Элгравир - инструкция по применению, дозы, состав, описание, побочные действия, противопоказания

Для дозировки 0,5 мг: таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого цвета, двояковыпуклые, круглой формы, на поперечном срезе таблетки ядро белого цвета.

Для дозировки 1,0 мг: таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого цвета, двояковыпуклые, капсуловидной формы, на поперечном срезе таблетки ядро белого цвета.

Энтекавир является аналогом нуклеозида гуанозина с мощной и селективной активностью в отношении HBVполимеразы. Энтекавир фосфорилируется с образованием активного трифосфата (ТФ), имеющего внутриклеточный период полувыведения (Т_1/2) 15 часов. Внутриклеточная концентрация ТФ прямо связана с внеклеточным уровнем энтекавира, причем не отмечается значительного накопления препарата после начального уровня "плато". Путем конкуренции с естественным субстратом, деоксигуанозина-ТФ, энтекавира-ТФ ингибирует все 3 функциональные активности вирусной полимеразы: (1) прайминг HBV полимеразы, (2) обратную транскрипцию негативной нити из прегеномной и РНК и (3) синтез позитивной нити HBV ДНК. Энтекавира-ТФ является слабым ингибитором клеточных ДНК полимераз а, b и γ с Ki 18-40 мкМ. Кроме того, при высоких концентрациях энтекавира-ТФ и энтекавира не отмечены побочные эффекты в отношении полимеразы у и синтеза ДНК в митохондриях клеток HepG2.

Абсорбция

У здоровых людей энтекавир быстро всасывается, и максимальная концентрация в плазме определяется через 0,5-1,5 часа. При повторном приеме энтекавира в дозе от 0,1 до 1 мг отмечается пропорциональное дозе увеличение максимальной концентрации (С_mах) и площади под кривой "концентрация-время" (AUC). Равновесное состояние достигается после 6-10 дней приема внутрь один раз в день, при этом концентрация в плазме возрастает примерно в 2 раза. Максимальная (С_max) и минимальная (С_max) концентрации в плазме в равновесном состоянии составляли 4,2 и 0,3 нг/мл соответственно при приеме 0,5 мг и 8,2 и 0,5 нг/мл соответственно при приеме 1 мг. При приеме внутрь 0,5 мг энтекавира с пищей с высоким содержанием жира или с легкой пищей отмечалось минимальная задержка всасывания (1-1,5 часа при приеме с пищей и 0,75 часа при приеме натощак), снижение С_mах на 44-46% и снижение AUCна 18-20%.

Распределение

Оцениваемый объем распределения энтекавира превышал общий объем воды в организме, что свидетельствует о хорошем проникновении препарата в ткани. Энтекавир примерно на 13% связывается с белками сыворотки человека invitro.

Метаболизм и выведение

Энтекавир не является субстратом, ингибитором или индуктором ферментов системы CYP450. После введения меченного 14С-энтекавира людям и крысам не определялись окисленные или ацетилированные метаболиты, а метаболиты фазы II (глюкурониды и сульфаты) определялись в небольшом количестве. После достижения максимального уровня концентрация энтекавира в плазме снижалась биэкспоненциально, при этом Т_1/2 составлял 128-149 часов. При приеме один раз в день происходило увеличение концентрации (кумуляция) препарата в 2 раза, то есть эффективный Т_1/2 составил примерно 24 часа. Энтекавир выделяется главным образом почками, причем в равновесном состоянии в неизмененном виде в моче определяется 62-73% дозы. Почечный клиренс не зависит от дозы и колеблется в диапазоне от 360 до 471 мл/мин, что свидетельствует о гломерулярной фильтрации и канальцевой секреции препарата.

Хронический гепатит В у взрослых с:

-компенсированным поражением печени и наличием вирусной репликации, повышенияуровня активности сывороточных трансаминаз (аланинаминотрансфераза, АЛТ; или аспартатаминотрансфераза, ACT) и гистологических признаков воспалительного процесса в печени и/или фиброза;

-декомпенсированным поражением печени.

-Повышенная чувствительность к энтекавиру или любому другому компоненту препарата;

-детский возраст до 18 лет;

-редкая наследственная непереносимость лактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция.

Нет сведений.

Беременность

Адекватных и хорошо контролируемых исследований у беременных женщин не проводилось. Энтекавир должен приниматься во время беременности, только если потенциальная польза применения превышает потенциальный риск для плода.

Грудное вскармливание

Данных о проникновении энтекавира в женское молоко нет. Кормить грудью при применении препарата не рекомендуется.

Со стороны пищеварительной системы

Редко (≥ 1/1000, < 1/100): диарея, диспепсия, тошнота, рвота.

Со стороны центральной нервной системы

Часто (≥1/100, < 1/10): головная боль, утомляемость; редко (≥ 1/1000, < 1/100): бессонница, головокружение, сонливость.

Постмаркетинговые данные (частота не может быть определена):

Со стороны иммунной системы: анафилактоидная реакция.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: алопеция, сыпь.

Со стороны печени: повышение активности трансаминаз.

Со стороны обмена веществ: лактоацидоз (общая усталость, тошнота, рвота, боль в брюшной полости, внезапное снижение массы тела, одышка, учащенное дыхание, мышечная слабость), особенно у пациентов с декомпенсированным поражением печени.

Кроме этого, у пациентов с декомпенсированным поражением печени отмечались дополнительно следующие побочные эффекты:

Часто: снижение концентрации бикарбоната в крови, повышение активности АЛТ и концентрации билирубина более чем в 2 раза по сравнению с верхней границей нормы, концентрация альбумина менее 2,5 г/дл, возрастание активности липазы более чем в 3 раза по сравнению с нормой, концентрация тромбоцитов ниже 50000/мм³; редко: почечная недостаточность.

Отдельные побочные реакции

Обострения гепатита во время лечения

В клинических исследованиях у пациентов, ранее не получавших нуклеозидные аналоги, обострение гепатита (повышение активности АЛТ более чем в 10 раз по сравнению с верхней границей нормы и более чем в 2 раза по сравнению с исходным уровнем) отмечалось у 2% пациентов, получавших энтекавир, по сравнению с 4% пациентов, получавших ламивудин. У ламивудин-резистентных пациентов повышение активности АЛТ более чем в 10 раз по сравнению с верхней границей нормы и более чем в 2 раза по сравнению с исходным уровнем выявлено у 2% пациентов, получавших энтекавир, по сравнению с 11% пациентов, получавших ламивудин. Среди больных, получавших терапию энтекавиром, у которых отмечено повышение активности АЛТ, медианное время до появления симптомов составило 4-5 недель. Как правило, разрешение симптомов отмечено при продолжении лечения. В большинстве случаев повышение активности АЛТ было связано со снижением вирусной нагрузки в 2 log10/мл и более, что предшествовало или совпало с повышением активности АЛТ. Во время лечения рекомендуется периодический мониторинг функции печени.

Обострения гепатита после прекращения лечения

Есть сообщения о случаях обострения гепатита у пациентов, прекративших прием препаратов для лечения гепатита В, в том числе и после прекращения приема энтекавира. В исследованиях у пациентов, ранее не получавших нуклеозидные аналоги, у 6% больных, принимавших энтекавир, и у 10% пациентов, принимавших ламивудин, отмечено повышение активности АЛТ (более чем в 10 раз по сравнению с верхней границей нормы и более чем в 2 раза по сравнению с исходным уровнем) в период последующего наблюдения после лечения. Среди пациентов, ранее не получавших нуклеозидные аналоги, после прекращения терапии энтекавиром медианное время до повышения АЛТ составило 23-24 недели, при этом 86% (24/28) составили HBeAg-отрицательные больные. В исследованиях с участием ограниченного количества ламивудин-резистентных пациентов у 11% больных, получавших терапию энтекавиром и не принимавших ламивудин, отмечено повышение активности АЛТ в периоде последующего наблюдения.

В клинических исследованиях терапия энтекавиром была прекращена, если пациенты достигли заранее определенный ответ. Если терапия прекращена без учета ответной реакции на лечение, вероятность изменений активности АЛТ может быть выше.

Особые группы пациентов

Пациенты с декомпенсированным заболеванием печени

Профиль безопасности энтекавира у пациентов с декомпенсированным заболеванием печени оценивали в открытом сравнительном рандомизированном клиническом исследовании, в котором пациенты получали энтекавир в дозе 1 мг в сутки (n = 102) или адефовира дипивоксил в дозе 10 мг в сутки (n = 89). В данном исследовании кумулятивный уровень смертельных исходов составил 23% (23/102). Причиной смерти, как правило, являлось заболевание печени. Кумулятивная частота гепатоцеллюлярной карциномы составила 12% (12/102). Серьезные побочные эффекты, как правило, со стороны печени, выявлялись с кумулятивной частотой 69%. У пациентов с высоким баллом по шкале Чайльд-Пью риск развития серьезных побочных эффектов был выше.

Отклонения лабораторных тестов

Вплоть до 48 недели после начала терапии энтекавиром у пациентов с декомпенсированным заболеванием печени, ни у одного пациента не отмечено повышение активности АЛТ более чем в 10 раз по сравнению с верхней границей нормы и более чем в 2 раза по сравнению с исходным уровнем. У 1% пациентов отмечено повышение активности АЛТ более чем в 2 раза по сравнению с исходным уровнем с одновременным повышением уровня билирубина более чем в 2 раза по сравнению с верхней границей нормы и более чем в 2 раза по сравнению с исходным уровнем. Снижение уровня альбумина <2,5 г/дл произошло у 30% пациентов, повышение уровня липазы более чем в 3 раза по сравнению с исходным уровнем - у 10% пациентов, снижение количества тромбоцитов <50 000 /мм³ - у 20% пациентов.

Пациенты с ко-инфекцией гепатит В/ ВИЧ-инфекцией

Профиль безопасности энтекавира у ограниченного числа пациентов с ко-инфекцией гепатит В/ ВИЧ-инфекцией, получавших схемы высокоактивной антиретровирусной терапии с включением ламивудина, был сходен с профилем безопасности у пациентов с моноинфекцией ВГВ.

Первичная упаковка лекарственного препарата

По 10 таблеток в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой печатной лакированной.

По 30, 60 таблеток в банку полимерную с крышкой натягиваемой с контролем первого вскрытия. Свободное пространство заполняют ватой медицинской.

Вторичная упаковка лекарственного препарата

По 3, 6 контурных ячейковых упаковок вместе с инструкцией по применению в пачку из картона.

По 1 банке вместе с инструкцией по применению в пачку из картона.

Пачки помещают в групповую упаковку.