Эпирубицин-Эбеве - инструкция по применению, дозы, состав, описание, побочные действия, противопоказания

Прозрачный раствор красного цвета, свободный от посторонних частиц. При хранении лекарственный препарат может приобретать гелеобразную консистенцию.

Эпирубицин представляет собой противоопухолевое средство из группы синтетических антрациклиновых антибиотиков. Антрациклины нарушают различные биохимические процессы и биологические функции в клетках эукаритов, в том числе, предполагается ведущая роль следующих механизмов:

- на молекулярном уровне эпирубицин способен образовывать комплекс с ДНК посредством встройки (интеркаляции) между парами нуклеотидных оснований, что приводит к нарушению синтеза нуклеиновых кислот (ДНК и РНК) и белков;

-интеркаляция в ДНК инициирует расщепление ДНК под действием топоизомеразы II, что приводит к серьезным нарушениям в третичной структуре ДНК;

-эпирубицин ингибирует активность ДНК-хеликазы, что предупреждает ферментативное разделение двуспиральной ДНК и нарушает репликацию и транскрипцию;

-эпирубицин принимает участие в реакциях окисления/восстановления с образованием высокоактивных цитотоксических свободных радикалов. Однако у эпирубицина в меньшей степени, чем у доксорубицина, выражена системная (общая) и кардиотоксичность.

Фармакокинетические параметры эпирубицина носят линейный характер в диапазоне доз от 60 до 150 мг/м2 . Клиренс препарата из плазмы крови не зависит от длительности инфузии или схемы применения. Связь с белками плазмы крови (преимущественно с альбумином) - 77 %.

После внутривенного введения быстро распределяется в тканях, накапливается в эритроцитах (концентрация препарата в цельной крови примерно в два раза выше, чем в плазме). Не проникает через гематоэнцефалический барьер.

Быстро и активно метаболизируется в печени, а также в других органах и клетках, включая эритроциты. Установлены четыре основных пути метаболизма:

1.Восстановление С-13 кето-группы с образованием 13(S)-дигидропроизводного - эпирубицинола (13-оксиэпирубицина). Цитотоксическая активность эпирубицинола in vitroсоставляет 1/10 от активности эпирубицина. Так как концентрации этого метаболита в плазме крови ниже, чем неизмененного эпирубицина, они едва ли могут оказаться достаточными для проявления цитотоксического эффекта in vivo.

2.Конъюгирование неизмененного препарата и эпирубицинола с глюкуроновой кислотой. 4’-0-глюкуронирование является основным отличием эпирубицина от доксорубицина и может быть причиной более быстрого выведения эпирубицина и, следовательно, его меньшей токсичности.

3.Отщепление аминосахарного компонента в результате гидролиза и образование агликонов доксорубицина и доксорубицинола.

4.Отщепление аминосахариого компонента в результате окислительновосстановительного процесса и образование агликонов 7-дезоксидоксорубицина и 7-дезоксидоксорубицинола.

Эпирубицин и его основные метаболиты выводятся преимущественно через кишечник (с желчью) и, в меньшей степени, почками. Выведение препарата из организма носит трехфазный характер с медленной конечной фазой длительностью от 30 до 40 ч. Через 72 ч приблизительно 43 % препарата определяется в желчи и, приблизительно, 16 % в моче.

При обследовании 1 пациента около 60 % общей радиоактивной дозы выводилось через кишечник (34 %) и почки (27 %). Полученные данные коррелируют с результатами обследования 3 пациентов с внепеченочной обструкцией желчного протока и подкожным дренажем, у которых в течение 4 дней примерно 35 % и 20 % полученной дозы было обнаружено в виде эпирубицина и его основных метаболитов в желчи и моче соответственно. Фармакокинетика в особых группах:

Печеночная недостаточность: клиренс эпирубицина у пациентов с нарушением функции печени снижается.

-повышенная чувствительность к эпирубицину, другим компонентам препарата, к другим антрациклинам или антрацендионам;

-беременность и период грудного вскармливания;

-детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);

-внутривенное введение противопоказано при: выраженной миелосупрессии, тяжелой печеночной недостаточности, тяжелой сердечной недостаточности и тяжелых аритмиях, недавно перенесенном инфаркте миокарда, предшествующей терапии другими антрациклинами или антрацендионами в предельных суммарных дозах, нестабильной стенокардии, кардиомиопатии, острых системных инфекциях;

-введение в мочевой пузырь противопоказано при: инвазивных опухолях с пенетрацией в стенку мочевого пузыря, инфекциях мочевыводящих путей, воспалении мочевого пузыря, гематурии, обтурационных заболеваниях мочевыводящих путей, невозможности провести катеризацию.

Факторы риска развития кардиотоксичности, ранее проведенная интенсивная химиотерапия, опухолевая инфильтрация костного мозга, нарушения функции печени и почек (может потребоваться снижение стартовых доз или увеличение интервалов между дозами), применение в составе комбинированной противоопухолевой терапии, а также в сочетании с лучевой терапией или другими видами противоопухолевой терапии.

Применение препарата Эпирубицин-Эбеве во время беременности может вызывать серьезные пороки развития плода, поэтому применение препарата Эпирубицин-Эбеве противопоказано в период беременности.

Эпирубицин способен индуцировать процесс повреждения хромосом сперматозоидов. Мужчины, получающие терапию эпирубицином, должны пользоваться эффективными методами контрацепции. В связи с вероятностью необратимого токсического влияния на репродуктивную систему при наличии возможности и желания следует воспользоваться криоконсервацией семенной жидкости.

Женщин репродуктивного возраста следует информировать о возможном негативном влиянии эпирубицина на плод. Женщинам репродуктивного возраста рекомендуется использовать надежные методы контрацепции во время терапии препаратом Эпирубицин-Эбеве. Если во время лечения препаратом Эпирубицин-Эбеве наступила беременность, необходимо проконсультироваться со специалистами касательно риска неблагоприятного воздействия эпирубицина на плод.

Пациентам, получавшим терапию эпирубицином и планирующим завести ребенка, рекомендуется получить консультацию генетика.

Препарат Эпирубицин-Эбеве также может приводить к аменорее или преждевременной менопаузе.

Неизвестно, проникает ли эпирубицин в грудное молоко. Так как многие препараты, включая другие антрациклииы, способны проникать в грудное молоко, в связи с потенциальным риском развития серьезных нежелательных явлений у новорожденного в период лечения препаратом Эпирубицин-Эбеве грудное вскармливание необходимо прекратить.

По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) нежелательные эффекты классифицированы в соответствии с их частотой развития следующим образом: очень часто (>1/10), часто (от >1/100 до <1/10), нечасто (от >1/1000 до <1/100), редко (от >1/10000 до <1/1000), очень редко (< 1/10000); частота неизвестна - по имеющимся данным установить частоту возникновения не представлялось возможным.

Инфекционные и паразитарные заболевания часто:инфекции;

частота неизвестна:септический шок, сепсис, пневмония.

Со стороны органов кроветворения

очень часто:угнетение костномозгового кроветворения (лейкопения, нейтропения и гранулоцитопения, анемия, фебрильная нейтропения). Цитопения обычно достигает наиболее низкого значения через 10-14 дней после введения препарата, восстановление картины крови обычно наблюдается на 21 день. нечасто:тромбоцитопения; частота неизвестна:кровотечения, тканевая гипоксия как результат миелосупрессии.

Со стороны центральной и периферической нервной системы редко:головокружение.

Со стороны органов чувств

частота неизвестна:конъюнктивит, кератит.

Со стороны сердечно-сосудистой системы часто:"приливы" крови к лицу;

нечасто: флебит, тромбофлебит;

редко: ранняя (острая) кардиотоксичность эпирубицина проявляется в основном синусовой тахикардией и/или аномалиями на ЭКГ (неспецифические изменения волн ST-T). Также могут отмечаться тахиаритмии, включая желудочковую экстрасистолию и желудочковую тахикардию, а также брадикардия, атриовентрикулярная блокада и блокада ножек пучка Гиса. Возникновение этих явлений не всегда является прогностическим фактором последующего развития отсроченной кардиотоксичности, они редко бывают клинически значимыми и обычно не требуют отмены терапии эпирубицином. Поздняя (отсроченная) кардиотоксичность развивается обычно на позднем этапе курса терапии эпирубицином или в течение 2-3 месяцев после ее окончания, также были отмечены и более поздние проявления (спустя несколько месяцев или лег после окончания терапии). Поздняя (отсроченная) кардиотоксичность проявляется снижением фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) и/или симптомами застойной сердечной недостаточности (ЗСЫ), такими как одышка, отек легких, ортостатический отек, кардиомегалия и гепатомегалия, олигурия, асцит, плевральный выпот, ритм галопа. Также могут отмечаться подострые явления, такие как перикардит/миокардит. Наиболее тяжелой формой вызванной антрациклинами кардиомиопатии является опасная для жизни ЗСН, которая представляет собой токсичность, ограничивающую суммарную (кумулятивную) дозу препарата.

частота неизвестна: шок, тромбоэмболия, включая эмболию легочной артерии (в ряде случаев с летальным исходом).

Со стороны пищеварительной системы

часто:анорексия, тошнота, рвота, стоматит, мукозит, эзофагит, диарея;

редко:повышение концентрации общего билирубина и активности "печеночных" трансаминаз в плазме крови;

частота неизвестна: гиперпигментация, эрозии или изъязвления, слизистой оболочки полости рта, боль и кровотечения из полости рта, ротовые кровотечения, боль или ощущение жжения в области живота, эрозии слизистой оболочки желудка, кровотечения из желудочно-кишечного тракта, колит.

Со стороны мочеполовой системы

очень часто:окрашивание мочи в красный цвет в течение 1-2 дней после введения эпирубицина;

редко:аменорея (после окончания терапии, как правило, происходит восстановление овуляции, однако может наступить преждевременная менопауза), азооспермия (в ряде случаев количество сперматозоидов восстанавливается до нормального уровня; это может произойти через несколько лет после окончания терапии).

Со стороны кожных покровов и подкожно-жировой клетчатки очень часто:алопеция; редко:крапивница;

частота неизвестна:сыпь, зуд, покраснение кожных покровов, эритема, гиперпигментация кожи и ногтей, фоточувствительность и гиперчувствительность облученных участков кожи (анамнестическая реакция на облучение), прочие изменения кожных покровов.

Местные реакции

При внутривенном введении

часто:эритематозная исчерчснность по ходу вены, в которую производилась инфузия, местный флебит или тромбофлебит, флебосклероз (чаще при повторных введениях в вены небольшого диаметра). При попадании препарата в окружающие ткани - болезненность, выраженный целлюлит и некроз окружающих тканей.

При внутриартериальном введении

часто:в дополнение к системной токсичности могут наблюдаться язвы желудка и двенадцатиперстной кишки (вероятно, за счет рефлюкса препарата в желудочную артерию); сужение желчных протоков вследствие вызванного препаратом склерозирующего холангита, а также распространенный некроз перфузируемой ткани.

При введении в мочевой пузырь

часто: развитие химического цистита (дизурия, полиурия, никтурия, болезненное мочеиспускание, гематурия, дискомфорт в области мочевого пузыря), некроз стенок и констрикция мочевого пузыря, геморрагический цистит.

Прочие

часто: присоединение вторичных инфекций;

редко: гиперурикемия (вследствие массивного лизиса опухолевых клеток), общее недомогание, астения, лихорадка, озноб, анафилаксия, дегидратация, развитие вторичного острого лимфолейкоза или миелолейкоза.