Энтекавир - инструкция по применению, дозы, состав, описание, побочные действия, противопоказания

0,5 мг: круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета. На поперечном срезе таблетки белого или почти белого цвета.

1,0 мг: круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой розового цвета. На поперечном срезе таблетки белого или почти белого цвета.

Механизм действия

Энтекавир является аналогом нуклеозида гуанозина с выраженной и селективной активностью в отношении HBV-полимеразы. Энтекавир фосфорилируется с образованием активного трифосфата (ТФ), имеющего внутриклеточный период полувыведения (Т_1/2) 15 ч. Внутриклеточная концентрация ТФ прямо связана с внеклеточным уровнем энтекавира, причем не отмечается значительного накопления препарата после начального уровня "плато". Путем конкуренции с естественным субстратом - деоксигуанозин-ТФ - энтекавир-ТФ ингибирует все 3 функциональные активности вирусной полимеразы: (1) прайминг HBV-полимеразы, (2) обратную транскрипцию негативной нити из прегеномной иРНК и (3) синтез позитивной нити ДНК HBV. Энтекавир-ТФ является слабым ингибитором клеточных ДНК полимераз α-, β- δ- с константой ингибирования Ki 18-40 мкМ. Кроме того, при высоких концентрациях энтекавира-ТФ и энтекавира не отмечены побочные эффекты в отношении γ-полимеразы и синтеза ДНК в митохондриях клеток HepG2.

Противовирусная активность

Противовирусная активность энтекавира относительно синтеза ДНК HBV оценивалась на клетках HepG2, трансфицированных диким типом HBV. ЕС₅₀ (ЕС₅₀ - концентрация препарата, необходимая для подавления 50% вирусов) составила 0,004 мкМ. Медиана ЕС₅₀ энтекавира относительно ламивудин-резистентных штаммов HBV (rtL180M и rtM204V) составила 0,026 мкМ (в диапазоне от 0,010 до 0,059 мкМ).

Анализ противовирусной активности энтекавира на панели лабораторных и клинических изолятов ВИЧ-1 выявил диапазон ЕС₅₀ от 0,026 до >10 мкМ.

В исследованиях на клеточных культурах комбинаций энтекавира с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (абакавир, ламивудин, ставудин, зидовудин, диданозин) и нуклеотидным ингибитором обратной транскриптазы (тенофовир) антагонистический эффект в отношении противовирусной активности препарата к НBVвыявлен не был. При исследовании противовирусной активности энтекавира в отношении ВИЧ с этими же шестью НИОТ антагонистический эффект также не обнаружен.

Резистентность

В сравнении с диким типом HBV, у ламивудин-резистентных штаммов с мутацией rtM204Vи rtL180Mв обратной транскриптазе, чувствительность к энтекавиру снижена в 8 раз. Мутации rtT184, rtS202 и rtM250, ответственные за резистентность к энтекавиру, существенно не влияют на чувствительность к энтекавиру в отсутствие мутаций, обусловливающих резистентность к ламивудину.

Абсорбция

У здоровых людей энтекавир быстро всасывается, и максимальная концентрация (С_mах) в плазме определяется через 0,5-1,5 ч. При повторном приеме энтекавира в дозе от 0,1 до 1 мг отмечается пропорциональное дозе увеличение С_mах и площади под кривой "концентрация-время" (AUC). Равновесное состояние достигается после 6-10 дней приема внутрь 1 раз в день, при этом концентрация в плазме возрастает примерно в 2 раза. С_mах и минимальная концентрация (C_min) в плазме в равновесном состоянии составляли соответственно 4,2 и 0,3 нг/мл при приеме 0,5 мг; и 8,2 и 0,5 нг/мл - при приеме 1 мг. При приеме внутрь 0,5 мг энтекавира как с пищей с высоким содержанием жира, так и с низким отмечалась небольшая задержка всасывания (1-1,5 ч - при приеме с пищей и 0,75 ч - при приеме натощак), снижение С_mах на 44-46% и снижение AUCна 18- 20%.

Распределение

Оцениваемый объем распределения энтекавира превышал общий объем воды в организме, что свидетельствует о хорошем проникновении препарата в ткани. Энтекавир примерно на 13% связывается с белками сыворотки человека invitro.

Метаболизм и выведение

Энтекавир не является субстратом, ингибитором или индуктором ферментов системы CYP450. После введения меченного ¹⁴С-энтекавира окисленные или ацетилированные метаболиты не определялись, а метаболиты фазы II (глюкурониды и сульфаты) определялись в небольшом количестве.

После достижения максимального уровня концентрация энтекавира в плазме снижалась биэкспоненциально, при этом период нолувыведения (Т_1/2) составлял 128-149 ч. При приеме 1 раз в день происходило увеличение концентрации препарата в 2 раза (кумуляция), то есть эффективный Т_1/2 составил примерно 24 ч.

Энтекавир выделяется главным образом почками, причем в равновесном состоянии в неизмененном виде в моче определяется 62-73% дозы. Почечный клиренс не зависит от дозы и колеблется в диапазоне от 360 до 471 мл/мин, что свидетельствует о гломерулярной фильтрации и канальцевой секреции препарата.

Хронический гепатит В у взрослых с:

-компенсированным поражением печени и наличием вирусной репликации, повышения уровня активности сывороточных трансаминаз (аланинаминотрансфераза, АЛТ; или аспартатаминотрансфераза, ACТ) и гистологических признаков воспалительного процесса в печени и/или фиброза;

-декомпенсированным поражением печени.

-Повышенная чувствительность к энтекавиру или любому другому компоненту препарата;

-детский возраст до 18 лег (эффективность и безопасность не изучены);

- редкая наследственная непереносимость лактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция

Беременность

Адекватных и хорошо контролируемых исследований у беременных женщин не проводилось. При исследовании на животных, энтекавир показал наличие токсического эффекта на репродуктивную функцию при его применении в высоких дозах. Энтекавир может приниматься во время беременности, если потенциальная польза от применения превышает потенциальный риск для плода.

Период лактации

Данных о проникновении энтекавира в женское молоко нет. При исследовании на животных отмечена экскреция энтекавира в грудное молоко. Кормить грудью при применении препарата не рекомендуется, в том числе с целью предупреждения риска постнатальной передачи HBV.

Фертильность

Женщинам с сохраненным детородным потенциалом рекомендуется использовать эффективные методы контрацепции во время приема энтекавира.

Исследования на животных не показали влияния энтекавира на фертильную функцию.

Нежелательные явления, представленные ниже, перечислены в зависимости от анатомофизиологической классификации и частоты встречаемости. В рамках каждой группы по частоте встречаемости нежелательные реакции приведены в порядке уменьшения серьезности. Нежелательные реакции по частоте встречаемости определяются как: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100), редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000).

Со стороны пищеварительной системы:

Часто: рвота, диарея, тошнота, диспепсия.

Со стороны центральной нервной системы:

Часто: головная боль, головокружение, сонливость.

Психические расстройства:

Часто: бессонница.

Со стороны печени:

Часто: повышение активности трансаминаз.

Общие расстройства и нарушения в месте введения:

Часто: слабость.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки:

Нечасто: сыпь, алопеция.

Со стороны иммунной системы:

Редко: анафилактоидная реакция.

Со стороны обмена веществ:

Были зарегистрированы случаи лактоацидоза (общая усталость, тошнота, рвота, боль в брюшной полости, внезапное снижение массы тела, одышка, учащенное дыхание, мышечная слабость), часто они ассоциировались с некомпенсированным поражением печени, другими серьезными заболеваниями или приемом сопутствующих лекарственных препаратов (см. раздел "Особые указания").

Кроме этого, у пациентов с декомпенсированным поражением печени отмечались дополнительно следующие побочные эффекты:

Часто: снижение концентрации бикарбоната в крови, повышение активности АЛТ и концентрации билирубина более чем в 2 раза по сравнению с верхней границей нормы, концентрация альбумина менее 2,5 г/дл, возрастание активности липазы более чем в 3 раза по сравнению с нормой, концентрация тромбоцитов ниже 50000/мм³;

Редко: почечная недостаточность.

При увеличении продолжительности применения энтекавира до 96 недель изменений в профиле безопасности не отмечено.

По 10 таблеток в контурную ячейковую упаковку из фольги алюминиевой и пленки ПВХ.

По 3 контурные ячейковые упаковки вместе с инструкцией по применению в пачку из картона.

В оригинальной упаковке, в защищенном от света месте, при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

2 года.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.