Онкодоцел - инструкция по применению, дозы, состав, описание, побочные действия, противопоказания

Растворитель: бесцветный, прозрачный раствор со слабым характерным спиртовым запахом.

Восстановленный раствор: раствор от бледно-жёлтого до жёлтого цвета, прозрачный, не содержащий видимого осадка или нерастворённых частиц.

Доцетаксел - противоопухолевый препарат растительного происхождения (из группы таксоидов). Накапливает тубулин в микротрубочках, препятствует их распаду, что нарушает фазу митоза и межфазные процессы в опухолевых клетках. Доцетаксел долгое время сохраняется в клетках, где концентрация его достигает высоких значений. Активен в отношении некоторых, хотя и не всех, клеток, продуцирующих в избыточном количестве р-гликопротеин, который кодируется геном множественной устойчивости.

Фармакокинетика доцетаксела является дозозависимой и соответствует трёхфазной фармакокинетической модели с периодом полувыведения (Т_1/2) 4 мин, 36 мин и 11,4 ч соответственно.

Связывание с белками плазмы составляет более 95%.

Метаболизм и выведение

В течение 7 дней доцетаксел выводится почками и через кишечник после окисления терт-бутиловой эфирной группы с участием системы изоферментов цитохрома Р450. Выведение почками составляет 6% радиоактивной дозы, через кишечник - 75%. Примерно 80% радиоактивного препарата, выводимого через кишечник, обнаружено в течение 48 ч в виде основного неактивного метаболита и трёх менее значимых неактивных метаболитов и, в очень незначительном количестве, в неизменённом виде.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Фармакокинетика доцетаксела не зависит от возраста и пола пациента.

При слабо выраженных нарушениях функции печени (активность аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (ACT) не более 1,5 их верхних границ нормы (ВГН) в сочетании с повышением активности щелочной фосфатазы (ЩФ) не более 2,5 ВГН) общий клиренс доцетаксела снижается на 27% по сравнению со средним показателем.

Клиренс доцетаксела не менялся у больных с лёгкой или умеренной задержкой жидкости. Данных о клиренсе препарата у пациентов с выраженной задержкой жидкости нет.

Рак молочной железы (РМЖ)

Адъювантная терапия

Операбельный РМЖ (в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом):

- операбельный РМЖ с поражением регионарных лимфоузлов;

- операбельный РМЖ без поражения регионарных лимфоузлов у пациенток, которым показано проведение химиотерапии согласно установленным критериям отбора для первичной химиотерапии ранних стадий РМЖ [при наличии одного или более факторов высокого риска развития рецидива: размер опухоли более 2 см, отрицательный статус эстрогеновых и прогестероновых рецепторов, высокая гистологическая степень злокачественности опухоли (степень 2 - 3), возраст менее 35 лет].

Операбельный РМЖ с опухолевой гиперэкспрессией HER2(доксорубицин и циклофосфамид с последующим применением доцетаксела в комбинации с трастузумабом (схема АС ТН)).

Метастатический и/или местнораспространенный РМЖ

- Местно-распространённый или метастатический РМЖ (в комбинации с доксорубицином, терапия 1-ой линии).

- Метастатический РМЖ с опухолевой гиперэкспрессией HER2 (в комбинации с трастузумабом, терапия 1-ой линии).

- Местно-распространённый или метастатический РМЖ при неэффективности предшествующей химиотерапии, включавшей антрациклины (в комбинации с капецитабином).

Немелкоклеточный рак лёгкого

- Местно-распространённый или метастатический немелкоклеточный рак лёгкого при неэффективности предшествующей химиотерапии (доцетаксел в монотерапии).

- Нерезектабельный местно распространённый или метастатический немелкоклеточный рак лёгкого (в комбинации с цисплатином, в комбинации с карбоплатином представляет альтернативный вариант лечения для основанной на цисплатине терапии, терапия 1-ой линии).

Рак яичников

- Метастатический рак яичников при неэффективности предшествующей терапии 1-ой линии (доцетаксел в монотерапии, терапия 2-ой линии).

Рак предстательной железы

- Метастатический гормонорезистентный (андроген-независимый) рак предстательной железы (в комбинации с преднизоном или преднизолоном).

Рак желудка

- Метастатический рак желудка, включая рак зоны пищеводно-желудочного перехода отдел (в комбинации с цисплатином и фторурацилом, терапия 1-ой линии).

Рак головы и шеи

- Местно-распространённый плоскоклеточный рак головы и шеи (в комбинации с цисплатином и фторурацилом, индукционная терапия).

- Повышенная чувствительность к активному веществу или любому другому компоненту препарата, в том числе к полисорбату-80;

- исходное число нейтрофилов <1500/мкл;

- выраженные нарушения функции печени;

- беременность и период кормления грудью;

- детский возраст до 18 лет.

При нарушении функции печени.

Со стороны системы кроветворения:

очень часто (≥ 10%) - обратимая нейтропения (у пациентов, не получавших Г-КСФ), в ряде случаев сопровождающаяся лихорадкой, присоединением инфекций, а иногда развитием сепсиса и пневмонии. Число нейтрофилов снижается до минимальных значений в среднем через 7 дней (у пациентов, получавших ранее химиотерапию, этот период может быть короче), средняя длительность выраженной нейтропении (< 500/мкл) также составляет 7 дней;

часто (≥ 1 и < 10%) - развитие тромбоцитопении (количество тромбоцитов < 100000/мкл); кровотечения, сочетающиеся с тромбоцитопенией (количество тромбоцитов < 50000/мкл) и анемией (гемоглобин < 11 г/дл), в том числе и с тяжёлой анемией (гемоглобин < 8 г/дл).

Со стороны иммунной системы:

очень часто (≥ 10%) - лёгкие или умеренно выраженные реакции повышенной чувствительности обычно возникают в течение нескольких минут после начала инфузии (приливы, сыпь, зуд, чувство стеснения в груди, боль в спине, одышка, лекарственная лихорадка, озноб);

часто (≥ 1 и < 10%) - возможно развитие тяжёлых реакций (снижение артериального давления, бронхоспазм, генерализованная сыпь и эритема), которые исчезали после прекращения инфузии и назначения адекватной терапии;

очень редко (< 0,01%) - синдром Лайелла, синдром Стивенса- Джонсона.

Со стороны кожи и подкожных тканей:

очень часто (≥ 10%) - алопеция, лёгкие и умеренно выраженные кожные реакции;

редко (≥ 0,01 и < 0,1%) - выраженная сыпь, сопровождающаяся зудом, или ограниченная эритема кожи ладоней и стоп с отёком и последующей десквамацией, а также отёк рук, лица и груди, гипо- или гиперпигментация ногтей, онихолизис.

Со стороны обмена веществ:

очень часто (≥ 10%) - задержка жидкости: описаны случаи развития периферических отёков, плеврального или перикардиального выпота, асцита, увеличения массы тела. Периферические отёки обычно появляются на нижних конечностях, а затем могут стать генерализованными, приводя к увеличению массы тела на 3 кг и более. Частота и выраженность задержки жидкости увеличиваются при повторном введении препарата; средние суммарные дозы доцетаксела, при которых наблюдалась задержка жидкости, составляли при проведении премедикации 818,9 мг/м² и 489,7 мг/м² - без проведения премедикации. Однако в некоторых случаях отёки возникали во время первых курсов терапии. Задержка жидкости не сопровождалась острыми эпизодами олигурии или артериальной гипотензии;

редко (≥ 0,01 и < 0,1%) - в редких случаях сообщалось о развитии дегидратации и отёка лёгких.

Со стороны желудочно-кишечного тракта:

очень часто (≥ 10%) - тошнота, рвота, диарея, анорексия, запор, стоматит, нарушение вкуса, эзофагит, боли в эпигастрии; колит, включая ишемический, энтероколит, перфорация желудка или кишечника;

часто (≥ 1 и < 10%) - у пациентов, получающих монотерапию доцетакселом в дозе 100 мг/м², повышение активности ACT, АЛТ, ЩФ и концентрации билирубина в сыворотке крови, более чем в 2,5 раза превышающее ВГН, отмечается менее чем в 5% случаев;

нечасто (≥ 0,1 и < 1 %) - гепатит (летальный исход наблюдался у пациентов с заболеваниями печени в анамнезе);

редко (≥ 0,01 и < 0,1 %) - желудочно-кишечные кровотечения, кишечная непроходимость.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы:

очень часто (≥1%) - периферическая нейропатия в виде легко или умеренно выраженных парестезии, гиперестезии, дизестезии или боли, включая жжение. Двигательные нарушения характеризовались мышечной слабостью. В случае возникновения этих симптомов необходима коррекция дозы. Если симптомы сохраняются, то лечение следует прекратить;

очень редко (< 0,01%) - судороги, преходящая потеря сознания.

Со стороны сердечно-сосудистой системы:

часто (≥ 1 и < 10%) - нарушения сердечного ритма (синусовая тахикардия, мерцательная аритмия), нестабильная стенокардия, сердечная недостаточность, снижение или повышение артериального давления;

редко (≥ 0,01 и < 0,1%) - венозная тромбоэмболия и инфаркт миокарда.

Со стороны дыхательной системы:

очень редко (< 0,01%) - острый респираторный дистресс-синдром и интерстициальная пневмония, лёгочный фиброз и усиление реакции на облучение.

Со стороны костно-мышечной системы:

часто (≥ 1 и < 10%) - артралгия, миалгия, мышечная слабость.

Со стороны органа зрения:

редко (> 0,01 и <0,1%) - развитие слезотечения в сочетании с конъюнктивитом (или без него), преходящие нарушения зрения (вспышки света в глазах, появление скотом), обычно возникающие во время введения препарата и сочетающиеся с развитием реакций гиперчувствительности, которые обычно исчезают после прекращения инфузии;

очень редко (< 0,01%), главным образом у пациентов, получающих одновременно другие противоопухолевые препараты, возможно развитие окклюзии слёзного канала, приводящей к чрезмерному слезотечению.

Местные реакции:

часто (≥ 1 и < 10%) - умеренно выраженные гиперпигментация, воспаление, покраснение, сухость кожи, флебит, кровоизлияние, отёк вен.

Прочие:

часто (≥ 1 и < 10%) - астения, одышка, генерализованные или локальные боли, включая боли в грудной клетке, не связанные с заболеваниями сердца или лёгких.

При применении доцетаксела в комбинации с доксорубицином по сравнению с монотерапией доцетакселом наблюдалась большая частота развития нейтропении, включая тяжёлую нейтропению; фебрильной нейтропении; тромбоцитопении, включая тяжёлую тромбоцитопению; анемии; инфекций, включая тяжёлые инфекции; тошноты; рвоты; диареи, включая тяжёлую диарею; запора; стоматита, включая тяжёлый стоматит; сердечной недостаточности; алопеции; но меньшая частота аллергических реакций; кожных реакций, в том числе и тяжёлых; поражения ногтей, в том числе и тяжёлого; задержки жидкости, в том числе и тяжёлой; анорексии; нейросенсорных и нейромоторных реакций, включая тяжёлые формы; снижения артериального давления; нарушений ритма сердца; повышения активности "печёночных" трансаминаз, щелочной фосфатазы, концентрации билирубина в крови; миалгии; астении.

При применении доцетаксела в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом (схема ТАС) по сравнению с монотерапией доцетакселом наблюдалась меньшая частота развития нейтропении, тяжёлой анемии, фебрильной нейтропении, инфекций, аллергических реакций,периферических отёков, нейросенсорных и нейромоторных реакций, поражения ногтей, диареи, анемии, но наблюдалась большая частота развития нетяжёлой анемии, тромбоцитопении, тошноты, рвоты, стоматита, нарушений вкуса, запора, астении, артралгии, алопеции. Также наблюдались: колит, энтероколит, перфорация толстого кишечника без летальных исходов (у двух из четырёх пациентов потребовалось прекращение лечения), острая миелоидная лейкемия/миелодиспластический синдром. Профилактическое применение Г-КСФ уменьшало частоту возникновения нейтропении (на 60%) и нейтропенических инфекций 3-4 степени тяжести.

При применении доцетаксела в комбинации с капецитабином наблюдалось более частое развитие нежелательных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта (стоматит, диарея, рвота, запор, боли в животе, нарушения вкусового восприятия); артралгии; тяжёлой тромбоцитопении и анемии; гипербилирубинемии; ладонно-подошвенного синдрома (гиперемия кожи конечностей /ладоней и стоп/ с последующим отёком и десквамацией); но более редкое развитие тяжёлой нейтропении; алопеции, нарушений со стороны ногтей, включая онихолизис; астении, миалгии, снижении аппетита и анорексии. Также наблюдались диспепсия, сухость во рту, боли в горле, кандидоз полости рта, дерматит, эритематозная сыпь, изменение цвета ногтей, пирексия, боли в конечностях, боли, боли в спине, летаргия (сонливость, заторможенность, оцепенение), отёки нижних конечностей одышка, кашель, носовое кровотечение, парестезия, головокружение, головная боль, периферическая нейропатия, дегидратация, слезотечение, снижение веса. У пациентов в возрасте старше 60 лет, получавших комбинированную терапию доцетакселом и капецитабином, по сравнению с пациентами более молодого возраста отмечается более частое развитие токсичности 3-4 степени тяжести.

У пациентов, получавших комбинированное лечение с трастузумабом, была выявлена большая частота побочных реакций (тошнота, диарея, запор, боли в животе, нарушения вкуса, фебрильная нейтропения, артралгия, анорексия) и более частое развитие токсичности 4 степени тяжести по сравнению с монотерапией доцетакселом. Были выявлены случаи развития сердечной недостаточности, особенно при дополнении терапии антрациклинами (доксорубицином или эпирубицином).

При применении доцетаксела по схеме АС ТН (см. раздел "Способ применения и дозы") наблюдалось увеличение частоты возникновения многих побочных эффектов: чаще наблюдались алопеция, анемия, включая анемию 3-4 степени тяжести, тошнота, включая тошноту 3-4 степени тяжести, стоматит, рвота, диарея, запор, анорексия, боли в животе, повышение активности ACT, АЛТ и щелочной фосфатазы, миалгия, поражение ногтей, артралгия, инфекции 3-4 степени тяжести, сердечная недостаточность. Не наблюдалось увеличения частоты развития нейтропении. Реже встречались нейтропения 3-4 степени тяжести, задержка жидкости, нейросенсорные и нейромоторные реакции, сыпь и десквамация, аллергические реакции. Также наблюдались бессонница, повышение концентрации креатинина в крови.

При применении доцетаксела в комбинации с цисплатином или карбоплатином по сравнению с монотерапией доцетакселом чаще возникали тромбоцитопения, включая тромбоцитопению 3-4 степени тяжести (в большей степени при применении карбоплатина); тошнота, включая тошноту 3-4 степени тяжести; диарея 3-4 степени тяжести; анорексия (в большей степени при применении цисплатина), включая анорексию 3-4 степени тяжести; реакции в месте введения. Реже наблюдались нейтропения, включая нейтропению 3-4 степени тяжести; анемия, включая анемию 3-4 степени тяжести, инфекции; фебрильная нейтропения; аллергические реакции; кожные реакции; поражение ногтей; задержка жидкости, включая задержку жидкости 3-4 степени тяжести (в большей степени при применении карбоплатина); стоматит, нейросенсорная и в меньшей степени нейромоторная нейропатии; алопеция и миалгия. Также наблюдались: лихорадка при отсутствии инфекции, в том числе и 3-4 степени тяжести; боль.

При применении доцетаксела в комбинации с преднизолоном и преднизоном по сравнению с монотерапией доцетакселом значительно уменьшалась частота возникновения побочных эффектов: анемии, в том числе и 3-4 степени тяжести; инфекций; нейтропении, в том числе и 3-4 степени тяжести; тромбоцитопении; фебрильной нейтропении; слабости; аллергических реакций; нейросенсорных и нейромоторных реакций; алопеции; сыпи; десквамации; тошноты, диареи; стоматита; рвоты; анорексии; миалгии; артралгии; задержки жидкости; но чаще наблюдались нарушения вкуса и сердечная недостаточность. Также наблюдались: носовое кровотечение, кашель, одышка, слабость, слезотечение.

При применении доцетаксела в комбинации с цисплатином и фторурацилом по сравнению с монотерапией доцетакселом чаще наблюдались анемия, в том числе и 3-4 степени тяжести; тромбоцитопения, в том числе и 3-4 степени тяжести; фебрильная нейтропения; нейтропенические инфекции (даже при применении Г-КСФ); тошнота, рвота, анорексия, стоматит, диарея, эзофагит/дисфагия/боли при глотании; реже наблюдались инфекции; аллергические реакции; задержка жидкости; нейросенсорные и нейромоторные реакции; миалгия; алопеция, сыпь, зуд; поражение ногтей, кожная десквамация; нарушения ритма сердца. Также наблюдались лихорадка при отсутствии инфекции; летаргия (сонливость, заторможенность, оцепенение); изменения слуха; головокружение; слезотечение; сухость кожи; изжога; ишемия миокарда; подчёркнутый венозный рисунок; раковые боли; снижение массы тела. Профилактическое применение Г-КСФ снижает частоту развития фебрильной нейтропении и/или нейтропенических инфекционных осложнений.

Данные, полученные при применении препарата в пострегистрационный период

Доброкачественные, злокачественные и неуточнённые новообразования (включая кисты и полипы)

Очень редко: острая миелоидная лейкемия и миелодиспластический синдром, связываемые с доцетакселом, при его применении в сочетании с другими химиотерапевтическими средствами и/или облучением.

Со стороны системы кроветворения

Сообщалось об угнетении костномозгового кроветворения и других гематологических побочных реакциях; развитии синдрома диссеминированного внутрисосудистого свёртывания крови (ДВС-синдрома), часто в сочетании с сепсисом или мультиорганной недостаточностью.

Со стороны иммунной системы

Редко: анафилактический шок, иногда со смертельным исходом. У пациентов, получавших премедикацию, летальный исход наблюдался очень редко.

Со стороны нервной системы

Редко: судороги или преходящая потеря сознания, иногда развивающиеся во время внутривенного инфузионного введения препарата.

Со стороны органа зрения

Редко: слезотечение в сочетании с конъюнктивитом (или без него) и в очень редких случаях с обструкцией слёзного канала, приводящей к его разрыву; случаи преходящих визуальных расстройств ("вспышки света в глазах", появление скотом), обычно возникающие во время внутривенного инфузионного введения препарата и сочетающиеся с развитием реакций гиперчувствительности, которые обычно исчезали после прекращения внутривенной инфузии. Сообщалось о случаях развития кистозного отёка макулярной области.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения

Редко: случаи ототоксического действия препарата с нарушением слуха и/или потерей слуха, включая случаи, связываемые с другими ототоксическими препаратами.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Редко: венозные тромбоэмболические осложнения и инфаркт миокарда

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Редко: острый респираторный дистресс-синдром, интерстициальная пневмония, интерстициальная болезнь лёгких, лёгочный фиброз, дыхательная недостаточность, которые могли приводить к летальному исходу. При одновременном проведении облучения редкие случаи радиационной пневмонии.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Редко: дегидратация как следствие развития реакций со стороны желудочно-кишечного тракта; перфорация желудка или кишечника; колит, включая ишемический; нейтропенический энтероколит; редкие случаи илеуса (кишечной непроходимости) и кишечной обструкции.

Со стороны печени и желчевыводящих путей

Редко: гепатит, иногда со смертельным исходом, преимущественно у пациентов с сопутствующими заболеваниями печени.

Со стороны кожи и подкожных тканей

Очень редко: кожная форма красной волчанки, буллезная сыпь, многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз. Сообщалось о развитии подобных склеродермии изменений, которым предшествовал периферический лимфангиэктатический отёк. В некоторых случаях развитие этих явлений обуславливали сопутствующие инфекции, одновременное применение других лекарственных препаратов и сопутствующие заболевания.

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Редко: феномен возврата местной лучевой реакции в ранее облучённой области, отёк лёгких.

Со стороны почек и мочевыводящих путей

Сообщалось об ухудшении функции почек и развитии почечной недостаточности, в большинстве случаев связанных с одновременным применением нефротоксических препаратов.

Со стороны обмена веществ и питания

Сообщалось о развитии случаев гипонатриемии, главным образом, в сочетании с дегидратацией, рвотой и пневмонией.

По 0,5 мл или 2,0 мл концентрата во флаконе из прозрачного бесцветного стекла типа I вместимостью 10 мл или 15 мл, укупоренном резиновой пробкой и обкатанном алюминиевым колпачком с синей или красной пластмассовой крышкой.

По 1,5 мл или 6,0 мл растворителя во флаконе из прозрачного бесцветного стекла типа I вместимостью 10 мл или 15 мл, укупоренном резиновой пробкой и обкатанном алюминиевым колпачком с синей или красной пластмассовой крышкой.

По 1 флакону с концентратом и 1 флакону с растворителем в пластиковом поддоне вместе с инструкцией по применению в картонной пачке.

Хранить при температуре от 2 до 8 °С.

Приготовленный раствор может храниться при температуре от 5 до 25 °С в течение 12 часов.