Энтекавир Сандоз - инструкция по применению, дозы, состав, описание, побочные действия, противопоказания

Таблетки 0,5 мг: круглые, двояковыпуклые таблетки белого цвета, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой "SZ" с одной стороны и "108" с другой стороны.

Таблетки 1,0 мг: круглые, двояковыпуклые таблетки розового цвета, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой "SZ" с одной стороны и "109" с другой стороны.

Энтекавир является аналогом нуклеозида гуанозина с мощной и селективной активностью в отношении HBVполимеразы.

Энтекавир фосфорилируется с образованием активного трифосфата (ТФ), имеющего внутриклеточный период полувыведения 15 ч. Внутриклеточная концентрация ТФ прямо связана с внеклеточным уровнем энтекавира, причем не отмечается значительного накопления препарата после начального уровня "плато". Путем конкуренции с естественным субстратом (дезоксигуанозина-ТФ) энтекавира-ТФ ингибирует все 3 вида функциональной активности вирусной полимеразы: (1) прайминг HBVполимеразы, (2) обратную транскрипцию негативной нити ДНК из прегеномной иРНК и (3) синтез позитивной нити HBVДНК.

Энтекавира-ТФ является слабым ингибитором клеточных ДНК-полимераз α, β и δ со значениями Ki18-40 мкМ. Кроме того, при высоких концентрациях энтекавира-ТФ и энтекавира не отмечены побочные эффекты в отношении γ-полимеразы и синтеза ДНК в митохондриях клеток HepG2.

Абсорбция. У здоровых людей энтекавир быстро всасывается с достижением максимальной концентрации в плазме крови (С_mах) через 0,5-1,5 ч. При повторном приеме энтекавира в дозе 0,1-1 мг отмечается пропорциональное дозе увеличение С_mах и площади под кривой "концентрация-время" (AUC).

Равновесное состояние достигается после 6-10 дней приема внутрь 1 раз в сутки, при этом концентрация в плазме крови возрастает примерно в 2 раза. С_mах и минимальная концентрация в плазме крови (С_min) в равновесном состоянии составляли 4,2 нг/мл и 0,3 нг/мл соответственно при приеме 0,5 мг; 8,2 нг/мл и 0,5 нг/мл соответственно при приеме 1 мг энтекавира.

При приеме внутрь 0,5 мг энтекавира с пищей с высоким содержанием жиров или с низким содержанием жиров отмечалась минимальная задержка всасывания (1-1,5 ч при приеме с пищей и 0,75 ч при приеме натощак), снижение С_mах на 44-46% и AUCна 18- 20%.

Распределение. Оцениваемый объем распределения энтекавира превышал общий объем жидкости в организме, что свидетельствует о хорошем проникновении препарата в ткани. Энтекавир примерно на 13% связывается с белками сыворотки человека invitro.

Метаболизм и выведение. Энтекавир не является субстратом, ингибитором или индуктором изоферментов системы CYP450. После введения меченного ¹⁴С-энтекавира людям и крысам не выявлено окисленных или ацетилированных метаболитов, а метаболиты II фазы (глюкурониды и сульфаты) определялись в небольшом количестве. После достижения С_mах концентрация энтекавира в плазме крови снижалась биэкспоненциально, при этом период полувыведения составлял 128-149 ч. При приеме препарата один раз в сутки происходило увеличение концентрации (кумуляция) препарата в 2 раза, т.е. эффективный период полувыведения составил примерно 24 ч.

Энтекавир преимущественно выводится почками, причем в равновесном состоянии в неизмененном виде в моче определяется 62-73% дозы.

Почечный клиренс не зависит от дозы и варьирует в диапазоне 360-471 мл/мин, что свидетельствует о гломерулярной фильтрации и канальцевой секреции препарата.

Хронический гепатит В у взрослых:

-с компенсированным поражением печени и наличием вирусной репликации, повышения уровня активности сывороточных трансаминаз (аланинаминотрансферазы (АЛТ) или аспартатаминотрансферазы (ACT)) и гистологическим подтверждением признаков воспалительного процесса и/или фиброза печени;

-с декомпенсированным поражением печени.

-Повышенная чувствительность к энтекавиру или любому другому компоненту препарата;

-непереносимость лактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция;

-детский возраст до 18 лет;

-период грудного вскармливания.

Беременность

Адекватных и хорошо контролируемых исследований у беременных женщин не проводилось. Энтекавир Сандоз® может приниматься во время беременности, только если потенциальная польза применения для матери превышает потенциальный риск для плода.

Данные по влиянию энтекавира на передачу HBVот матери новорожденному отсутствуют. Таким образом, следует проводить соответствующие мероприятия для предупреждения неонатального заражения HBV.

Период грудного вскармливания

Энтекавир экскретируется в молоко крыс. Данных о проникновении энтекавира в грудное молоко нет. Риск для ребенка не может быть исключен. Во время лечения энтекавиром следует прекратить грудное вскармливание.

Фертильность

Исследования на животных не выявили влияния энтекавира на фертильную функцию. Поскольку потенциальный риск в отношении развивающегося плода неизвестен, женщины с детородным потенциалом должны использовать эффективные методы контрацепции в период лечения энтекавиром.

У пациентов с компенсированным поражением печени в клинических исследованиях наиболее частыми нежелательными реакциями, которые имели как минимум возможную связь с применением энтекавира, были головная боль (9%), утомляемость (6%), головокружение (4%) и тошнота (3%). Также наблюдалось обострение гепатита во время и после прекращения терапии энтекавиром (см. "Описание отдельных нежелательных реакций").

Оценка нежелательных реакций основана на пострегистрационном наблюдении и 4 клинических исследованиях, в которых 1720 пациентов с хроническим гепатитом В и компенсированным поражением печени получали терапию энтекавиром (n=862) или ламивудином (n=858) по двойной слепой схеме в течение периода до 107 недель. В этих исследованиях профили безопасности, в том числе лабораторные отклонения, были сопоставимы при применении энтекавира в дозе 0,5 мг в сутки (679 HBeAg-позитивных или HBeAg-негативных пациентов, ранее не получавших нуклеозиды, получали лечение в среднем в течение 53 недель), энтекавира в дозе 1 мг в сутки (183 резистентных к ламивудину пациента получали лечение в среднем в течение 69 недель) и ламивудина.

По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) нежелательные явления классифицированы в соответствии с их частотой развития следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10000 до <1/1000), очень редко (< 1/10000); частота неизвестна - по имеющимся данным установить частоту возникновения не представлялось возможным.

Нарушения со стороны иммунной системы

редко: анафилактоидные реакции.

Нарушения психики

часто: бессонница.

Нарушения со стороны нервной системы

часто: головная боль, головокружение, сонливость.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

часто: рвота, диарея, тошнота, диспепсия.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

часто: повышение активности "печеночных" трансаминаз.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

нечасто: сыпь, алопеция.

Общие расстройства и нарушения в месте введения

часто: утомляемость.

Сообщались случаи лактоацидоза, часто в сочетании с декомпенсацией печеночной функции, другими серьезными заболеваниями или применением других препаратов (сv. раздел "Особые указания").

Лечение в течение периода более 48 недель: при длительном лечении энтекавиром с медианой продолжительности 96 недель новых значимых сигналов по безопасности выявлено не было.

Описание отдельных нежелательных реакций

Лабораторные отклонения: в клинических исследованиях у пациентов, ранее не получавших лечение нуклеозидами, у 5% отмечалось повышение активности АЛТ более чем в 3 раза от исходных значений и у <1% пациентов отмечалось повышение активности АЛТ более чем в 2 раза от исходных значений наряду с повышением концентрации общего билирубина ≥ 2 ВГН (верхняя граница нормы) и более чем в 2 раза от исходного значения. Концентрация альбумина <2,5 г/дл отмечалась у <1% пациентов, повышение активности амилазы более чем в 3 раза от исходного значения - у 2% пациентов, повышение активности липазы более чем в 3 раза от исходного значения - у 11% пациентов и количество тромбоцитов <50 000/мм³ - у <1% пациентов.

В клинических исследованиях у резистентных к ламивудину пациентов у 4% отмечалось повышение активности АЛТ более чем в 3 раза от исходных значений и у <1% пациентов отмечалось повышение активности АЛТ более чем в 2 раза от исходных значений наряду с повышением концентрации общего билирубина >2 ВГН и более чем в 2 раза от исходного значения. Повышение активности амилазы более чем в 3 раза от исходного значения отмечалось у 2% пациентов, повышение активности липазы более чем в 3 раза от исходного значения - у 18% пациентов и количество тромбоцитов 50000/мм³ - у <1% пациентов.

Обострения в процессе лечения: в исследованиях у пациентов, ранее не получавших лечение нуклеозидами, повышение активности АЛТ во время лечения >10 ВГН и более чем в 2 раза от исходных значений отмечалось у 2% пациентов, получавших лечение энтекавиром, по сравнению с 4% пациентов, получавших лечение ламивудином.

В исследованиях у пациентов, ранее не получавших лечение ламивудином, повышение активности АЛТ во время лечения >10 ВГН и более чем в 2 раза от исходных значений отмечалось у 2% пациентов, получавших лечение энтекавиром, по сравнению с 11% пациентов, получавших лечение ламивудином.

Среди пациентов, получавших лечение энтекавиром, медиана времени до повышения активности АЛТ во время лечения составила 4-5 недель. В целом, активность АЛТ снижалась при продолжении лечения и в большинстве случаев была связана со снижением вирусной нагрузки на ≥ 2 log₁₀/мл, что предшествовало повышению активности АЛТ или совпадало с ним. В ходе лечения рекомендуется проводить периодический мониторинг функции печени.

Обострения после прекращения лечения: обострение гепатита описано у пациентов, прекративших лечение вирусного гепатита В, включая терапию энтекавиром. В исследованиях у пациентов, ранее не получавших лечение нуклеозидами, у 6% пациентов, получавших энтекавир, и у 10% пациентов, получавших ламивудин, отмечалось повышение активности АЛТ >10 ВГН и в >2 раза от референсного значения (минимального исходного или последнего измеренного после окончания лечения) во время наблюдения после лечения.

Среди пациентов, получавших лечение энтекавиром, ранее не получавших нуклеозиды, медиана времени до повышения активности АЛТ составила 23-24 недели, в 86% случаев (24 из 28) повышение активности АЛТ возникало у HBeAg-негативных пациентов.

В исследованиях у резистентных к ламивудину пациентов (с последующим наблюдением только ограниченного количества пациентов) у 11% пациентов, получавших лечение энтекавиром (и ни у одного пациента, получавшего лечение ламивудином) наблюдалось повышение активности АЛТ во время дальнейшего наблюдения после лечения.

В клинических исследованиях лечение энтекавиром прекращалось, если пациенты достигали предварительно заданного ответа. Если терапия прекращалась без учета ответа на лечение, частота случаев повышения активности АЛТ после лечения могла быть выше.

По 10 таблеток в Ал/Ал блистер.

По 3 блистера вместе с инструкцией по применению в пачку картонную.

При температуре не выше 30 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

2 года.