Лекарственная форма
капсулы кишечнорастворимыеСостав
Дозировка 30 мг
Одна капсула кишечнорастворимая содержит:
активное вещество: дулоксетин, пеллеты 176,5 мг, в том числе: дулоксетина гидрохлорид 33,68 мг, в пересчете на дулоксетин 30 мг, гипромеллоза Е5 (гидроксипропилметилцеллюлоза) 10,54 мг, гипромеллоза НР55 (гидроксипропилметилцеллюлоза) 15,51 мг, крахмал 44,09 мг, маннитол 47,3 мг, натрия лаурилсульфат 5,22 мг, сахароза 17,46 мг, титана диоксид 1,15 мг, цетиловый спирт 1,55 мг;
капсула твердая желатиновая № 3: корпус - краситель синий патентованный V, титана диоксид, желатин; крышечка - краситель синий патентованный V, титана диоксид, желатин.
Дозировка 60 мг
Одна капсула кишечнорастворимая содержит:
активное вещество: дулоксетин, пеллеты 353 мг, в том числе: дулоксетина гидрохлорид 67,36 мг, в пересчете на дулоксетин 60 мг, гипромеллоза Е5 (гидроксипропилметилцеллюлоза) 21,08 мг, гипромеллоза НР55 (гидроксипропилметилцеллюлоза) 31,02 мг, крахмал 88,18 мг, маннитол 94,6 мг, натрия лаурилсульфат 10,44 мг, сахароза 34,92 мг, титана диоксид 2,3 мг, цетиловый спирт 3,1 мг;
капсула твердая желатиновая № 1: корпус - краситель синий патентованный V, титана диоксид, желатин; крышечка - краситель синий патентованный V, титана диоксид, желатин.Описание
Твердые желатиновые капсулы № 3 (дозировка 30 мг) или № 1 (дозировка 60 мг), корпус и крышечка синего цвета. Содержимое капсул - сферические микрогранулы от почти белого до желтовато-белого цвета.
Фармакотерапевтическая группа
антидепрессантФармакодинамика
Дулоксетин является антидепрессантом, ингибитором обратного захвата серотонина и норадреналина, слабо подавляет захват дофамина, не обладая значимым сродством к гистаминергическим, дофаминергическим, холинергическим и адренергическим рецепторам. Механизм действия дулоксетина при лечении депрессии заключается в подавлении обратного захвата серотонина и норадреналина, в результате чего повышается серотонинергическая и норадренергическая нейротрансмиссия в ЦНС.
Дулоксетин обладает центральным механизмом подавления болевого синдрома, что в первую очередь проявляется повышением порога болевой чувствительности при болевом синдроме нейропатической этиологии.Фармакокинетика
Всасывание
Дулоксетин хорошо всасывается при приеме внутрь. Всасывание начинается через 2 часа после приема препарата. Максимальная концентрация (Сmах) достигается спустя 6 часов после приема препарата.
Прием пищи не влияет на максимальную концентрацию препарата, но увеличивает время достижения максимальной концентрации (ТСmах) с 6 до 10 часов, что косвенно уменьшает степень всасывания (приблизительно на 11 %).
Распределение
Дулоксетин хорошо связывается с белками плазмы (> 90 %), в основном с альбумином и α1-кислым гликопротеином, но нарушения со стороны печени или почек не оказывают влияния на степень связывания с белками.
Метаболизм
Дулоксетин активно метаболизируется и его метаболиты в основном выводятся с мочой. Как изофермент CYP2D6, так и изофермент CYP1A2 катализируют образование двух основных метаболитов (глюкуроновый конъюгат 4-гидроксидулоксетина, сульфат-конъюгат 5-гидрокси,6-метоксидулоксетина).
Циркулирующие метаболиты не обладают фармакологической активностью.
Выведение
Продолжительность периода полувыведения (Т½) дулоксетина составляет 12 часов. Средний клиренс дулоксетина составляет 101 л/ч.
Отдельные группы пациентов
Пол: несмотря на то, что были выявлены различия фармакокинетики между мужчинами и женщинами (средний клиренс дулоксетина ниже у женщин), эти различия не столь велики, чтобы возникала необходимость в коррекции дозы в зависимости от пола.
Возраст: несмотря на то, что были выявлены различия фармакокинетики между пациентами среднего и пожилого возраста (площадь под кривой "концентрация/время" (AUC) выше и продолжительность Т½ препарата больше у пожилых), этих различий недостаточно для изменения дозы в зависимости только от возраста пациентов.
Нарушение функции почек: у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (терминальная стадия ХПН - хронической почечной недостаточности), находящихся на гемодиализе, значения Сmах и AUC дулоксетина увеличивались в 2 раза. В связи с этим следует рассмотреть целесообразность уменьшения дозы препарата у пациентов с клинически выраженным нарушением функции почек.
Нарушение функции печени: у пациентов с клиническими признаками печеночной недостаточности может наблюдаться замедление метаболизма и выведения дулоксетина. После однократного приема 20 мг дулоксетина у 6 пациентов с циррозом печени с умеренным нарушением функции печени (Класс В по шкале Чайлд-Пью) продолжительность Т½ дулоксетина была примерно на 15 % выше, чем у здоровых людей соответствующего пола и возраста с пятикратным увеличением средней экспозиции. Несмотря на то, что Сmах у пациентов с циррозом была такой же, как и у здоровых людей, Т½ был, примерно, в 3 раза длиннее.
Показания
-Депрессия;
-Болевая форма периферической диабетической нейропатии;
-Генерализованное тревожное расстройство;
-Хронический болевой синдром скелетно-мышечной системы (в том числе обусловленный фибромиалгией, хронический болевой синдром в нижних отделах спины и при остеоартрозе коленного сустава).
Противопоказания
Противопоказания:-Повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата;
-Одновременное применение с ингибиторами моноаминоксидазы (ИМАО);
- Некомпенсированная закрытоугольная глаукома;-Заболевания печени, сопровождающиеся печеночной недостаточностью;
-Одновременный прием мощных ингибиторов изофермента СYР1А2 (флувоксамина, ципрофлоксацина, эноксацина);
-Тяжелая ХПН (клиренс креатинина (КК) менее 30 мл/мин);
-Неконтролируемая артериальная гипертензия.
С осторожностью
Мания и биполярное расстройство (в том числе в анамнезе), судороги (в том числе в анамнезе), внутриглазная гипертензия или риск развития острого приступа закрытоугольной глаукомы, суицидальные мысли и попытки в анамнезе, повышенный риск гипонатриемии (пожилые пациенты, цирроз печени, дегидратация, прием диуретиков), нарушение функции печени и почечная недостаточность (КК 30-60 мл/мин).
Беременность и лактация
Из-за недостаточного опыта применения дулоксетина во время беременности препарат следует назначать только в том случае, если потенциальная польза для матери значительно превышает потенциальный риск для плода. Пациенты должны быть предупреждены, что в случае наступления или планирования беременности в период лечения дулоксетином, им необходимо сообщить об этом своему лечащему врачу.
Эпидемиологические данные свидетельствуют о том, что применение селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) во время беременности, в особенности на поздних сроках, может увеличивать риск персистирующей легочной гипертензии новорожденных. Несмотря на отсутствие исследований по изучению взаимосвязи персистирующей легочной гипертензии новорожденных и применения СИОЗС, потенциальный риск не может быть исключен, учитывая механизм действия дулоксетина (ингибирование обратного захвата серотонина).
Как и при назначении других серотонинергических препаратов, синдром "отмены" может наблюдаться у новорожденных в случае применения дулоксетина матерью на позднем сроке беременности. Синдром "отмены" включает следующие симптомы: пониженное артериальное давление, тремор, синдром повышенной нервно-рефлекторной возбудимости, трудности кормления, респираторный дисстресс-синдром, судороги. Большинство симптомов наблюдалось во время родов или в первые несколько дней после родов.
Ввиду того, что дулоксетин проникает в грудное молоко (концентрация у плода составляет из расчета мг/кг массы тела приблизительно 0,14 % от концентрации у матери), не рекомендуется кормление грудью во время терапии дулоксетином.
Побочные эффекты
Наиболее часто встречающимися побочными эффектами у пациентов, принимающих дулоксетин, были тошнота, головная боль, сухость во рту, сонливость и головокружение. Тем не менее, большинство этих побочных эффектов были легкими и умеренными, возникали в начале терапии, и в дальнейшем их выраженность уменьшалась.
Классификация ВОЗ частоты развития побочных эффектов:
очень часто - 1/10 назначений (> 10 %)
часто - 1/100 назначений (> 1 % и <10 %)
нечасто - 1/1000 назначений (>0.1 % и <1 %)
редко - 1/10000 назначений (>0.01 % и <0.1 %)
очень редко - менее 1/10000 назначений (<0.01 %)
Инфекционные и паразитарные заболевания
Нечасто: ларингит.
Нарушения со стороны иммунной системы
Редко: анафилактическая реакция, гиперчувствительность.
Нарушения со стороны эндокринной системы
Редко: гипотиреоз.
Нарушения со стороны обмена веществ и питания
Очень часто: снижение аппетита15.
Нечасто: гипергликемия (особенно часто отмечается у пациентов с сахарным диабетом).
Редко: обезвоживание, гипонатриемия, синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона6.
Нарушения психики
Очень часто: бессонница11.
Часто: ажитация10, тревога, необычные сновидения20, снижение либидо (включая потерю либидо), нарушение оргазма (включая аноргазмию).
Нечасто: суицидальные мысли5’22, расстройства сна, бруксизм, дезориентация19, апатия.
Редко: суицидальное поведение5,22, мания, галлюцинации, агрессия и враждебность4.
Нарушения со стороны нервной системы
Очень часто: головокружение, головная боль, сонливость12.
Часто: тремор, парестезии18.
Нечасто: миоклонус, акатизия22, повышенная возбудимость, нарушение концентрации внимания, летаргия, дисгевзия, дискинезия, синдром беспокойных ног, снижение качества сна.
Редко: серотониновый синдром6, судороги1, психомоторное возбуждение6, экстрапирамидные расстройства6.
Нарушения со стороны органа зрения
Часто: нечеткость зрения.
Нечасто: мидриаз, нарушение зрения.
Редко: глаукома, сухость глаз.
Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения
Часто: шум в ушах1.
Нечасто: вертиго, боль в ушах.
Нарушения со стороны сердца
Часто: ощущение сердцебиения.
Нечасто: тахикардия, суправентрикулярная аритмия, преимущественно фибрилляция предсердий.
Нарушения со стороны сосудов
Часто: гиперемия (включая "приливы").
Нечасто: гипертензия3,22, повышение артериального давления3,14, похолодание конечностей, ортостатическая гипотензия2, обмороки2.
Редко: гипертонический криз3’6.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
Часто: зевота, боль в ротоглотке.
Нечасто: чувство стеснения в горле, носовое кровотечение.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
Очень часто: сухость во рту (12,8 %), тошнота (24,3 %), запор.
Часто: диарея, рвота, диспепсия (включая дискомфорт в животе), метеоризм, боль в животе9 .
Нечасто: желудочно-кишечные кровотечения7, гастроэнтерит, гастрит, отрыжка, дисфагия.
Редко: стоматит, запах изо рта, гематохезия.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей
Нечасто: гепатит3, острое поражение печени.
Редко: печеночная недостаточность6, желтуха6.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
Часто: повышенное потоотделение, сыпь, зуд.
Нечасто: ночное потоотделение, крапивница, контактный дерматит, холодный пот, фотосенсибилизация, повышенная склонность к образованию синяков.
Редко: синдром Стивенса-Джонсона6, ангионевротический отек6.
Очень редко: контузия тканей.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткан
Часто: костно-мышечная боль , скованность мышц , мышечные спазмы.
Нечасто: мышечные судороги.
Редко: тризм.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей
Часто: учащение мочеиспускания.
Нечасто: задержка мочи, дизурия, затрудненное начало мочеиспускания, никтурия, полиурия, ослабление потока мочи.
Редко: необычный запах мочи.
Нарушения со стороны половых органов и молочной железы
Часто: эректильная дисфункция.
Нечасто: нарушение эякуляции21, задержка эякуляции, половая дисфункция, гинекологические кровотечения, нарушение менструального цикла, боль в яичках.
Редко: симптомы менопаузы, галакторея, гиперпролактинемия.
Общие расстройства и нарушение в месте введения
Очень часто: повышенная утомляемость13.
Часто: падения8, изменение вкусовых ощущений.
Нечасто: боль в груди22, нетипичные ощущения, ощущение голода, жажда, озноб, недомогание, ощущение жара, нарушение походки.
Лабораторные и инструментальные данные
Часто: снижение массы тела.
Нечасто: увеличение массы тела, повышение концентрации аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (ACT), щелочной фосфатазы, гаммаглутамилтранспептидазы, билирубина, креатинфосфокиназы, патологическое отклонение показателей печеночных энзимов, повышение концентрации калия в крови.
Редко: увеличение концентрации холестерина в крови.
1Случаи судорог и шума в ушах были отмечены также и после завершения лечения дулоксетином.
2Ортостатическая гипотензия и обмороки отмечались особенно в начале лечения.
3См. раздел "Особые указания".
4Случаи агрессии и враждебности отмечались особенно в начале лечения дулоксетином или после его завершения.
5Случаи суицидальных мыслей или суицидального поведения отмечались во время терапии дулоксетином или в ранний период после завершения лечения.
6Предполагаемая частота нежелательной реакции. Не наблюдались в ходе клинических исследований.
7Также включает в себя геморрагическую диарею, кровотечения из нижних отделов желудочно-кишечного тракта, рвоту кровью, геморроидальные кровотечения, меле- ну, ректальные кровотечения, язвенные кровотечения.
8Падения встречались чаще в пожилом возрасте (≥ 65 лет).
9Включая боль в верхних и нижних отделах живота, напряжение передней брюшной стенки, дискомфорт в животе, гастроинтестинальную боль.
10Включая внутреннюю дрожь, двигательное беспокойство, напряжение, психомоторное возбуждение.
11Включая пробуждения среди ночи, раннее утреннее пробуждение, трудности засыпания.
12Включая гиперсомнию, седацию.
13Включая астению.
14Включая увеличение систолического артериального давления, диастолического давления, систолическую артериальную гипертензию, диастолическую гипертензию, гипертоническую болезнь, гипертонию.
15Включая анорексию.
16Включая мышечную ригидность.
17Включая миалгию и боль в шее.
18Включая гипестезию, гипестезию области лица, гипестезию области гениталий, парестезию ротовой полости, очень редко (< 0,01 %) ощущение удара электрическим током (при прекращении терапии).
19Включая спутанность сознания.
20Включая кошмары.
21Включая отсутствие эякуляции.
22Нет статистически значимых различий с плацебо.
Отмена дулоксетина (особенно одномоментная) чаще всего приводит к возникновению синдрома "отмены", включающего следующие симптомы: головокружение, сенсорные нарушения (включая парестезию), нарушение сна (включая бессонницу и яркие сновидения), слабость, сонливость, ажитацию или тревогу, тошноту и/или рвоту, тремор, головную боль, раздражительность, диарею, гипергидроз и вертиго.
В целом, при приеме СИОЗС и ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина (ИОЗСН), эти явления имеют слабую или умеренную степень выраженности и ограниченный характер. Тем не менее, у некоторых пациентов, эти явления могут быть более тяжелыми и/или длительными.
При кратковременном приеме дулоксетина (до 12 недель) у пациентов с болевой формой периферической диабетической нейропатии наблюдалось незначительное увеличение глюкозы в крови натощак на фоне сохранения стабильной концентрации гликозилированного гемоглобина, как у принимающих дулоксетин, так и в группе плацебо. При длительной терапии дулоксетином (до 52-х недель) было отмечено некоторое увеличение концентрации гликозилированного гемоглобина, которое на 0,3 % превосходило увеличение соответствующего показателя у пациентов, получающих другое лечение. В отношении концентрации глюкозы натощак и общего холестерина в крови у пациентов, принимавших дулоксетин, наблюдалось небольшое увеличение этих показателей по сравнению с небольшим снижением, отмеченным в контрольной группе пациентов.
Корригированная (относительно частоты сердечных сокращений) величина интервала QТ у пациентов, принимавших дулоксетин, не отличались от таковой в группе плацебо. Клинически значимых различий между показателями интервалов QT, РR, или QТсВ в группе пациентов, принимавших дулоксетин, и в группе плацебо не было.
Форма выпуска/дозировка
Капсулы кишечнорастворимые 30 мг, 60 мг.Условия хранения
В сухом, защищенном от света месте при температуре не выше 25 °С.
Хранить в недоступном для детей месте.
Регистрационный номер
ЛП-002148