных. К данной группе относятся фолликулярные лимфомы при наличии хотя бы одного из перечисленных признаков: большой размер опухоли (>7 см), вовлечение 3 или более лимфатических узлов (каждый >3 см), общие симптомы (снижение массы тела более чем на 10%, повышение температуры тела выше 38°С в течение более чем 8 дней или повышенное потоотделение по ночам), спленомегалия (граница селезенки выходит за область пупка), сдавление важных органов или возникновение компрессионного синдрома, вовлечение эпидурального пространства или орбитальной области, лейкемия, значительный выпот.

Эффективность терапии препаратами интерферона альфа-2Ь у пациентов с фолликулярными неходжкинскими лимфомами с низкой опухолевой нагрузкой не была установлена.

Метастатический рак почки

Лечение больных метастатическим раком почки с благоприятным прогнозом и минимальными симптомами болезни.

Карциноидные опухоли

Лечение карциноидных опухолей у взрослых больных при вовлечении лимфоузлов или с метастазами в печени и с "карциноидным синдромом".

Злокачественная меланома

Адъювантная терапия взрослых больных, прооперированных по поводу первичной опухоли, при наличии высокого риска системного рецидива.

- Повышенная чувствительность к интерферону альфа-2b и другим компонентам препарата. - Тяжелые заболевания сердечно-сосудистой системы (в т. ч. сердечная недостаточность в стадии декомпенсации, недавно перенесенный инфаркт миокарда, тяжелые аритмии). - Выраженные нарушения функции печени или почек, в т. ч. вызванные метастазами. - Эпилепсия и другие нарушения функции ЦНС. - Хронический гепатит с циррозом печени в стадии декомпенсации. - Хронический гепатит у пациентов, получавших или получающих иммуносупрессанты (за исключением кратковременного курса терапии глюкокортикостероидами). - Аутоиммунный гепатит, аутоиммунное заболевание в анамнезе, применение иммуносупрессантов после трансплантации. - Заболевание щитовидной железы в случае, если оно не контролируется соответствующей терапией. - Одновременное применение с телбивудином. - Психические заболевания и расстройства у детей, в частности тяжелая депрессия, мысли о самоубийстве, попытка самоубийства. - Клиренс креатинина ниже 50 мл/мин (при применении в комбинации с рибавирином). - Беременность и период грудного вскармливания. - Беременность у женщины - партнерши мужчины, которому предполагается лечение препаратом Бинноферон альфа® в комбинации с рибавирином. - Детский возраст до 1 года (хронический гепатит В); до 3 лет (хронический гепатит С); до 18 лет (по остальным показаниям). - При назначении препарата Бинноферон альфа® в комбинации с рибавирином следует также учитывать противопоказания, указанные в инструкции по применению рибавирина.

- Выраженная депрессия, суицидальные мысли и попытки, в т. ч. по данным анамнеза (только для взрослых). - Декомпенсированные заболевания легких (в т. ч. хроническая обструктивная болезнь легких). - Сахарный диабет, склонный к кетоацидозу. - Гиперкоагуляция. - Выраженная миелосупрессия. - Заболевания сердечно-сосудистой системы в анамнезе (инфаркт миокарда, хроническая сердечная недостаточность, аритмии). - Заболевание щитовидной железы, если оно контролируется соответствующей терапией. - Псориаз и саркоидоз. - Репродуктивный возраст у мужчин и женщин (см. раздел "Применение при беременности и в период грудного вскармливания"). - Пересадка почки и печени. - Сопутствующая химиотерапия.

Женщины репродуктивного возраста, контрацепция у мужчин и женщин

Пациенты женского пола должны применять надежный метод контрацепции во время терапии. У женщин, получавших терапию человеческим лейкоцитарным интерфероном, наблюдалось снижение концентрации сывороточных эстрадиола и прогестерона.

Препарат следует с осторожностью применять у мужчин репродуктивного возраста.

Комбинированная терапия c рибавирином

Рибавирин вызывает серьезные пороки развития при применении во время беременности. Следует соблюдать особенные меры предосторожности для предотвращения беременности у пациентов, получающих комбинированную терапию. Женщины, способные к деторождению, должны использовать надежный метод контрацепции во время терапии и в течение 4 месяцев после завершения терапии. Пациенты мужского пола или их партнерши должны использовать надежный метод контрацепции во время терапии и в течение 7 месяцев после ее завершения.

Беременность

Клинические данные о применении интерферона альфа-2b во время беременности отсутствуют. В экспериментальных исследованиях на животных выявлено токсическое действие препарата на репродуктивность. Значение этих данных для человека не установлено. Применение при беременности противопоказано.

Комбинированная терапия c рибавирином

Комбинированная терапия с рибавирином противопоказана во время беременности.

Грудное вскармливание

Неизвестно, выделяются ли компоненты препарата Бинноферон альфа® с грудным молоком.

Из-за возможного риска развития нежелательных эффектов препарата у младенцев, находящихся на грудном вскармливании, при необходимости применения препарата Бинноферон альфа® следует прекратить кормление грудью.

Побочные эффекты рибавирина при одновременном применении с интерфероном альфа-2b у пациентов с хроническим гепатитом С указаны в инструкции по медицинскому применению рибавирина.

В клинических исследованиях интерферона альфа-2b, проведенных при широком спектре показаний и с большим диапазоном доз (от 6 млн МЕ/м² в неделю при волосатоклеточном лейкозе, до 100 млн МЕ/м² в неделю при меланоме) наиболее часто встречающимися нежелательными явлениями были лихорадка, усталость, головная боль, миалгия. Лихорадка и усталость часто проходили через 72 часа после прекращения введения препарата.

Взрослые

В клинических исследованиях у пациентов с гепатитом С применяли препарат интерферона альфа-2b в качестве монотерапии или в комбинации с рибавирином в течение 1 года. Все пациенты получали препарат интерферона альфа-2b в дозе 3 млн ME 3 раза и неделю. В таблице 2 указана частота нежелательных явлений (связанных с терапией), полученная при проведении клинических исследований в течение 1 года у ранее нелеченых пациентов. В основном наблюдавшиеся нежелательные явления были легкими или умеренно выраженными. Нежелательные реакции, перечисленные в таблице, приведены на основании данных клинических исследований и пострегистрационного периода использования препарата. Эти реакции перечислены в таблице по органам и системам с указанием частоты их возникновения (при наличии соответствующих данных) согласно рекомендациям ВОЗ: очень часто (≥ 10%), часто (≥ 1% и < 10%), нечасто (≥ 0,1% и < 1%), редко (≥ 0,01% и < 0,1%), очень редко (< 0,01%). В каждом ряду нежелательные явления расположены в порядке убывания серьезности.

Таблица 2. Нежелательные реакции, которые сообщались при проведении клинических исследований или в пострегистрационный период при использовании препарата интерферона альфа-2b в виде монотерапии или в комбинации с рибавирином.

Хранить в защищенном от света месте при температуре от 2 до 8 °C. Не замораживать. Хранить в недоступном для детей месте.