Джентадуэто - инструкция по применению, дозы, состав, описание, побочные действия, противопоказания

Овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой светло-розового цвета, с гравировкой логотипа компании на одной стороне и гравировкой "D2/1000" на другой стороне таблетки.

Линаглиптин является ингибитором фермента дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4), который участвует в инактивации гормонов инкретинов - глюкагоноподобного пептида 1 типа (ГПП-1) и глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (ГИП). Эти гормоны быстро разрушаются ферментом дипептидилпептидазой-4 (ДПП-4). Оба эти инкретина участвуют в поддержании концентрации глюкозы на физиологическом уровне.

Базальная концентрация ГПП-1 и ГИП в течение суток низкая, она быстро повышается в ответ на прием пищи. ГПП-1 и ГИП усиливают биосинтез инсулина и его секрецию бета-клетками поджелудочной железы при нормальной или повышенной концентрации глюкозы крови.

Кроме того, ГПП-1 снижает секрецию глюкагона альфа-клетками поджелудочной железы, что приводит к уменьшению продукции глюкозы в печени.

Линаглиптин активно связывается с ферментом ДПП-4 (связь обратимая), что вызывает устойчивое повышение концентрации инкретинов и длительное сохранение их активности.

Линаглиптин увеличивает глюкозозависимую секрецию инсулина и снижает секрецию глюкагона, что приводит к нормализации концентрации глюкозы крови.

Линаглиптин избирательно связывается с ферментом ДПП-4 и обладает invitroв 10000 раз большей селективностью по отношению к ДПП-4 по сравнению с ферментами ДПП-8 или ДПП-9.

Метформин является бигуанидом, и обладает гипогликемическим эффектом, снижая базальную и постпрандиальную концентрацию глюкозы в плазме. Метформин не стимулирует секрецию инсулина и поэтому его прием не приводит к гипогликемии.

Метформину свойственны три механизма действия:

-снижение синтеза глюкозы в печени путем ингибирования глюконеогенеза и гликогенолиза;

-повышение чувствительности периферических рецепторов к инсулину и утилизации глюкозы клетками;

- замедление всасывания глюкозы в кишечнике.

Метформин стимулирует внутриклеточный синтез гликогена, воздействуя на гликогенсинтазу.

Метформин увеличивает транспортную емкость всех типов известных в настоящее время мембранных переносчиков глюкозы.

Метформин оказывает благоприятное влияние на метаболизм липидов: уменьшает концентрацию общего холестерина, холестерина в составе ЛПНП и триглицеридов.

Совместное применение линаглиптина и метформина:

Применение линаглиптина совместно с метформином приводило к значимому снижению гликированного гемоглобина (HbA1c) (на 0,64% по сравнению с плацебо; исходное значение HbA1cсоставляло около 8%). Применение линаглиптина совместно с метформином также приводило к существенному снижению концентрации глюкозы в плазме натощак (ГПН).

Совместное применение линаглиптина, метформина и производных сульфонилмочевины:

Применение линаглиптина совместно с метформином и производными сульфонилмочевины приводило к значимому снижению HbA1c(на 0,62% по сравнению с плацебо: исходное значение HbA1cсоставляло около 8,14%). Применение линаглиптина совместно с метформином и производными сульфонилмочевины также приводило к существенному снижению концентрации глюкозы в плазме натощак (ГПН).

Совместное применение линаглиптина, метформина и инсулина:

Применение линаглиптина совместно с метформином и инсулином приводило к значимому снижению HbA1c(на 0,68% по сравнению с плацебо; исходное значение HbA1cсоставляло около 8,28%).

Совместное применение линаглиптина с метформином в сравнении с глимепиридом:

Применение линаглиптина с метформином приводило к сопоставимому, по сравнению с применением глимепирида с метформином, снижению HbA1c.

Частота развития гипогликемии в группе, принимающей линаглиптин, была значительно ниже, чем в группе, принимающей глимепирид (7,5% и 36,1% соответственно).

Применение линаглиптина совместно с метформином приводило также к снижению массы тела на 1,39 кг (применение глимепирида приводило к повышению массы тела на 1,29 кг).

Исследования биоэквивалентности, проводившиеся у здоровых добровольцев, показали, что препарат ДЖЕНТАДУЭТО биоэквивалентен отдельно применяемым линаглиптину и метформину.

Применение препарата ДЖЕНТАДУЭТО в дозе 2,5 мг + 1000 мг вместе с пищей не приводило к изменению фармакокинетических показателей линаглиптина. Площадь под кривой "концентрация - время" (AUC) метформина не изменялась, однако средняя максимальная концентрация (С_mах) метформина в случае применения препарата с пищей снижалась на 18%. В случае применения препарата вместе с пищей наблюдалось увеличение времени достижения С_mах метформина в сыворотке крови на 2 часа. Клиническая значимость этих изменений маловероятна.

Ниже приведены положения, отражающие фармакокинетические свойства отдельных активных компонентов препарата ДЖЕНТАДУЭТО.

Линаглиптин

Линаглиптин после приема внутрь в дозе 5 мг у здоровых добровольцев быстро всасывался, С_mах в плазме достигалась через 1,5 часа.

Концентрация линаглиптина в плазме снижалась, как минимум, в две фазы, терминальный период полувыведения препарата длительный (более 100 часов). Период полувыведения, определявшийся после многократного приема внутрь линаглиптина в дозе 5 мг, составлял приблизительно 12 часов. В случае приема линаглиптина в дозе 5 мг один раз в день равновесная концентрация в плазме достигалась после третьей дозы.

После приема линаглиптина в дозе 5 мг значение AUCв период равновесной плазменной концентрации увеличивалось по сравнению со значением AUCпосле приема первой дозы, примерно, на 33%. Межиндивидуальные и внутрииндивидуальные коэффициенты вариации для AUCлинаглиптина - небольшие (соответственно 12,6% и 28,5%).

С увеличением дозы линаглиптина значение AUCв плазме увеличивалось в менее пропорциональной степени. Фармакокинетика линаглиптина у здоровых добровольцев и пациентов с сахарным диабетом 2 типа, в основном, сходна.

Всасывание

Абсолютная биодоступность линаглиптина составляет около 30%. Прием линаглиптина вместе с пищей, содержащей большое количество жиров, не приводит к клинически значимому влиянию на фармакокинетику препарата.

Распределение

Средний объем распределения после однократного внутривенного введения линаглиптина в дозе 5 мг у здоровых добровольцев составлял около 1110 л, что указывает на широкое распределение препарата в тканях. Связывание линаглиптина с белками плазмы зависит от концентрации препарата. При концентрации 1 нмоль/л, связывание составляет около 99%, а при увеличении концентрации линаглиптина до > 30 нмоль/л связывание уменьшается до 75-89%, что отражает насыщение связи препарата с ДПП-4 по мере увеличения концентрации линаглиптина. При высокой концентрации линаглиптина, когда связывание с ДПП-4 достигает максимума, 70-80% линаглиптина связывается с другими белками плазмы, а 20-30% препарата находится в свободном состоянии.

Метаболизм

Идентифицирован один основной метаболит линаглиптина. Этот метаболит не обладает фармакологической активностью и не влияет на ингибирующую активность линаглиптина в отношении ДПП-4.

Выведение

После применения меченного изотопом линаглиптина [¹⁴С] внутрь у здоровых добровольцев в течение 4 дней выводилось около 85% дозы, через кишечник выводилось, примерно, 80%. а почками - 5%. Почечный клиренс составлял примерно 70 мл/мин.

Фармакокинетика у особых популяции пациентов

Нарушение функции почек

В период равновесной плазменной концентрации у пациентов с почечной недостаточностью легкой степени тяжести и у здоровых добровольцев воздействие линаглиптина было сходным.

У пациентов с почечной недостаточностью средней и тяжелой степени тяжести отмечалось умеренное по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (примерно, в 1,7 раз и 1,4 раза соответственно) увеличение воздействия линаглиптина. В ходе гемодиализа и перитонеального диализа не ожидается клинически значимого выведения линаглиптина. У пациентов с почечной недостаточностью коррекции дозы линаглиптина не требуется.

Нарушение функции печени

У пациентов с печеночной недостаточностью легкой, средней и тяжелой степени тяжести (согласно классификации Чайлд-Пью) значения AUCи С_mах линаглиптина были сходны со значениями AUCи С_mах у пациентов с нормальной функцией печени. Коррекции дозы линаглиптина у пациентов с печеночной недостаточностью не требуется.

Метформин

Всасывание

После приема метформина внутрь С_mах достигается через 2,5 часа. Абсолютная биодоступность метформина в дозе 500 мг и 850 мг после его приема внутрь составляла примерно 50-60%. После приема препарата внутрь, неабсорбировавшаяся часть препарата, около 20-30%, выводилась через кишечник.

Метформину свойственна нелинейная фармакокинетика всасывания.

При применении метформина в рекомендуемых дозах равновесная концентрация в плазме достигается в течение 24-48 часов и, как правило, составляет менее 1 мкг/мл.

Пища уменьшает степень всасывания метформина и несколько замедляет скорость его абсорбции.

Распределение

Связывание метформина с белками плазмы незначительно. Средний объем распределения (Vd) варьирует от 63 до 276 л.

Метаболизм

Метформин подвергается метаболизму в очень слабой степени. Метформин выводится почками в неизмененном виде. У человека метаболиты препарата не идентифицированы.

Выведение

Почечный клиренс метформина превышает 400 мл/мин, что указывает на выведение препарата путем активной канальцевой секреции. После приема препарата внутрь период полувыведения составляет примерно 6,5 часов.

В случае нарушения функции почек почечный клиренс препарата уменьшается пропорционально клиренсу креатинина, поэтому период полувыведения удлиняется, что приводит к увеличению концентрации метформина в плазме.

Препарат ДЖЕНТАДУЭТО показан пациентам с сахарным диабетом 2 типа в качестве дополнения к диете и физическим упражнениям с целью улучшения гликемического контроля в тех случаях, когда целесообразно одновременное применение линаглиптина и метформина: у пациентов, лечение которых одним метформином недостаточно эффективно, или у пациентов, которые уже получают с хорошим эффектом комбинацию линаглиптина и метформина в виде отдельных препаратов.

Препарат ДЖЕНТАДУЭТО может назначаться в комбинации с препаратами сульфонилмочевины (тройная комбинированная терапия) в дополнение к диете и физическим упражнениям пациентам, у которых применение метформина и производных сульфонилмочевины в максимальных переносимых дозах недостаточно эффективно.

Препарат ДЖЕНТАДУЭТО может назначаться в комбинации с инсулином (тройная комбинированная терапия) в дополнение к диете и физическим упражнениям пациентам, у которых применение метформина и инсулина не обеспечивает адекватного гликемического контроля.

-Гиперчувствительность к любому компоненту препарата;

-сахарный диабет 1 типа;

-диабетический кетоацидоз;

-диабетическая прекома;

-почечная недостаточность или нарушения функции почек (клиренс креатинина менее 60 мл/мин);

-острые состояния, протекающие с риском развития нарушения функции почек: дегидратация (при диарее, рвоте), тяжелые инфекционные заболевания, шок;

-клинически выраженные проявления острых или хронических заболеваний, которые могут приводить к развитию тканевой гипоксии (в том числе сердечная или дыхательная недостаточность, острый инфаркт миокарда);

-печеночная недостаточность, нарушение функции печени;

-острая алкогольная интоксикация;

-хронический алкоголизм;

-детский возраст до 18 лет (из-за недостаточности данных по эффективности и безопасности);

-беременность и период грудного вскармливания (из-за недостаточности данных по эффективности и безопасности);

-обширные хирургические операции и травмы, когда показано проведение инсулинотерапии;

-применение в течение менее 48 часов до и в течение 48 часов после проведения радиоизотопных или рентгенологических исследований с введением йодсодержащего контрастного вещества (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами");

-лактоацидоз (в том числе в анамнезе);

-соблюдение гипокалорийной диеты (менее 1000 ккал/сут).

-При панкреатите в анамнезе;

- у лиц старше 60 лет, выполняющих тяжелую физическую работу, что связано с повышенным риском развития у них лактоацидоза.

Клинических исследований препарата ДЖЕНТАДУЭТО у беременных женщин не проводилось. Доклинические исследования не выявили тератогенного действия. Применение препарата ДЖЕНТАДУЭТО противопоказано для лечения сахарного диабета во время планирования беременности и в период беременности. В течение беременности необходимо применение инсулина, который позволяет поддерживать концентрацию глюкозы в крови на близком к норме уровне, тем самым снижая риск развития у плода нарушений, обусловленных повышенным содержанием глюкозы.

Метформин проникает в грудное молоко. Неизвестно, проникает ли линаглиптин в грудное молоко. Применение препарата ДЖЕНТАДУЭТО противопоказано в период грудного вскармливания.

По 10 таблеток в блистер из ПВХ/ПХТФЭ/Ал.

По 3 или 6 блистеров вместе с инструкцией по применению в картонную пачку.

В сухом месте, при температуре не выше 25°С.

Хранить в недоступном для детей месте.

3 года.

Не применять по истечении срока годности.