Эменд - инструкция по применению, дозы, состав, описание, побочные действия, противопоказания

Апрепитант - это селективный высокоаффинный антагонист рецепторов нейрокинина 1 (NK1) субстанции Р.

Избирательность связывания апрепитанта с NK1-рецепторами по крайней мере в 3000 раз выше, чем для других ферментов, переносчиков ионных каналов и участков рецепторов, включая дофаминовые и серотониновые рецепторы, которые являются мишенями существующих в настоящее время препаратов, применяющихся для лечения тошноты и рвоты, связанных с химиотерапией.

В доклинических исследованиях было показано, что антагонисты NK1-рецепторов предупреждают развитие рвоты, вызванной химиотерапевтическими препаратами (например, цисплатином), за счет центрального механизма действия.

Апрепитант проникает в головной мозг и связывается с мозговыми NK1-рецепторами.

Обладая длительным центральным действием, апрепитант ингибирует как острую, так и отсроченную фазы рвоты, вызванной цисплатином, а также усиливает при этом противорвотное действие ондансетрона и дексаметазона.

Всасывание

Средняя абсолютная биодоступность при пероральном приеме апрепитанта составляет приблизительно 60-65%, а средняя максимальная концентрация апрепитанта в плазме (Сmах) наблюдается приблизительно через 4 часа (Тmах) после приема препарата. Прием капсулы одновременно с приемом пищи не оказывает клинически значимого влияния на биодоступность апрепитанта.

Фармакокинетика апрепитанта в диапазоне клинических доз является нелинейной.

После перорального приема препарата Эменд® в дозе 125 мг в 1-й день и затем в дозе 80 мг в сутки во 2-ой и 3-й дни площадь под кривой "концентрация -время" на протяжении 24 часов составляла приблизительно 19,5 мкг*час/мл в 1-й день и 20,1 мкг*час/мл на 3-й день. Сmах составила 1,5 мкг/мл и 1,4 мкг/мл в 1-й и 3-й дни соответственно и достигалась приблизительно через 4 часа (Тmах) после приема препарата.

Распределение

Апрепитант связывается с белками плазмы более чем на 95%. Равновесный объем распределения (среднее геометрическое Vdss) у человека составляет приблизительно 66 л.

Апрепитант проникает через плаценту у крыс и гематоэнцефалический барьер у крыс и хорьков. У человека апрепитант проникает через гематоэнцефалический барьер.

Метаболизм

Апрепитант подвергается интенсивному метаболизму в печени посредством окисления в морфолиновом кольце и его боковых цепях в основном под действием изофермента CYP3A4, и лишь небольшая часть препарата метаболизируется через изоферменты CYP1A2 и CYP2C19 (CYP2D6, CYP2C9 или CYP2E1 в метаболизме апрепитанта не участвуют).

Выведение

Апрепитант элиминируется главным образом в виде метаболитов через кишечник (86%) и почками (5%).

Кажущийся плазменный клиренс апрепитанта составляет приблизительно от 60 до 84 мл/мин.

Кажущийся конечный период полувыведения составляет приблизительно от 9 до 13 часов.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Дети

Фармакокинетика препарата Эменд® у пациентов в возрасте младше 18 лет не изучалась.

Пожилые пациенты

Коррекции дозы препарата Эменд® у пожилых пациентов не требуется. После перорального приема разовой дозы 125 мг препарата Эменд® в 1-й день и 80 мг 1 раз в день во 2-й и 5-й дни площадь под кривой "концентрация - время" на протяжении 24 часов у пожилых лиц (> 65 лет) была на 21% больше в 1-й день и на 36% больше на 5-й день, чем у лиц младше 65 лет. С_mах при этом была на 10% выше в 1-й день и на 24% выше на 5-й день. Данные различия не являлись клинически значимыми.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Коррекции доз препарата Эменд® у пациентов с легкой и средней степенью печеночной недостаточности не требуется. У пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности (5-6 баллов по шкале Чайлд-Пью) после приема разовой дозы 125 мг препарата Эменд® в 1-й день и 80 мг в день во 2-й и 3-й дни площадь под кривой "концентрация - время" на протяжении 24 часов была на 11% меньше в 1-й день и на 36% ниже на 3-й день, чем у здоровых добровольцев, получивших те же дозы препарата. У пациентов со средней степенью печеночной недостаточности (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) площадь под кривой "концентрация - время" апрепитанта на протяжении 24 часов была на 10% больше в 1-й день и на 18% больше на 3-й день, чем у здоровых добровольцев, получивших те же дозы. Данные различия не признаны клинически значимыми.

Опыта применения препарата Эменд® у пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности (> 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) нет.

Пациенты с почечной недостаточностью

Коррекции дозы у пациентов с тяжелой степенью почечной недостаточности и пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на гемодиализе, не требуется.

Пациенты с тяжелой степенью почечной недостаточности (клиренс креатинина < 30 мл/мин) и пациенты с терминальной стадией почечной недостаточности, нуждающиеся в гемодиализе, получали препарат Эменд® однократно в дозе 240 мг. У пациентов с тяжелой степенью почечной недостаточности площадь под кривой "концентрация - время" для суммарного апрепитанта (как связанного, так и не связанного с белками) была снижена на 21%, а Сmах была снижена на 32% по сравнению со здоровыми добровольцами. У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на гемодиализе, площадь под кривой "концентрация - время" для суммарного апрепитанта была снижена на 42%, а Сmах на 32%. В связи с небольшим снижением связывания апрепитанта с белками у пациентов с почечной недостаточностью площадь под кривой "концентрация - время" фармакологически активного несвязанного апрепитанта у таких пациентов достоверно не отличалась от таковой у здоровых лиц. Гемодиализ, проведенный через 4 и 48 часов после приема препарата, не оказывал значимого влияния на фармакокинетику апрепитанта. В диализате обнаруживалось менее 0,2% дозы препарата.

Пол

Коррекции доз препарата Эменд® в зависимости от пола не требуется. После однократного перорального приема препарата Эменд® площадь под кривой "концентрация - Время" (AUC0-244) И Сmах препарата у женщин были на 9% и 17% соответственно выше, чем у мужчин. Период полувыведения (Т1/2) апрепитанта у женщин был приблизительно на 25% меньше, чем у мужчин, а значимых различий во времени достижения максимальной концентрации (Тmах) между женщинами и мужчинами не отмечалось. Данные различия в фармакокинетике препарата признаны клинически незначимыми.

Раса

Коррекции дозы препарата Эменд® в зависимости от расы не требуется.

Индекс массы тела

Не влияет на фармакокинетику апрепитанта.

Безопасность апрепитанта оценивалась приблизительно у 6500 пациентов.

Профилактика тошноты и рвоты, вызванных химиотерапией

Высокоэметогенная терапия

В клиническом исследовании принимали участие 544 пациента, получавших высокоэметогенную терапию и апрепитант в первом цикле. 413 пациентов из данной группы продолжили терапию (максимальное число курсов химиотерапии - 6). Трехдневный режим приема препарата Эменд® в комбинации с ондансетроном и дексаметазоном хорошо переносился пациентами. Большинство побочных реакций, зафиксированных в клиническихисследованиях, были определены как реакции легкой и средней степени тяжести.

Наиболее часто встречаемыми нежелательными явлениями на фоне высокоэметогенной химиотерапии у пациентов, получавшихапрепитант в комбинации с антагонистами 5-НТ3 рецепторов и дексаметазоном, и наблюдаемыми с большей частотой, чем при терапии антагонистами 5-НТ3 рецепторов и дексаметазоном были: икота (4,6%), повышение активности аланинаминотрансферазы (2,8%), диспепсия (2,6%), запор (2,4%), головная боль (2,0%) и снижение аппетита (2,0%).

В дополнительномклиническом исследовании у 1169 пациентов, получавших различные виды высокоэметогенной химиотерапии ирежимы профилактики тошноты и рвоты с применением апрепитанта и антагонистов 5-НТ3 рецепторов и дексаметазона либо только антагонистов 5-НТ3 рецепторов и дексаметазона, профиль побочных реакций был одинаковым.

Умеренно эметогенная терапия

В клиническом исследовании с участием 868 пациентов наиболее часто встречаемым нежелательным явлением на фоне умеренно эметогенной химиотерапии у пациентов, получавших апрепитант в комбинации с антагонистами 5-НТ3 рецепторов и дексаметазоном, и отмечаемым с большей частотой, чем при терапии антагонистами 5-НТ3 рецепторов и дексаметазоном, была утомляемость (1,4%).

В объединенном анализе исследований высокоэметогенной и умеренно эметогенной химиотерапии у пациентов, получавших лечение апрепитантом в трехдневном режиме, наблюдались следующие связанные с приемом препарата нежелательные явления, причем с большей частотой, чем при стандартной терапии: часто - от > 1/100 до <1/10, нечасто - от > 1/1000 до < 1/100), редко - от >1/10000 до < 1/1000.

Инфекционные и паразитарные заболевания

Редко: кандидоз, стафилококковая инфекция.

Со стороны системы кроветворения

Нечасто: анемия, фебрильная нейтропения.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания

Часто: снижение аппетита.

Редко: полидипсия.

Нарушения психики

Нечасто: тревожность.

Редко: дезориентация, эйфория.

Со стороны нервной системы

Нечасто: головокружение, сонливость.

Редко: когнитивные нарушения. заторможенность, извращение вкуса.

Со стороны органов зрения

Редко: конъюнктивит.

Со стороны органов слуха

Редко: шум в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Нечасто: учащенное сердцебиение, приступообразные ощущения жара ("приливы").

Редко: брадикардия, сердечно-сосудистые нарушения.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Часто: икота.

Редко: боль в горле, чиханье, кашель, постназальный синдром, раздражение глотки.

Со стороны системы пищеварения

Часто: диспепсия. Нечасто: отрыжка, тошнота, гастроэзофагеальный рефлюкс, рвота, боль в животе, сухость во рту, метеоризм.

Редко: твердый кал, перфоративная язва двенадцатиперстной кишки, нейтропенический колит, стоматит, вздутие живота.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки

Нечасто: сыпь, акне.

Редко: фотосенсибилизация, повышенная потливость, себорея, повышение жирности кожи, зудящая сыпь.

Со стороны костно-мышечной системы

Редко: мышечные спазмы, мышечная слабость.

Со стороны почек и мочевыводящих путей

Нечасто: дизурия.

Редко: поллакиурия.

Изменения со стороны лабораторных показателей

Часто: повышение активности аланинаминотрансферазы.

Нечасто: повышение активности аспартатаминотрансферазы, повышение активности щелочной фосфатазы.

Редко: увеличение диуреза, эритроцитурия, гипонатриемия, снижение массы тела, глюкозурия, нейтропения.

Общие расстройства

Часто: утомляемость.

Нечасто: астения, недомогание.

Редко: отеки, ощущение дискомфорта в области грудной клетки, нарушение походки.

Профиль нежелательных явлений у пациентов, получающих высокоэметогенную и умеренно эметогенную химиотерапию, при проведении повторных курсов (максимальное число курсов - 6) с применением апрепитанта был сопоставим с таковым во время 1-ого цикла химиотерапии.

В другом исследовании применения апрепитанта для предупреждения тошноты и рвоты, индуцированных химиотерапией, было получено сообщение о серьезном нежелательном явлении - синдроме Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла).

Данные пострегистрационных исследований

В пострегистрационный период было сообщено о побочных эффектах, приведенных ниже. Вследствие того, что отчеты поступали от добровольцев из групп населения с неопределенной численностью, невозможно достоверно определить ожидаемую частоту или причинную связь с приемом препарата.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки

Зуд, сыпь, крапивница.

Редко: синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла).

Со стороны иммунной системы

Реакции гиперчувствительности, включая анафилактические реакции.