Доцетаксел Сандоз - инструкция по применению, дозы, состав, описание, побочные действия, противопоказания

Доцетаксел - противоопухолевый препарат растительного происхождения (из группы таксоидов). Накапливает тубулин в микротрубочках, препятствует их распаду, что нарушает фазу митоза и межфазные процессы в опухолевых клетках. Доцетаксел долгое время сохраняется в клетках, где концентрация его достигает высоких значений. Активен в отношении некоторых, хотя и не всех, клеток, продуцирующих в избыточном количестве Р-гликопротеин, который кодируется геном множественной устойчивости к химиотерапевтическим препаратам.

Кинетика доцетаксела является дозозависимой и соответствует трехфазной фармакокинетической модели с периодом полувыведения (T_1/2) около 4 мин, 36 мин и 11,1 ч соответственно. Связь с белками плазмы крови - более 95%. После одночасовой инфузии доцетаксела в дозе 100 мг/м² средние значения максимальной концентрации доцетаксела в плазме крови (С_mах) составляли 3,7 мкг/мл с соответствующей площадью под кривой "концентрация-время" (AUC) 4,6 мкг-ч/мл. Средние значения для общего клиренса и объема распределения в равновесном состоянии составляли 21 л/ч/м² и 113 л, соответственно. Значения общего клиренса доцетаксела у разных пациентов различались приблизительно на 50%.

В течение 7 дней доцетаксел выводится почками и кишечником после окисления тертбутиловой эфирной группы с участием цитохрома Р450 (6% и 75% от введенной дозы, соответственно). Приблизительно 80% препарата, выводимого кишечником, обнаруживается в течение 48 ч в виде основного неактивного метаболита и 3 менее значимых неактивных метаболитов, и в очень незначительном количестве - в неизмененном виде.

Фармакокинетика доцетаксела не зависит от возраста и пола пациента.

У пациентов с признаками незначительно выраженных нарушений функции печени (активность аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрасферазы (ACT) в 1,5 раза выше верхней границы нормы (ВГН) в сочетании с повышением активности щелочной фосфатазы > 2,5 ВГН) общий клиренс снижается на 27% по сравнению со средним показателем.

Клиренс доцетаксела не меняется у пациентов с легкой или умеренной задержкой жидкости; сведений о клиренсе препарата у пациентов с выраженной задержкой жидкости нет.

Рак молочной железы (РМЖ)

Адъювантная терапия:

- операбельный РМЖ (препарат Доцетаксел Сандоз® в комбинации с доксорубицином ициклофосфамидом);

- операбельный РМЖ с поражением регионарных лимфоузлов;

-операбельный РМЖ безпоражения регионарных лимфоузлов у пациенток, которым показанопроведение химиотерапии согласно установленным международным критериям отбора для первичной химиотерапии ранних стадий РМЖ (при наличии одного или более факторов высокого риска развития рецидива: размер опухоли более 2 см, отрицательный статус эстрогеновых и прогестероновых рецепторов, высокая степень злокачественности опухоли (степень 2-3), возраст менее 35 лет);

- операбельный РМЖ с опухолевойгиперэкспрессией HER2 (доксорубицин и циклофосфамид с последующим применением препарата Доцетаксел Сандоз^® в комбинации с трастузумабом (схема АС-ТН));

Неоадъювантная терапия:

- операбельный и местно-распространенный РМЖ (доксорубицин и циклофосфамид с последующим применением препарата Доцетаксел Сандоз^®).

Метастатический и/или местно-распространенный РМЖ:

-местно-распространенныйили метастатический РМЖ (препарат ДоцетакселСандоз® в комбинации с доксорубицином, терапия 1-ой линии);

-метастатический РМЖ с опухолевойгиперэкспрессией HER2 (препарат ДоцетакселСандоз® в комбинации с трастузумабом, терапия 1-ой линии);

-местно-распространенныйили метастатический РМЖ при неэффективностипредшествующейхимиотерапии, включавшей антрациклины илиалкилирующие средства (препарат ДоцетакселСандоз® в монотерапии);

-местно-распространенныйили метастатический РМЖ при неэффективностипредшествующей химиотерапии, включавшей антрациклины (препаратДоцетаксел Сандоз® вкомбинации скапецитабином);

Немелкоклеточный рак легкого(НМРЛ)

-неоперабельный местно-распространенный илиметастатический НМРЛ в комбинации с цисплатином или карбоплатином в качестве терапии 1-й линии;

-местно-распространенный илиметастатический НМРЛ в монотерапии в качестве терапии 2-й линии при неэффективности предшествующей химиотерапии;

Рак яичников

-метастатический рак яичниковв качестве терапии 2-й линии при неэффективностипредшествующей терапии 1-йлинии.

Рак головы и шеи

-неоперабельный местно-распространенный плоскоклеточный рак головы и шеи (в комбинации сцисплатином и фторурацилом) в качестве индукционной терапии.

Рак предстательной железы

-метастатический,гормонорезистентный ракпредстательной железы (в комбинации с преднизолоном или преднизоном).

Рак желудка

-метастатический рак желудка,включая аденокарциномугастроэзофагеального соединения (в комбинации с цисплатином и фторурацилом), в качестве терапии 1-й линии.

-Повышенная индивидуальная чувствительность к доцетакселу или другим компонентам препарата;

-нейтропения (исходноеколичество нейтрофилов в периферической крови < 1500/мкл);

-выраженные нарушения функции печени;

-беременность;

-период грудного вскармливания;

- детский возраст до 18 лет.

При применении препарата Доцетаксел Сандоз® в комбинации с другими препаратами следует также учитывать противопоказания к их применению.

При одновременном применении препаратов, индуцирующих или ингибирующих изоферментыцитохрома Р450-3А, илиметаболизирующихся с помощью изоферментов цитохрома Р450-3А, таких как циклоспорин, терфенадин, противогрибковые средства из группы имидазолов (кетоконазол, итраконазол, вориконазол),эритромицин, тролеандомицин, кларитромицин, телитромицин,ингибиторы протеазы (ритонавир, индинавир, нелфинавир, саквинавир), а также нефадозон.

Данные о применении доцетаксела при беременности отсутствуют. Применение препарата при беременности противопоказано.

Женщинам с сохраненным детородным потенциаломнеобходимо использовать во время лечения надежные мерыконтрацепции, в случаевозникновения у них беременности во время лечения следует срочно сообщить об этом своему лечащему врачу.

Неизвестно, выделяется ли доцетаксел с грудным молоком. Применение препарата Доцетаксел Сандоз^® в период грудного вскармливания противопоказано. Доцетаксел имеет генотоксическое действие и может нарушать мужскую фертильность (способность к зачатию). Мужчины репродуктивного возраста во время терапии препаратом Доцетаксел Сандоз^® и не менее 6 месяцев после окончания лечения должны использовать надежные методы контрацепции, перед началом лечения следует рассмотреть возможностьконсервации спермы.

По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) нежелательные эффекты классифицированы в соответствии с их частотой развития следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10000, <1/1000) и очень редко (<1/10000); частота неизвестна (частоту возникновения явлений нельзя определить на основании имеющихся данных).

Монотерапия (75 мг/м² и 100 мг/м²)

Со стороны крови и лимфатической системы

очень часто: обратимая нейтропения в среднем через 7 дней (у пациентов, получавших ранее химиотерапию, этот период может быть короче), средняя продолжительность выраженной нейтропении (менее 500 клеток/мкл) - 7 дней; фебрильная нейтропения, анемия, тромбоцитопения, инфекции;

часто: тяжелые инфекции, сочетающиеся со снижением количества нейтрофилов в периферической крови менее 500/мкл; тяжелые инфекции, включая сепсис и пневмонию в т.ч. с летальным исходом; тромбоцитопения менее 100000/мкл, кровотечения, сочетающиеся с тромбоцитопенией менее 50000/мкл и анемией (концентрация гемоглобина менее 11 г/дл), в т.ч. тяжелой (концентрация гемоглобина менее 8 г/дл);

нечасто: тяжелая тромбоцитопения;

частота неизвестна: угнетение костномозгового кроветворения и другие гематологические побочные реакции; развитие синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС-синдрома), часто в сочетании с сепсисом и мультиорганной недостаточностью.

Со стороны иммунной системы

очень часто: аллергические реакции, обычно возникающие в течение нескольких минут после начала инфузии ("приливы" крови к лицу, сыпь в сочетании с зудом и без него, ощущение стеснения в груди, боль в спине, одышка, лекарственная лихорадка или озноб);

часто: тяжелые аллергические реакции, характеризующиеся снижением артериального давления и/или бронхоспазмом или генерализованной сыпью/эритемой;

частота неизвестна: анафилактический шок, иногда со смертельным исходом (у пациентов, получавших премедикацию, эти случаи заканчивались летальным исходом очень редко).

Со стороны кожи и подкожной клетчатки

очень часто: обратимые кожные реакции обычно слабо или умеренно выраженные: локализованная сыпь, главным образом, на руках и ногах, а также на лице и грудной клетке, которые часто сопровождаются зудом, высыпания обычно возникали в течение одной недели после инфузии доцетаксела; нарушения со стороны ногтей характеризуются гипо- и гиперпигментацией, болью и онихолизисом; алопеция;

часто: тяжелые кожные реакции, в т.ч. сыпь с последующей десквамацией, включая тяжелый синдром поражения ладоней и стоп, которые могут потребовать прерывания или прекращения лечения доцетакселом;

нечасто: тяжелая алопеция;

очень редко: кожная красная волчанка, буллезная сыпь, многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (в некоторых случаях в развитие этих состояний вносили свой вклад несколько факторов, такие как сопутствующие инфекции, одновременно принимаемые другие лекарственные средства и сопутствующие заболевания), подобные склеродермии изменения, которым предшествует лимфангиэктатический отек.

Со стороны водно-электролитного обмена

очень часто: задержка жидкости;

часто: выраженная задержка жидкости. Сообщалось о развитии периферических отеков и менее часто о плевральном и перикардиальном выпоте, асците и увеличении массы тела. Частота и выраженность задержки жидкости увеличиваются при повторном введении доцетаксела;

частота неизвестна: сообщалось о случаях развития гипонатриемии, главным образом в сочетании с дегидратацией, рвотой и пневмонией.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

очень часто: тошнота, рвота, диарея, анорексия, стоматит, нарушение вкуса;

часто: тяжелая тошнота и рвота, тяжелая диарея, запор, тяжелый стоматит, эзофагит, боли в эпигастральной области (в т.ч. выраженные), желудочно-кишечные кровотечения;

нечасто: тяжелые желудочно-кишечные кровотечения, тяжелые запор и эзофагит, выраженные нарушения вкуса;

редко: дегидратация как следствие развития реакций со стороны ЖКТ, перфорация желудка или кишечника, колит, включая ишемический, нейтропенический энтероколит, илеус (кишечная непроходимость), кишечная обструкция.

Со стороны печени и желчевыводящих путей

часто: повышение сывороточной активности ACT, АЛТ, щелочной фосфатазы и концентрации билирубина в крови (более чем в 2,5 раза превышающее ВГН);

очень редко: гепатит (летальный исход наблюдался у пациентов с заболеванием печени в анамнезе).

Со стороны нервной системы

очень часто: легкие или умеренно выраженные нейросенсорные реакции: парестезия, дизестезия, боли, включая чувство жжения; и нейромоторные реакции, главным образом, проявляющиеся мышечной слабостью; часто: тяжелые нейросенсорные реакции и нейромоторные реакции; редко: судороги, преходящие потери сознания, иногда развивающиеся во время инфузионного введения препарата.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

часто: аритмия, повышение или снижение артериального давления; кровотечения;

нечасто: сердечная недостаточность;

редко: редко отмечались случаи венозной тромбоэмболии и инфаркта миокарда.

Со стороны органа зрения

редко: слезотечение в сочетании с конъюнктивитом (или без него), преходящие визуальные расстройства (вспышки света в глазах, появление скотом), обычно возникающие во время введения препарата и сочетающиеся с развитием реакций гиперчувствительности, которые обычно исчезают после прекращения инфузии;

очень редко: окклюзия слезного канала, приводящая к чрезмерному слезотечению.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения

редко: ототоксическое действие препарата, нарушение слуха и/или потеря слуха.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

очень часто: одышка;

часто: тяжелая одышка;

редко: острый респираторный дистресс-синдром, интерстициальная пневмония/пневмонит, интерстициальная болезнь легких, дыхательная недостаточность, которые могли приводить к летальному исходу; при одновременном проведении облучения возникали редкие случаи радиационного пульмонита; легочный фиброз, отек легких;

Со стороны костно-мышечной системы

очень часто: миалгия;

часто: артралгия.

Общие расстройства и реакции в месте введения

очень часто: астения, включая тяжелую; генерализованный и локализованный болевой синдром, включая боли в грудной клетке некардиального генеза;

часто: реакции в месте введения препарата, обычно слабо выраженные: гиперпигментация, воспаление, покраснение или сухость кожи, флебит, кровоизлияние из пунктированной вены или отек вены; резко выраженный генерализованный и локализованный болевой синдром, включая боли в грудной клетке некардиального генеза.

Прочее

очень редко: острая миелоидная лейкемия и миелодисплатический синдром, макулярный отек, феномен возврата местной лучевой реакции в ранее облученной области, ухудшение функции почек, развитие почечной недостаточности, в большинстве случаев ассоциирующихся с одновременным применением нефротоксических препаратов.

Доцетаксел Сандоз® в комбинации с другими препаратами Доцетаксел Сандоз® в комбинации с доксорубицином

При применении препарата Доцетаксел Сандоз® в комбинации с доксорубицином по сравнению с монотерапией препаратом Доцетаксел Сандоз® наблюдалась большая частота нейтропении, включая тяжелую нейтропению; фебрильной нейтропении; тромбоцитопении, включая тяжелую тромбоцитопению; анемии; инфекций, включая тяжелые инфекции; тошноты; рвоты; диареи, включая тяжелую диарею; запора; стоматита, включая тяжелый стоматит; сердечной недостаточности; алопеции; но меньшая частота аллергических реакций; кожных реакций, в том числе и тяжелых; поражения ногтей, в том числе и тяжелого; задержки жидкости, в том числе и тяжелой; анорексии, нейросенсорных и нейромоторных реакций, включая тяжелые формы; гипотензии; нарушений ритма; повышения активности печеночных трансаминаз, щелочной фосфатазы, содержания билирубина в крови; миалгии; астении.

Доцетаксел Сандоз® в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом (схема ТАС)

При применении этой химиотерапевтической схемы по сравнению с монотерапией препаратом Доцетаксел Сандоз® наблюдалась меньшая частота развития нейтропении, тяжелой анемии, фебрильной нейтропении, инфекций, аллергических реакций, периферических отеков, нейросенсорных и нейромоторных реакций, поражения ногтей, диареи, аритмии, но наблюдалась большая частота развития нетяжелой анемии, тромбоцитопении, тошноты, рвоты, стоматита, нарушений вкуса, запора, астении, артралгии, алопеции, колита, энтероколита, миелодисплатического синдрома.

Дополнительно наблюдались: перфорация толстого кишечника без летальных исходов, острая миелоидная лейкемия, острая лейкемия. Профилактическое применение Г-КСФ уменьшало частоту возникновения нейтропении (на 60%) и нейтропенических инфекций 3-4 степени тяжести.

Доксорубицин и циклофосфамид) с последующим применением препарата Доцетаксел Сандоз® в комбинации с трастузумабом (схема АС-ТН)

При применении этих схем химиотерапии по сравнению с монотерапией препаратом Доцетаксел Сандоз® чаще возникали алопеция; анемия, включая анемию 3-4 степени тяжести; тромбоцитопения, включая тромбоцитопению 3-4 степени тяжести; тошнота, включая тошноту 3-4 степени тяжести; стоматит; рвота; диарея; запор; анорексия; боли в животе; повышение активности ACT, АЛТ и щелочной фосфатазы; миалгия; поражение ногтей; артралгия; инфекции 3-4 степени тяжести; сердечная недостаточность.

Не наблюдалось увеличения фебрильной нейтропении.

Реже встречалась нейтропения 3-4 степени тяжести, задержка жидкости, нейросенсорные и нейромоторные реакции, сыпь и десквамация, аллергические реакции.

Дополнительно зарегистрированы бессонница, повышение концентрации креатинина в крови.

Доцетаксел Сандоз® в комбинации капецитабином

При применении препарата Доцетаксел Сандоз® в комбинации с капецитабином наблюдается более частое развитие нежелательных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта (стоматит, диарея, рвота, запор, боли в животе, нарушения вкусового восприятия); артралгии; тяжелой тромбоцитопении и анемии; гипербилирубинемии; ладонно-подошвенного синдрома (гиперемия кожи конечностей (ладоней и стоп) с последующим отеком и десквамацией); но более редкое развитие тяжелой нейтропении; алопеции; нарушений со стороны ногтей, изменение цвета ногтей, включая онихолизис, одышки, парестезии, дегидратации, слезотечения; астении; миалгии; снижения аппетита и анорексии.

Дополнительно наблюдались диспепсия, сухость во рту, боли в горле, кандидоз полости рта, дерматит, эритематозная сыпь, пирексия, боли в конечностях, боли в спине, летаргия (сонливость, заторможенность, оцепенение), кашель, носовое кровотечение, головокружение, головная боль, периферическая нейропатия, снижение массы тела.

По сравнению с пациентами более молодого возраста у пациентов 60 лет и старше, получавших комбинацию препарата Доцетаксел Сандоз® с капецитабином, чаще отмечается развитие токсичности 3-4 степени тяжести.

Доцетаксел Сандоз® в комбинации с трастузумабом

У пациентов, получавших комбинацию препарата Доцетаксел Сандоз^® с трастузумабом (по сравнению с монотерапией препаратом Доцетаксел Сандоз®) чаще выявлялись тошнота, диарея, запор, боли в животе, нарушения вкуса, фебрильная нейтропения, артралгия, анорексия, токсические явления 4 степени тяжести, случаи развития сердечной недостаточности, особенно у пациентов, предварительно получавших антрациклины в качестве адъювантной терапии, однако реже наблюдались нейтропения 3-4 степени тяжести, астения, слабость, алопеция, поражение ногтей, кожные высыпания, рвота, стоматит и миалгия. Дополнительно наблюдались: слезотечение, конъюнктивит, боль, одышка, парестезии, воспаление слизистых оболочек, назофарингит, боли в глотке и гортани, носовое кровотечение, ринорея, гриппоподобные заболевания, кашель, пирексия, озноб, боли в грудной клетке, боли в конечностях, боли в спине, костные боли, летаргия (сонливость, заторможенность, оцепенение), бессонница, эритема, диспепсия, головная боль, гипестезия.

По сравнению с монотерапией доцетакселом наблюдалось увеличение частоты возникновения тяжелых побочных реакций.

Комбинация препарата Доцетаксел Сандоз® с цисплатином или карбоплатином

При применении этих схем химиотерапии по сравнению с монотерапией препаратом Доцетаксел Сандоз® чаще возникали тромбоцитопения, включая тромбоцитопению 3-4 степени тяжести; анемия, включая анемию 3-4 степени тяжести; тошнота, включая тошноту 3-4 степени тяжести; диарея 3-4 степени тяжести; анорексия, включая диарею 3-4 степени тяжести; реакции в месте введения. Однако реже наблюдались нейтропения, включая нейтропению 3-4 степени тяжести; инфекции; фебрильная нейтропения; аллергические реакции; кожные реакции; поражение ногтей; задержка жидкости, включая задержку жидкости 3-4 степени тяжести; стоматит, нейросенсорная и в меньшей степени нейромоторная нейропатии; алопеция; астения и миалгия.

Дополнительно наблюдались: лихорадка при отсутствии инфекции, в том числе и 3-4 степени тяжести; боль.

Комбинация препарата Доцетаксел Сандоз® с преднизолоном или преднизоном

При применении препарата Доцетаксел Сандоз® в комбинации с преднизолоном или преднизоном по сравнению с монотерапией препаратом Доцетаксел Сандоз® значительно уменьшалась частота возникновения побочных эффектов: анемии, в том числе и 3-4 степени тяжести; инфекций; нейтропении, в том числе и 3-4 степени тяжести; тромбоцитопении; фебрильной нейтропении; слабости; аллергических реакций; нейросенсорных и нейромоторных реакций; алопеции; сыпи; десквамации; тошноты; диареи; стоматита; рвоты; анорексии; миалгии; артралгии; задержки жидкости; но чаще наблюдались нарушение вкуса и сердечная недостаточность.

Дополнительно наблюдались: носовое кровотечение, кашель, слабость, слезотечение.

Комбинация препарата Доцетаксел Сандоз® с цисплатином и фторурацилом

При применении этой комбинации по сравнению с монотерапией препаратом Доцетаксел Сандоз® чаще наблюдались анемия, в том числе и 3-4 степени тяжести; тромбоцитопения, в том числе и 3-4 степени тяжести; фебрильная нейтропения; нейтропенические инфекции (даже при применении Г-КСФ); тошнота; рвота; анорексия; стоматит; диарея; эзофагит/дисфагия/боли при глотании; но реже наблюдались инфекции; аллергические реакции; задержка жидкости; нейросенсорные и нейромоторные реакции; миалгия; алопеция; сыпь; зуд; поражение ногтей; кожная десквамация; нарушения ритма.

Дополнительно наблюдались лихорадка при отсутствии инфекции; летаргия (сонливость, заторможенность, оцепенение); изменения слуха; головокружение; слезотечение; сухость кожи; изжога; ишемия миокарда; подчеркнутый венозный рисунок; раковые боли; снижение массы тела. Профилактическое назначение Г-КСФ снижает частоту развития фебрильной нейтропении и/или нейтропенических инфекционных осложнений.

В защищенном от света месте, при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.