Лекарственная форма
лиофилизат для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузийСостав
Состав на один флакон
действующее вещество: талиглюцераза альфа 200 ЕД
вспомогательные вещества: маннитол 206,7 мг, полисорбат 80 0,56 мг, натрия цитрат 30,4 мг, лимонная кислота безводная q.s. до pH 6.
Описание
Лиофилизат:
Белый или почти белый порошок или пористая масса.
Восстановленный раствор:
Прозрачный или слегка опалесцирующий бесцветный или светло-желтый раствор, свободный от видимых частиц.
Фармакотерапевтическая группа
Ферментное средствоФармакодинамика
Талиглюцераза альфа представляет собой рекомбинантную активную форму лизосомального фермента человека, β-глюкоцереброзидазы, которая экспрессируется в генетически модифицированных клетках корня моркови, выращиваемых в одноразовом биореакторе. β-глюкоцереброзидаза (β-D-глюкозил-N-ацилсфингозин глюкогидролаза) является лизосомальным гликопротеиновым ферментом, катализирующим гидролиз гликолипида глюкоцереброзида до глюкозы и церамида.
Фармакокинетика
Взрослые пациенты
У пациентов с болезнью Гоше талиглюцераза альфа быстро элиминируется после внутривенной инфузии. После внутривенной инфузии в течение 60 - 120 минут в дозах 30 и 60 ед/кг диапазон медианы периода полувыведения составил 18,9-28,7 мин соответственно. После длительного дозирования препарата в режиме однократной инфузии с периодичностью в две недели, четких указаний на его накопление обнаружено не было. В равновесном состоянии медиана AUCo-t(экспозиция) составляет 1989 нг-ч/мл и 6751 нг-ч/мл, соответственно, после введения препарата в дозах 30 и 60 ед/кг к 38 неделе, что указывает на более чем пропорциональное дозе увеличение AUCo-t. Параметры экспозиции не различалась в зависимости от пола.
После однократного введения медиана системного клиренса (CL) составляла около 30,5 л/ч и 18,5 л/ч при введении в дозах 30 и 60 ед/кг, соответственно. Медиана объема распределения в фазу элиминации (Vz) варьировал в диапазоне 12,6 л - 13,9 л. Медиана объема распределения в равновесном состоянии (Vss) варьировала в диапазоне от 7,30 до 11,7 л в обеих группах.
Дети
Фармакокинетика талиглюцеразы альфа оценивалась у детей с болезнью Гоше. После многократных внутривенных инфузий талиглюцеразы альфа в дозе 30 и 60 ед/кг длительностью около 100 мин у детей медиана периода полувыведения талиглюцеразы альфа составила 31,9 мин (диапазон: 12,9 - 56,8) и 32,5 мин (диапазон: 18,0 - 42,9), соответственно. Медиана CLсоставила 27,4 л/ч (диапазон: 10,9 - 37,8) при введении в дозе 30 ед/кг и 15,8 л/ч (диапазон: 11,7 до 24,9) в дозе 60 ед/кг. Медиана AUCo.tв равновесном состоянии составила 1491 нг-ч/мл (диапазон: 527 - 1932) при введении в дозе 30 ед/кг и 2969 нг-ч/мл (диапазон: от 1593 до 4256) в дозе 60 ед/кг.
Наблюдавшиеся средние значения периода полувыведения талиглюцеразы альфа после многократного введения у детей, соответствуют значениям у взрослых (т. е. медиана 18,9 мин при диапазоне от 9,20 до 57,9 на 38 неделе при введении в дозе 30 ед/кг и 28.7 мин при диапазоне от 11,3 до 104 на 38 неделе при введении в дозе 60 ед/кг). Медиана системного CLпосле многократного введения у детей, также соответствовала данным, полученным у взрослых пациентов (т. е. медиана 30,5 л/ч при диапазоне от 6,79 до 68,0 на 38 неделе при введении в дозе 30 ед/кг и 18,5 л/ч при диапазоне от 6,25 до 37,9 на 38 неделе при введении в дозе 60 ед/кг). Значения AUCo.tбыли ниже, чем у взрослых пациентов (т.е. средняя AUCo-t1989 нг-ч/мл с диапазоном 1002 - 9546 на 38 неделе при введении в дозе 30 ед/кг и 6751 нг-ч/мл с диапазоном 2545 - 20496 на 38 неделе при введении в дозе 38 ед/кг) с учетом дозирования препарата на кг массы тела и более низкого веса у детей.
Пожилые пациенты
В клинические исследования талиглюцеразы альфа не было включено достаточного количества пациентов в возрасте 65 лет и старше, чтобы оценить, отличается ли их ответ от ответа у более молодых пациентов. На основании полученного ранее клинического опыта, различий в ответе между пожилыми и молодыми пациентами не обнаружено.
Таблица 3 Показания фармакокинетики талиглюцеразы альфа после принятии повторной дозы у взрослых и детей с болезнью Гоше I типа
Дети (N=9)
Медиана (Диапазон)
Взрослые пациенты на 38 неделе (N=29)
Медиана (Диапазон)
30 ед/кг n = 5
60 ед/кг n = 4
30 ед/кг n = 14
60 ед/кг n = 15
Возраст
15(10, 17)
11 (4, 16)
35 (19, 74)
33 (19,58)
Вес (кг)
44,3 (22,8,
71,0)
28,6 (16.5,
50,4)
72,5 (51,5,
99,5)
73,5 (58,5,
87,0)а
AUC0-͚
(нг*ч/мл)b
1416 (535,
1969)
2984 (1606,
4273)
2007 (1007, 10092)
6459 (2548, 21020)а
Т1/2 (мин)
37,1 (22,5,
56,8)
32,5(18,0,
42,9)
18,9 (9,20,
57,9)
28,7 (11,3,
104)а
CL (л/ч)
30,5 (17,4,
37,8)
15,8 (11,7,
24,9)
30,5 (6,79,
68,0)
18,5 (6,20,
37,9)а
Vss (L)
14,9 (10,1,
35,6)
8,80 (3,75,
21,4)
11,7 (2,3,
22,7)
10,7 (1,4,
18,5)а
а n= 14
bЗначения получены из данных по концентрации, выраженных в нг/мл.
Показания
Талиглюцераза альфа для внутривенного введения представляет собой специфичный к глюкоцереброзидазе гидролитический лизосомальный фермент, который показан для длительной ферментозаместительной терапии (ФЗТ) у следующих пациентов:
Взрослые и дети с подтвержденным диагнозом болезни Гоше I типа. Проявления болезни Гоше могут включать один или несколько следующих симптомов: спленомегалия, гепатомегалия, анемия, тромбоцитопения, костные заболевания.
Дети
Дети в возрасте от 2 до 18 лет с висцеральными или гематологическими проявлениями болезни Гоше.
Противопоказания
Противопоказания:Аллергические реакции выраженной степени на талиглюцеразу альфа или любые вспомогательные вещества.
Применение у пациентов с нарушением функции почек или печени не (исследования не проводились).
Применение у детей в возрасте младше 2 лет.
С осторожностью
Следует соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов с аллергией на морковь.
Беременность и период грудного вскармливания.
Беременность и лактация
Беременность
Исследования репродуктивной токсичности талиглюцеразы альфа проводились у крыс и кроликов в дозах, до 5 раз превышающих максимальную дозу у человека при пересчете на мг/м2, и не выявили признаков нарушений фертильности или отрицательного влияния на плод, связанных с введением талиглюцеразы альфа. Однако хорошо спланированных контролируемых исследований у беременных женщин не проводилось. Поскольку исследования репродуктивной токсичности у животных не всегда позволяют предсказать ответ у человека, следует с осторожностью назначать препарат беременным женщинам.
Грудное вскармливание
Неизвестно, выделяется ли талиглюцераза альфа с грудным молоком. Поскольку многие лекарственные препараты выделяются в грудное молоко, следует соблюдать осторожность при применении талиглюцеразы альфа у кормящих женщин.
Фертильность
В исследованиях на животных талиглюцераза альфа не влияла на фертильность, репродуктивную способность и характеристики спермы.
Побочные эффекты
Наиболее серьезными нежелательными реакциями у участников клинических исследований являлись иммунные реакции гиперчувствительности 1 типа.
Наиболее частыми нежелательными реакциями были реакции, опосредованные инфузией, и возникающие в течение 24 часов после ее начала.
Наиболее часто отмечавшиеся симптомы инфузионных реакций включали артралгию, головную боль, рвоту, гиперчувствительность, приливы, кожный зуд, боль в конечностях и легочную гипертензию. Другими инфузионными реакциями являлись диарея, дискомфорт в грудной клетке, ощущение жара, мышечные спазмы, тремор, раздражение горла, эритема и кожная сыпь.
Безопасность талиглюцеразы альфа была установлена у детей в возрасте от 2 до 16 лег. В рамках клинических исследований с участием детей было зарегистрировано одно серьезное нежелательное явление, связанное с терапией: у пациента в возрасте 8 лет возникла серьезная нежелательная реакция (гастроэнтерит). Частота нежелательных реакций у детей и взрослых, как представляется, значимо не отличается, за исключением рвоты и боли в животе, которые чаще отмечались у детей.
Таблица 1. Нежелательные реакцииа (все пациенты)*
Системно-органный класс
Нежелательная реакция
Нарушения со стороны иммунной системы
Анафилактическая реакция**, гиперчувствительность
Нарушения со стороны нервной системы
Головокружение, головная боль
Нарушения со стороны сосудов
Приливы
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
Раздражение горла
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
Рвота, боль в животеа, тошнота
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
Ангионевротический отекв**, кожная сыпь, крапивница**, кожный зудб, эритема
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани
Боль в костях, боль в спине, артралгия, боль в конечностях
Общие расстройства и нарушения в месте введения
Боль в месте инфузии, утомляемость, периферические отеки
Травмы, интоксикации и осложнения манипуляции
Инфузионная реакция
Лабораторные и инструментальные данные
Увеличение массы тела
а Боль в животе включает боль в верхних отделах живота и боль в нижних отделах живота.
б Кожный зуд включает генерализованный зуд.
в Ангионевротический отек включает отек век, отек губ, отек лица, отек конъюнктивы, отек глаз, припухлость губ , отек рта, отек языка и отек гортани.
* Частота нежелательных реакций на препарат рассчитывалась на основании данных о нежелательных явлениях вне зависимости от причинно-следственной связи.
** Нежелательная реакция была зарегистрирована в пострегистрационном периоде.
Таблица 2. Нежелательные реакции (взрослые пациенты)*
Системно-органный класс
Нежелательная реакция
Нарушения со стороны иммунной системы
Анафилактическая реакция**, гиперчувствительность
Нарушения со стороны нервной системы
Головокружение, головная боль
Нарушения со стороны сосудов
Приливы
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
Раздражение горла
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
Рвота, боль в животеа, тошнота
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
Ангионевротический отекв**, кожная сыпь, крапивница**, кожный зудб, эритема
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани
Боль в костях, боль в спине, артралгия, боль в конечностях
Общие расстройства и нарушения в месте введения
Боль в месте инфузии, утомляемость, периферические отеки
Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций
Инфузионная реакция
Лабораторные и инструментальные данные
Увеличение массы тела
а Боль в животе включает боль в верхних отделах живота и боль в нижних отделах живота.
б Кожный зуд включает генерализованный зуд.
в Ангионевротический отек включает отек век, отек губ, отек лица, отек конъюнктивы, отек глаз, припухлость губ, отек рта, отек языка и отек гортани.
* Частота нежелательных реакций на препарат рассчитывалась на основании данных о
нежелательных явлениях вне зависимости от причинно-следственной связи.
** Нежелательная реакция была зарегистрирована в пострегистрационном периоде.
В рамках клинических исследований реакции гиперчувствительности регистрировались уже при первой инфузии (см. раздел "Особые указания").
Иммуногенность
Как и в случае всех лекарственных белковых препаратов, у пациентов отмечалось образование антител IgGк талиглюцеразе альфа. В исследовании у взрослых пациентов, ранее не получавших ФЗТ, у 17 из 32 (53 %) пациентов, получавших талиглюцеразу альфа один раз в две недели, после терапии отмечалось образование антител к талиглюцеразе альфа (положительный результат анализа на наличие антител к талиглюцеразе альфа был получен в одну или несколько временных точек после терапии). Еще у двух пациентов антитела к талиглюцеразе альфа имелись при исходной оценке; один пациент был исключен из исследования после развития аллергической реакции на талиглюцеразу альфа при введении первой дозы, у другого пациента при продолжении терапии сохранялись стабильно низкие тигры антител к талиглюцеразе альфа. Среди детей, ранее не получавших ФЗТ, у 2 из 11 (18%) пациентов наблюдалось образование антител к талиглюцеразе альфа. У одного ребенка, ранее не получавшего ФЗТ, результат анализа на наличие антител к талиглюцеразе альфа был положительным при исходной оценке, но стал отрицательным во время терапии талиглюцеразой альфа. В исследовании у взрослых и детей, получавших ФЗТ (N=31; 26 взрослых и 5 детей), 5 взрослых пациентов (16 % всех пациентов), перешедших с терапии имиглюцеразой на талиглюцеразу альфа один раз в две недели, после смены терапии отмечалось образование антител к талиглюцеразе альфа. Ни у одного из пациентов детского возраста, ранее получавших ФЗТ, не наблюдалось антител к талиглюцеразе альфа после перехода с терапии имиглюцеразой на терапию талиглюцеразой альфа. В популяции, получавшей ФЗТ, один взрослый пациент и два ребенка, перешедшие с терапии имиглюцеразой, имели положительный результат анализа на наличие антител к талиглюцеразе альфа при исходной оценке, но результат стал отрицательным после терапии талиглюцеразой альфа. Роль антител к талиглюцеразе альфа в развитии нежелательных явлений в настоящее время неизвестна (также см. раздел "Фармакологические свойства" подраздел "Фармакодинамика").
С помощью анализов на нейтрализующие антитела, имеющих ограниченную чувствительность, у двух взрослых пациентов, ранее не получавших подобной терапии (через 24 месяца терапии талиглюцеразой альфа), и у одного взрослого пациента, перешедшего с терапии имиглюцеразой (через 9 месяцев терапии талиглюцеразой), была зарегистрирована положительная нейтрализующая активность при анализе ингибирования фермента invitroи отрицательная при анализе на клетках.
Значение этих данных в настоящее время неизвестно.
Результаты анализа иммуногенности в большой степени зависят чувствительности и специфичности анализа, на результаты могут влиять многие факторы, например аналитическая методика, обращение с образцами, время забора образцов, сопутствующая терапия и основное заболевание. По этим причинам сравнение частоты образования антител к талиглюцеразе альфа с частотой образования антител к другим препаратам может привести к неверным выводам.
Форма выпуска/дозировка
Лиофилизат для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий 200 ЕД.Упаковка
Лиофилизат во флаконе из бесцветного боросиликатного стекла (тип I), укупоренном резиновым колпачком красно-коричневого цвета и запечатанном алюминиевым колпачком с вкладышем в виде пластикового диска.
1 флакон вместе с инструкцией по применению в картонной пачке.
Условия хранения
Хранить при температуре 2 - 8 °С. Хранить в недоступном для детей месте.
Регистрационный номер
ЛП-004410