Доцетаксел

Фармакодинамика

Противоопухолевое средство, полусинтетический аналог паклитаксела. Механизм действия связан с накоплением тубулина в микротрубочках митотического веретена, что приводит к нарушению процессов их сборки и разборки. Нарушает клеточное деление в фазах G₂ и M клеточного цикла.

Фармакокинетика

После однократного внутривенного введения в дозе 100 мг/м² средняя C_max доцетаксела в плазме составляет 3,7 мкг/мл. Средняя величина V_d в равновесном состоянии составляет 113 л. Связывание с белками плазмы - 90 %. Доцетаксел подвергается метаболизму.

Средняя величина системного клиренса - 21 л/ч/м². Около 6 % выводится почками, 75 % - через кишечник, главным образом в виде метаболитов и лишь незначительная часть - в неизмененном виде.

Показания

Средство 1-й линии при раке молочной железы, а также при неэффективности терапии препаратами антрациклинового ряда; немелкоклеточный рак легкого (в том числе при неэффективности других противоопухолевых средств); злокачественные опухоли головы и шеи; рак яичников; метастатический гормонорезистентный рак предстательной железы (в комбинации с преднизоном или преднизолоном); метастатический рак желудка, включая кардиальный отдел (в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом), в качестве терапии 1-й линии.

II.C60-C63.C61   Злокачественное новообразование предстательной железы

II.C50   Злокачественное новообразование молочной железы)

II.C30-C39.C34   Злокачественное новообразование бронхов и легких

II.C15-C26.C16   Злокачественное новообразование желудка

Противопоказания

Гиперчувствительность, нейтропения (исходное количество нейтрофилов в периферической крови < 1,5×10⁹/л), выраженные нарушения функции печени (повышение уровня билирубина, трансаминаз, щелочной фосфатазы).

С осторожностью

Детский возраст (безопасность и эффективность применения изучена недостаточно, имеется ограниченный опыт применения у детей).

Беременность и лактация

Противопоказано при беременности. Категория действия на плод по FDA - D.

На время лечения следует прекратить грудное вскармливание (неизвестно, проникает ли доцетаксел в грудное молоко).

Способ применения и дозы

Внутривенно медленно (в течение одного часа), однократно, каждые 3 недели, в дозе 75-100 мг/м² (в зависимости от показаний и схемы химиотерапии).

Побочные эффекты

Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз): нейтропения, тромбоцитопения, анемия; нарушение сердечного ритма, сердечная недостаточность, понижение или повышение артериального давления, случаи венозной тромбоэмболии и инфаркта миокарда.

Со стороны органов ЖКТ: тошнота, рвота, диарея/запор, анорексия, стоматит, нарушение вкуса, эзофагит, боль в области желудка, повышение сывороточных уровней трансаминаз, щелочной фосфатазы, гипербилирубинемия; случаи желудочно-кишечного кровотечения.

Со стороны кожных покровов: алопеция; кожная сыпь, часто сопровождающаяся зудом, иногда с последующей десквамацией, приводящая в ряде случаев к прерыванию или прекращению терапии доцетакселом; гипо- или гиперпигментация ногтей и онихолизис.

Аллергические реакции: реакции гиперчувствительности легкой или умеренной степени выраженности (приливы крови к лицу, сыпь в сочетании с зудом, стеснение в груди, боль в спине, одышка и лекарственная лихорадка или озноб), тяжелые реакции (сопровождающиеся артериальной гипотензией и/или бронхоспазмом или генерализованной сыпью/эритемой).

Прочие: периферическая нейропатия (парестезия, дизестезия или боль, слабость), периферические отеки (первоначально обычно появляются на нижних конечностях), асцит, астения, артралгия и миалгия, реакции в месте введения (гиперпигментация, воспаление, покраснение или сухость кожи, флебит, кровоизлияние или отек вены).

Передозировка

Симптомы: миелосупрессия, периферическая нейротоксичность, воспаление слизистых оболочек.

Лечение: необходима госпитализация больного в специализированное отделение, тщательный мониторинг жизненно важных функций, симптоматическая терапия. Больным следует как можно скорее назначить гранулоцитарный колониестимулирующий фактор. Специфический антидот неизвестен.

Взаимодействие

Иммунодепрессанты (азатиоприн, меркаптопурин, муромонаб, такролимус, хлорамбуцил, глюкокортикоиды, циклоспорин, циклофосфамид) - повышение риска возникновения инфекционных осложнений.

Ингибиторы активности цитохрома Р450 (кетоконазол, мидазолам, орфенадрин, тестостерон, эритромицин) - значительное замедление метаболизма доцетаксела.

Паклитаксел и другие лекарственные средства, метаболизируемые изоформами CYP3A - изменение метаболизма доцетаксела (в экспериментах in vitro обнаружено подавление паклитакселом метаболизма доцетаксела; в свою очередь доцетаксел ингибирует образование неосновного метаболита паклитаксела в реакции с участием цитохрома CYP3A, но не CYP2C).

Топотекан - при введении доцетаксела после четырех дней применения топотекана возможно значительное снижение клиренса доцетаксела и усиление нейтропении (по сравнению с введением доцетаксела после лечения топотеканом в течение одного дня).