Десферал - инструкция по применению, дозы, состав, описание, побочные действия, противопоказания

Десферал® - комплексообразующее (хелатообразующее) соединение. Активное вещество препарата - дефероксамин (десферриоксамин = DFO) образует комплексы преимущественно с ионами трехвалентного железа и алюминия. Константы комплексообразования соответственно равны 10^3lи 10²⁵. Сродство DFOк таким двухвалентным ионам как железо, медь, цинк, кальций существенно ниже (константы комплексообразования 10¹⁴ и ниже). Хелатообразование наступает при молярном соотношении 1:1, так что 1 г DFOтеоретически может связать 85 мг иона трехвалентного железа или 41 мг иона трехвалентного алюминия.

Хелатные свойства DFOпозволяют ему связывать свободное железо, находящееся в плазме крови или в клетках, образуя при этом комплекс ферриоксамин (FO). Экскреция ферриоксамина почками отражает главным образом-удаление железа из плазмы крови, в то время как выведение железа кишечником отражает внутрипеченочное связывание железа. Железо может хелатироваться из ферритина и гемосидирина, но при клинически значимых концентрациях DFOэто происходит медленно. Однако DFOне удаляет железо из трансферрина, гемоглобина или других гемин-содержащих соединений. DFOтакже способен мобилизовать и связать алюминий, образуя алюминоксаминовый комплекс (А10). Поскольку оба комплекса, FOи А1O, полностью выводятся из организма, DFOстимулирует выделение железа и алюминия почками и кишечником и в результате этого уменьшает патологические отложения этих металлов в органах.

Всасывание.

Дефероксамин быстро всасывается после внутримышечного (в/м) болюсного или подкожного (п/к) капельного введения. Всасывание DFOиз желудочно-кишечного тракта при наличии неповрежденной слизистой оболочки происходит в незначительной степени. После приема внутрь 1 г DFOабсолютная биодоступность препарата составляет менее 2%. При перитонеальном диализе всасывание DFOиз полости брюшины в системный кровоток происходит в том случае, когда препарат вводится вместе с диализной жидкостью.

Распределение.

У здоровых добровольцев максимальная концентрация DFOв плазме крови (С_mах) определялась через 30 минут после в/м введения препарата в дозе 10 мг/кг и составляла в среднем 15,5 мкмоль/л (8,7 мкг/мл). Через 1 час после в/м инъекции DFOконцентрация препарата в плазме крови снижалась до 3,7 мкмоль/л (2,3 мкг/мл). После внутривенной (в/в) двухчасовой инфузии 2 г DFO(около 29 мг/кг) здоровым добровольцам в плазме крови достигалась равновесная концентрация вещества, равнявшаяся в среднем 30,5 мкмоль/л. Распределение DFOпроисходит очень быстро: средний период полураспределения составляет 0,4 часа. Связывание DFOс белками сыворотки крови invitroсоставляет менее 10%.

Метаболизм.

Из мочи больных с избытком железа в организме были выделены и идентифицированы 4 метаболита DFO. Было обнаружено, что биотрансформация DFOвключает следующие реакции: трансаминирование и окисление с образованием кислого метаболита; (3-окисление с образованием кислого метаболита; декарбоксилирование и N-гидроксилирование с образованием нейтральных метаболитов.

Выведение.

Выведение DFOи FOиз организма здоровых добровольцев после в/м введения препарата происходит в 2 фазы. В первую быструю фазу ("фаза распределения") кажущийся период полураспределения составляет 1 час для DFOи 2,4 часа для FO. Во вторую медленную фазу ("фаза элиминации") кажущийся период полувыведения для обоих соединений равен 6 ч. В течение 6 ч после инъекции почками выводится 22% дозы в виде DFOи 1% - в виде FO.

Особенности фармакокинетики в отдельных группах пациентов

У больных гемохроматозом максимальные концентрации в плазме крови определялись через 1 ч после в/м введения DFOв дозе 10 мг/кг и составляли в среднем 7,0 мкмоль/л (3,9 мкг/мл) для DFOи 15,7 мкмоль/л (9,6 мкг/мл) для FO. Средние значения периода полувыведения для DFOи FOравнялись 5,6 и 4,6 ч соответственно. Через 6 ч после инъекции 17% дозы было выведено с мочой в виде DFOи 12% в виде FO.

При продолжительной в/в инфузии DFOбольным талассемией в дозе 50 мг/кг в течение 24 часов равновесная концентрация DFOв плазме крови составила 7,4 мкмоль/л (4,1 мкг/мл). Снижение концентрации DFOв плазме крови было двухфазным со средним периодом полураспределения 0,28 часа и кажущимся периодом полувыведения 3 часа. Общий клиренс равнялся 0,5 л/ч/кг, а объем распределения в равновесном состоянии - 1,35 л/кг. Величина AUCметаболита DFO, который играет основную роль в связывании железа, составляет 54% от величины AUCDFO. Кажущийся период полувыведения (полуэлиминации) этого метаболита равен 1,3 часа.

У больных, которым проводился гемодиализ по поводу почечной недостаточности и которые получали DFOв дозе 40 мг/кг в/в в течение 1 ч, концентрация DFOв плазме крови в конце периода инфузии составляла 152 мкмоль/л (85,2 мкг/мл), если инфузия проводилась между двумя сеансами гемодиализа. Если же внутривенное введение DFOосуществлялось во время сеанса гемодиализа, концентрация препарата в плазме крови была на 13-27% ниже. Концентрации FOво всех случаях составляли приблизительно 7,0 мкмоль/л (4,3 мкг/мл), а концентрации АЮ - 2-3 мкмоль/л (1,2-1,8 мкг/мл). После прекращения инфузии DFOконцентрация препарата в плазме крови быстро снижалась с периодом полувыведения 20 мин. Меньшая часть дозы имела более длительный период полувыведения, равнявшийся 14 ч. Концентрация АЮ в плазме крови продолжала возрастать в течение 48 ч после окончания инфузии DFOи достигала приблизительно 7 мкмоль/л (4 мкг/мл). После сеанса гемодиализа концентрация АЮ в плазме крови снижалась до 2,2 мкмоль/л (1,3 мкг/мл).