Эксиджад - инструкция по применению, дозы, состав, описание, побочные действия, противопоказания

Деферазирокс является комплексообразующим тройным лигандом для приема внутрь, обладающим высоким сродством к железу (III) и связывающим его в соотношении 2:1. Препарат усиливает экскрецию железа, преимущественно через кишечник. Деферазирокс обладает низким сродством к цинку и меди, и не вызывает стойкого снижения содержания этих металлов в сыворотке крови.

В исследовании обмена железа у взрослых пациентов с β-талассемией с посттрансфузионной перегрузкой железом (Fe) при применении деферазирокса в суточных дозах 10 мг/кг, 20 мг/кг и 40 мг/кг (в виде диспергируемых таблеток) средняя эффективная экскреция железа составляла в среднем 0,0119 мг Fe/кг, 0,329 мг Fe/кг и 0,445 мг Fe/кг массы тела в сутки соответственно.

Применение деферазирокса было изучено у взрослых пациентов и детей > 2 лет с хронической поеттрансфузионной перегрузкой железом. Основные заболевания, требующие регулярных гемотрансфузий включали: β-талассемию, серповидно-клеточную анемию, и другие врожденные и приобретенные анемии (миелодиспластические синдромы, врожденная гипопластическая анемия Даймонда-Блэкфана, приобретенная апластическая анемия и другие редкие формы анемий).

Ежедневное применение деферазирокса в дозах 20 мг/кг и 30 мг/кг в виде диспергируемых таблеток в течение одного года у взрослых и детей с β-талассемией на фоне продолжающихся гемотрансфузий приводило к уменьшению запасов общего железа в организме; содержание железа в печени (СЖП) снижалось в среднем соответственно почти на 0,4 мг Fe/ги 8,9 мг Fe/гсухого вещества печени, концентрация ферритина в сыворотке крови уменьшалась в среднем почти на 36 мкг/л и 926 мкг/л соответственно.

При применении препарата в тех же дозах соотношение экскреции железа к поступлению железа в организм составляло 1,02 (что является показателем нормального баланса железа) и 1,67 (что соответствует повышенному выведению железа из организма). Подобный терапевтический ответ наблюдался при применении деферазирокса у пациентов с перегрузкой железом и при других типах анемий. Применение деферазирокса в суточной дозе 10 мг/кг в виде диспергируемых таблеток в течение одного года позволяло поддерживать в норме содержание железа в печени, концентрацию ферритина в сыворотке крови и способствовало достижению баланса железа (равновесия между поступлением и выведением железа) у пациентов, редко получающих гемотрансфузии или обменные переливания крови. Поскольку концентрация ферритина в сыворотке крови, определяемая ежемесячно, отражала изменения содержания железа в печени, динамика концентрации ферритина в сыворотке крови может являться критерием для оценки эффективности терапии.

При применении деферазирокса в дозе 20-30 мг/кг/сут в течение 1 года у пациентов в возрасте > 2-х лет с β-талассемией и хронической посттрансфузионной перегрузкой железом и исходным СЖП > 7 мг Fe/rсухого вещества печени снижение СЖП составляло 5,3 ± 8,0 мг Fe/rсухого вещества печени и было сходным с таковым для дефероксамина (4,3 ± 5,8). Снижение СЖП до значения 7 мг Fe/rсухого вещества печени отмечалось у 58,6% пациентов, получавших деферазирокс (с исходным СЖП > 7 мг Fe/rсухого вещества печени). При применении деферазирокса в дозе 20-30 мг/кг/сут у пациентов с β-талассемией и хронической посттрансфузионной перегрузкой железом с исходным СЖП > 7 мг Fe/гсухого вещества печени, которые не могли получать лечение дефероксамином, снижение СЖП составляло 5,5 ± 7,4 мг Fe/rсухого вещества печени. Снижение СЖП до значения < 7 мг Fe/гсухого вещества печени отмечалось у 58,5% пациентов получавших деферазирокс (с исходным СЖП > 7 мг Fe/гсухого вещества печени).

Влияние деферазирокса на концентрацию ферритина в сыворотке крови и соотношение экскреции железа к поступлению его в организм было дозозависимым в диапазоне доз 5-30 мг/кг/сут.

У пациентов с серповидно-клеточной анемией и хронической посттрансфузионной перегрузкой железом среднее снижение СЖП составляло 1,3 и 0,7 мг Fe/гсухого вещества печени для деферазирокса и дефероксамина соответственно.

При применении деферазирокса в дозе от 30 до 40 мг/кг/сут в течение 1 года у пациентов с р- талассемией с хронической посттрансфузионной перегрузкой железом с поражением миокарда (фракцией выброса левого желудочка (ФВЛЖ) > 56%, время поперечной релаксации (Т2*), определяемое при проведении магнитно-резонансной томографии миокарда оставляло 5-20 мс) отмечалось улучшение функции миокарда (повышение Т2* на 16% от исходного). Применение деферазирокса в дозе от 20 до 40 мг/кг/сут в течение 1 года у пациентов с β- талассемией с хронической посттрансфузионной перегрузкой железом без поражения миокарда (ФВЛЖ > 56%, Т2* > 20 мс) способствовало сохранению нормальной функции миокарда (Т2* 32,0-32,5 мс).

У пациентов с перегрузкой железом и поражением миокарда (Т2* < 20 мс) лечение препаратом Эксиджад® привело к уменьшению содержания железа в миокарде и

прогрессивному улучшению значений Т2* на протяжении трех лет наблюдения. У пациентов с

перегрузкой железом без поражения миокарда прием препарата Эксиджад® предотвращал накопление железа в сердце (значение Т2* сохранялось на уровне более 20 мс) в течение более года наблюдения, несмотря на продолжающуюся трансфузионную терапию. У пациентов с талассемией и хронической нетрансфузионной перегрузкой железом терапия препаратом Эксиджад® в дозе 10 мг/кг массы тела в течение 1 года ведет к снижению СЖП от исходного в среднем на 3,80 мг Fe/гсухого вещества печени, в то время как у пациентов, получающих плацебо, СЖП увеличивается на 0,38 мг Fe/rсухого вещества печени. В дополнение, терапия препаратом Эксиджад® в дозе 10 мг/кг массы тела в течение 1 года ведет

к снижению концентрации ферритина сыворотки на 222,0 мкг/л от исходных значений, а у

пациентов, получающих плацебо, концентрация ферритина сыворотки крови увеличивается на 114,5 мкг/л.

У пациентов с хронической поеттрансфузионной перегрузкой железом наиболее частые НЯ, о которых сообщалось при длительной терапии препаратом Эксиджад® у взрослых и детей, включают в себя: нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта (26%): тошнота, рвота, диарея, боль в животе и дерматологические нарушения (7%) - кожная сыпь. Эти реакции являются дозозависимыми, в основном слабо или умеренно выраженными, имеют транзиторный характер, и в большинстве случаев разрешаются самостоятельно даже при продолжении лечения. Незначительное непрогрессирующее повышение концентрации креатинина в сыворотке крови, в основном в пределах границ нормы, наблюдалось почти у 36% пациентов, было дозозависимым и зачастую разрешалось самостоятельно, возможно уменьшение концентрации креатинина в плазме крови при уменьшении дозы препарата. У пациентов с хронической поеттрансфузионной перегрузкой железом в 2% случаев отмечалось повышение активности "печеночных" трансаминаз, не зависящее от дозы препарата. У большинства пациентов повышение активности "печеночных" трансаминаз наблюдалось до начала лечения препаратом. Нечасто (0,3%) наблюдалось повышение активности "печеночных" трансаминаз более чем в 10 раз выше верхней границы нормы, позволяющее предположить развитие гепатита.

В клиническом исследовании у пациентов с талассемией и перегрузкой железом, в котором пациенты получали препарат Эксиджад® в дозе 10 мг/кг массы тела, наиболее частыми НЯ были диарея (9,1%), сыпь (9,1%), тошнота (7,3%). Повышение концентрации креатинина в сыворотке крови и снижение клиренса креатинина отмечалось в 5,5% и 1,8% случаев соответственно. Повышение активности "печеночных" трансаминаз более чем в 2 раза по сравнению с исходными показателями и более чем в 5 раз выше нормы отмечалось у 1,8% пациентов.

Также как и при лечении другими хелаторами железа, у пациентов, получавших препарат Эксиджад®, нечасто отмечалось нарушение слуха (в виде нарушения восприятия высокочастотных звуков) и помутнение хрусталика (ранняя катаракта).

Для оценки частоты встречаемости использованы следующие критерии (согласно классификации ВОЗ (Всемирной организации здравоохранения)): очень часто (>1/10); часто (>1/100, <1/10); нечасто (>1/1000, <1/100); редко (>1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна: отдельные сообщения о следующих НЯ (установить связь между применением препарата и развитием данных НЯ не всегда возможно).

Нарушения со стороны иммунной системы: частота неизвестна - реакции гиперчувствителыюсти (включая анафилактические реакции и ангионевротический отек). В большинстве случаев реакции гиперчувствительности наблюдались в первые месяцы лечения препаратом.

Нарушения психики: нечасто - тревога, нарушения сна.

Нарушения со стороны нервной системы: часто - головная боль; нечасто - головокружение. Нарушения со стороны органа зрения: нечасто - ранняя катаракта, макулопатия; редко - неврит зрительного нерва.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто - потеря слуха.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто - боль в гортани и глотке.

Нарушения со стороны пищеварительной системы: часто - диарея, запор, рвота, тошнота, боль в животе, вздутие живота, диспепсия; нечасто - желудочно-кишечное кровотечение, язвенное поражение желудка (в том числе множественное) и двенадцатиперстной кишки, гастрит; редко - эзофагит; частота неизвестна - язвенное поражение органов желудочно- кишечного тракта с перфорацией.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто - гепатит, холелитиаз; частота неизвестна - печеночная недостаточность.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: часто - кожная сыпь, кожный зуд; нечасто - нарушение пигментации; редко - мультиформная эритема; частота неизвестна - синдром Стивенса-Джонсона, лейкоцитокластический васкулит, крапивница, алопеция.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: частота неизвестна - острый некроз почечных канальцев, острая почечная недостаточность (в большинстве случаев наблюдалось повышение концентрации креатинина сыворотки крови >2 раз выше верхней границы нормы, после прекращения терапии препаратом обычно отмечалась нормализация данного показателя), тубулоинтерстициальный нефрит.

Лабораторные и инструментальные данные: очень часто - повышение концентрации креатинина в сыворотке крови; часто - повышение активности "печеночных" трансаминаз, протеинурия; нечасто - тубулопатия (приобретенный синдром Фанкони), глюкозурия.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: нечасто - повышение температуры тела, отеки, ощущение усталости.

При применении препарата Эксиджад® отмечались случаи развития цитопении, включая нейтропению, тромбоцитопению и усугубление степени тяжести анемии. В большинстве случаев цитопения наблюдалась у пациентов с исходной недостаточностью функции костного мозга. Причинно-следственная связь между данными НЯ и применением препарата не выявлена.

При применении препарата Эксиджад® в клинической практике были получены отдельные сообщения о развитии печеночной недостаточности (включая случаи с летальным исходом). В большинстве случаев печеночная недостаточность развивалась у пациентов с тяжелыми сопутствующими заболеваниями, включая цирроз печени и полиорганную недостаточность. Имеются редкие сообщения о развитии желудочно-кишечных кровотечений с летальным исходом на фоне терапии препаратом Эксиджад® у пожилых пациентов, пациентов с прогрессирующими гемобластозами и/или при снижении количества тромбоцитов. На фоне терапии препаратом отмечались случаи развитии почечной тубулопатии (в большинстве случаев у детей и подростков с β-талассемией и концентрацией ферритина сыворотки < 1500 мкг/л).