Эриведж - инструкция по применению, дозы, состав, описание, побочные действия, противопоказания

Действующее вещество

Лекарственная форма

Капсулы

Состав

1 капсула содержит:

активное вещество: висмодегиб - 150 мг;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая - 87.3 мг, лактозы моногидрат - 71.5 мг, натрия лаурилсульфат - 7.0 мг, повидон К29/32 - 10.5 мг, карбоксиметилкрахмал натрия - 17.5 мг, тальк - 3.5 мг, магния стеарат - 1.7 мг; оболочка капсулы: 71-81 мг (корпус - краситель железа оксид красный (Е172), титана диоксид (Е171), желатин; крышечка - краситель железа оксид черный (Е172), титана диоксид (Е171), желатин);

чернила для нанесения надписи на капсуле: шеллак, краситель железа оксид черный (Е172).

Описание

Твердые желатиновые капсулы № 1, крышечка - серого цвета, непрозрачная, корпус светло-розового цвета, непрозрачный; на крышечке надпись "VISMO" черного цвета, на корпусе надпись "150mg" черного цвета. Содержимое капсул - мелкий порошок белого или почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Противоопухолевое средство

Фармакодинамика

Механизм действия

Висмодегиб - это низкомолекулярный пероральный ингибитор сигнального пути Hedgehog. Активация сигнального пути Hedgehog через белок SMO (Smoothened trans¬membrane protein, трансмембранный белок Smoothened) приводит к активации и внутри¬ядерной локализации факторов транскрипции GLI (glioma-associated oncogene, онкоген, ассоциированный с глиомой) и индукции генов-мишеней сигнального пути Hedgehog. Многие из этих генов вовлечены в пролиферацию, выживание и дифференцировку клеток. Висмодегиб связывается с трансмембранным белком SMO и препятствует передаче сиг¬нала по пути Hedgehog.

Фармакокинетика

Всасывание

Висмодегиб - это вещество с высокой проницаемостью и низкой растворимостью в воде (класс 2 по системе биофармацевтической классификации (BCS)). Абсолютная биодоступность висмодегиба после приема одной дозы составляет 31.8% (коэффициент вариации 14.5%). Процесс абсорбции насыщаем, о чем свидетельствует отсутствие пропорционального дозе увеличения экспозиции препарата после однократного приема висмодегиба в дозе 270 мг и в дозе 540 мг. В клинически значимых условиях (равновесное состояние) фармакокинетические параметры висмодегиба не изменяются под воздействием пищи. Таким образом, висмодегиб можно принимать независимо от приема пищи.

Распределение

Объем распределения висмодегиба - от 16.4 до 26.6 л. Висмодегиб в клинически значимых концентрациях обладает высокой степенью связи с белками плазмы крови человека (97%) in vitro. Висмодегиб связывается как с альбумином плазмы, так и с альфа1-кислым гликопротеином. Процесс связывания с альфа1-кислым гликопротеином in vitro насыщаем в клинически значимых концентрациях. Связывание с белками плазмы у пациентов ex vivo составляет >99%. Концентрация висмодегиба в значительной степени коррелирует с концентрацией альфа1-кислого гликопротеина в плазме: изменения концентрации альфа1- кислого гликопротеина и общего количества висмодегиба в плазме происходят параллельно, а концентрация несвязанного висмодегиба в плазме неизменно низка.

Метаболизм

Висмодегиб медленно выводится путем биотрансформации, а также экскреции неизмененного препарата.

В плазме висмодегиб преобладает в неизмененном виде, его концентрация составляет бо¬лее 98% от всех циркулирующих компонентов (висмодегиб в неизмененном виде и его метаболиты).

Пути метаболизма висмодегиба в организме человека включают окисление, глюкуронизацию и в незначительной степени расщепление пиридинового кольца. Два наиболее распространенных метаболита окислительного процесса, обнаруживаемых в каловых массах, образуются in vitro с участием рекомбинантных изоферментов цитохрома Р450 (CYP) 2С9 и CYP3A4/5.

Выведение

После перорального приема одной дозы висмодегиба наблюдается следующий фармакокинетический профиль: концентрация висмодегиба в плазме крови поддерживается на постоянном уровне, а рассчитанный конечный период полувыведения (Т½) составляет 12 дней.

При продолжительном приеме висмодегиба один раз в день его фармакокинетика, по видимому, нелинейна. При приеме одной дозы равновесные концентрации достигаются у пациентов быстрее (обычно в течение примерно 7 дней непрерывного ежедневного приема препарата), чем теоретически ожидается, учитывая Т½. При этом кумуляция препарата оказывается ниже ожидаемой. Подсчитано, что при непрерывном ежедневном приеме Т½ висмодегиба в равновесном состоянии составляет 4 дня.

После перорального приема препарата с радиоактивной меткой висмодегиб абсорбируется и медленно выводится как путем биотрансформации, так и в неизмененном виде, при этом 82% введенной дозы определяется в кале и 4.4% - в моче. Висмодегиб и связанные продукты метаболизма выводятся главным образом с желчью.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пациенты детского возраста и подростки

Данные о фармакокинетике у детей и подростков отсутствуют.

Пациенты пожилого возраста

Имеются ограниченные данные о фармакокинетике у пациентов пожилого возраста. Данные популяционного анализа фармакокинетических параметров позволяют

предположить, что возраст не оказывает клинически значимого влияния на равновесную концентрацию висмодегиба.

Пациенты с нарушением функции почек

Препарат выводится почками в незначительных количествах. На основании популяционного анализа фармакокинетических параметров функция почек (клиренс креатинина) не влияет на фармакокинетику висмодегиба. В связи с этим не ожидается влияния на экспозицию висмодегиба нарушения функции почек легкой и средней степени тяжести. Имеется недостаточный объем данных о пациентах с тяжелым нарушением функции почек.

Пациенты с нарушением функции печени

На основании популяционного анализа фармакокинетических параметров функция печени (активность аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (ACT), концентрация общего белка или общего билирубина) не влияет на фармакокинетику висмодегиба. Согласно ограниченным данным у пациентов с нарушением функции печени легкой, средней и тяжелой степени тяжести экспозиция висмодегиба не повышается.

Пол

На основании популяционного анализа фармакокинетических параметров пол не влияет на фармакокинетику висмодегиба.

Раса

Данные по фармакокинетике у пациентов, не принадлежащих к европеоидной расе, ограничены.

Показания

Метастатическая или местнораспространенная базальноклеточная карцинома у взрослых:

при рецидиве после хирургического лечения;
при нецелесообразности хирургического лечения или лучевой терапии.

Противопоказания

Противопоказания:

Повышенная чувствительность к висмодегибу или любому другому компоненту препарата.

Беременность и период грудного вскармливания.

Возраст до 18 лет.

Тяжелое нарушение функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин).

Одновременное применение с препаратами, содержащими зверобой продырявленный.

С осторожностью

Пациенты с редкими наследственными заболеваниями, такими как непереносимость га-лактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция.

Нарушения функции печени от средней степени тяжести до тяжелых форм (сумма баллов ≥7 по шкале Чайлд-Пью).

Беременность и лактация

Беременность

Препарат Эриведжтм противопоказан в период беременности в связи с эмбриотоксическим действием. Доклинические исследования показали, что ингибиторы сигнального пути Hedgehog, такие как висмодегиб, являются эмбриотоксичными и/или тератогенными у различных видов животных и могут вызывать тяжелые пороки развития, такие как кранио-фасциальные аномалии, дефекты срединных структур, дефекты конечностей.

В случае наступления беременности или отсутствия менструации. В случае наступления беременности, отсутствия менструации или при подозрении на возможную беременность, пациентка должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу.

Контрацепция у мужчин и женщин

Женщины репродуктивного возраста в период лечения и в течение 24 месяцев после завершения лечения препаратом Эриведж™, а также в случае отсутствия менструаций или их нерегулярности, должны использовать 2 рекомендуемых метода контрацепции (один высокоэффективный метод контрацепции + барьерный метод).

Пациенты мужского пола

Висмодегиб проникает в семенную жидкость. Для предотвращения потенциального воздействия висмодегиба на плод, пациенты мужского пола (даже после вазэктомии) должны всегда использовать презерватив (по возможности со спермицидным средством) при половом акте в период терапии препаратом Эриведж™ и в течение 2 месяцев после последнего приема препарата.

Рекомендуемые высокоэффективные методы контрацепции (с учетом медицинской целесообразности):

-комбинированные гормональные контрацептивы;

-подкожные гормональные импланты;

-гормональные пластыри;

-гормональные контрацептивы (левоноргестрел-высвобождающая внутриматочная си-стема, депо-медроксипрогестерона ацетат);

-трубная стерилизация, вазэктомия;

-внутриматочная спираль (ВМС).

Рекомендуемые методы барьерной контрацепции:

-презерватив (по возможности со спермицидным средством);

-диафрагма (по возможности со спермицидным средством).

Период грудного вскармливания

Препарат Эриведж™ противопоказан в период грудного вскармливания в связи с возможностью вызывать серьезные пороки развития у детей. Женщины должны воздерживаться от грудного вскармливания во время терапии препаратом Эриведж™ и в течение 24 месяцев после его последнего приема.

Фертильность

Специальные исследования по изучению возможного негативного влияния препарата Эриведж™ на фертильность не проводились. Однако данные, полученные в исследованиях на животных, свидетельствуют о том, что фертильность у самок и самцов может быть необратимо нарушена в результате терапии препаратом Эриведж™. Кроме того, у женщин репродуктивного возраста в клинических исследованиях наблюдалась аменорея.

Вследствие возможности развития необратимой потери фертильности в результате лечения висмодегибом, пациентам должна быть дана рекомендация по консервации спермы и яйцеклеток до начала лечения препаратом Эриведж™.

Побочные эффекты

Наиболее часто возникавшими (у ≥30% пациентов) нежелательными реакциями были мышечные спазмы, алопеция, дисгевзия, снижение массы тела, повышенная утомляемость и тошнота.

Для описания частоты нежелательных реакций используется следующая классификация: очень часто (≥10%), часто (≥1% и <10%), нечасто (≥0.1% и <1%), редко (≥0.01% и <0.1%), очень редко (<0.01 %).

В целом у пациентов с метастатической и местнораспространенной базальноклеточной карциномой профиль безопасности не отличался и описан ниже.

Нарушения обмена веществ: очень часто - снижение аппетита; часто - дегидратация.

Нарушения со стороны нервной системы: очень часто - дисгевзия (искажение вкусовых восприятий), агевзия; часто - гипогевзия.

Нарушения со стороны желудочно- кишечного тракта: очень часто - тошнота, диарея, запор, рвота; часто - боль в животе, боль в верхней части живота, диспепсия.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - алопеция; часто - выпадение бровей и ресниц, нарушение роста волос, сыпь, зуд.

Нарушения со стороны костно-мышечной и соединительной ткани: очень часто - мышечные спазмы; часто - артралгия, костномышечная боль, боль в конечностях, боль в спине, боль в груди, миалгия, боль в боку.

Со стороны репродуктивной системы: очень часто - аменорея (наблюдалась у 3 из 10 пациенток, находящихся в пременопаузальном периоде).

Лабораторные и инструментальные данные: часто - гипокалиемия, гипонатриемия и азотемия (3 степени тяжести в соответствии с критериями токсичности по шкале Национального института рака (NCI- СТСАЕ) версия 3.0), нарушения лабораторных показателей функции печени (такие как повышение активности "печеночных" трансаминаз, щелочной фосфатазы, гамма- глутамилтрансферазы и повышение концентрации билирубина в крови)*.

*частота отдельных нежелательных реакций может отличаться от категории частоты "часто".

Прочие: очень часто - повышенная утомляемость, снижение массы тела; часто - слабость, боли.

Влияние на способность управлять трансп. ср. и мех.

Прием препарата не влияет на способность управлять транспортными средствами и заниматься другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций с учетом профиля побочных эффектов.

Форма выпуска/дозировка

Капсулы 150 мг

Условия хранения

2 года.

Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Срок годности

Хранить при температуре не выше 30°С. Хранить в недоступном для детей месте.

Условия отпуска из аптек

По рецепту

Регистрационный номер

ЛП-002252

Владелец Регистрационного удостоверения