Эрлотиниб-натив - инструкция по применению, дозы, состав, описание, побочные действия, противопоказания

Дозировка 25 мг: круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой розового цвета. На поперечном разрезе ядро белого или почти белого цвета.

Дозировка 100 мг: круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой розового цвета. На поперечном разрезе ядро белого или почти белого цвета.

Дозировка 150 мг: круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого цвета. На поперечном разрезе ядро белого или почти белого цвета.

Эрлотиниб мощно ингибирует внутриклеточное фосфорилирование рецептора эпидермального фактора роста HER1/EGFR (HER1 = рецептор эпидермального фактора роста человека l-го типа / EGFR= рецептор эпидермального фактора роста).

Экспрессия HER1/EGFRнаблюдается на поверхности как нормальных, так и раковых клеток. На доклинических моделях ингибирование фосфотирозина EGFRтормозит рост линий опухолевых клеток и/или приводит к их гибели.

Мутации EGFRмогут привести к постоянной активации пролиферативных и антиапоптотических сигнальных путей в клетке. Высокая эффективность эрлотиниба в отношении блокирования EGFR-зависимых сигнальных путей в опухолях, несущих мутацию EGFR, обусловлена прочным связыванием эрлотиниба с АТФ-связывающим участком мутированного киназного домена EGFR. При этом блокируется каскад сигнальных реакций, в результате чего угнетается пролиферация клеток и запускается внутренний путь клеточной гибели.

Экспозиция

После приема внутрь 150 мг эрлотиниба в равновесном состоянии медиана максимальной концентрации эрлотиниба (С_mах) в плазме 1.995 нг/мл. Перед приемом следующей дозы через 24 ч медиана минимальной концентрации (С_min) эрлотиниба в плазме 1.238 нг/мл. Медиана площади под кривой "концентрация действующего вещества - время" (AUC) в междозовом интервале при достижении равновесной концентрации составляет 41,3 мкг/ч*мл.

Всасывание

Эрлотиниб хорошо всасывается после приема внутрь. Имеет продолжительную фазу всасывания, а среднее значение времени достижения максимальной концентрации (ТС_mах) в плазме крови составляет 4 часа. Согласно данным исследования с участием здоровых добровольцев биодоступность эрлотиниба - 59%, прием пищи может увеличивать его биодоступность.

После всасывания в крови эрлотиниб на 95% находится в связанном состоянии, в первую очередь с белками плазмы крови (альбумин и альфа 1-кислый гликопротеин). Свободная фракция составляет приблизительно 5%.

Распределение

Кажущийся объем распределения 232 л с распределением в ткань опухоли. В образцах опухолевой ткани человека на 9-й день лечения эрлотинибом в дозе 150 мг в сутки средняя концентрация эрлотиниба равна 1,185 нг/г, что составляет 63% от С_mах в плазме крови в равновесном состоянии. Концентрация основных активных метаболитов в ткани опухоли 160 нг/г, что соответствует 113% С_mах в плазме крови в равновесном состоянии. Исследования по изучению распределения в тканях меченного ¹⁴С эрлотиниба после перорального приема у бестимусных мышей с мутацией по гену nudeс НТ5 опухолевым ксенотрансплантатом (с использованием общей ауторадиографии) продемонстрировали быстрое и интенсивное распределение в тканях. С_mах в ткани составила около 73% концентрации эрлотиниба, ТС_mах в ткани - 1 час.

Метаболизм

Эрлотиниб метаболизируется изоферментами системы цитохрома Р450 главным образом при участии изофермента CYP3A4 и в меньшей степени изофермента CYP1A2. Внепеченочный метаболизм посредством изофермента CYP3A4 в кишечнике, изофермента CYP1A1 в легких, изофермента CYP1B1 в ткани опухоли обеспечивает метаболический клиренс эрлотиниба. Исследования invitroсвидетельствуют о том, что 80-95% эрлотиниба метаболизируется при участии изофермента CYP3A4.

Метаболизм происходит тремя путями:

1)О-деметилирование одной из боковых или обеих цепей с последующим окислением до карбоновых кислот;

2)окисление ацетиленовой части молекулы с последующим гидролизом до арилкарбоновой кислоты;

3)ароматическое гидроксилирование фенилацетиленовой части молекулы.

Основные метаболиты образуются в результате О-деметилирования одной из боковыхцепей и обладают активностью, сравнимой с эрлотинибом в доклинических исследованиях invitroи на моделях опухолей invivo.Они присутствуют в плазме крови в концентрациях, которые составляют < 10% концентрации эрлотиниба. Фармакокинетика метаболитов аналогична фармакокинетике эрлотиниба.

Выведение

Метаболиты и следовые количества эрлотиниба выводятся, преимущественно, с желчью (> 90%), почками выводится небольшое количество перорально введенной дозы.

Клиренс

При монотерапии эрлотинибом средний клиренс составляет 4,47 л/ч, а средний период полувыведения (Т 1/2) - 36,2 часа. Следовательно, ожидается, что равновесная концентрация будет достигнута на 7 - 8 день. Значительной связи между клиренсом, возрастом, массой тела, полом и расой пациента не выявлено.

Фармакокинетика эрлотиниба зависит от следующих показателей: концентраций общего билирубина, альфа1-кислого гликопротеина и курения в настоящее время. Снижение клиренса эрлотиниба отмечается при повышении концентрации общего билирубина и альфа 1-кислого гликопротеина, а его повышение - у курильщиков. Одновременное применение гемцитабина не влияет на клиренс эрлотиниба.

Фармакокинетика у отдельных групп пациентов

Специальные исследования фармакокинетики у детей и пациентов пожилого и старшего возрастов не проводились.

Пациенты с нарушениями функции печени

Эрлотиниб в основном выводится с желчью. Экспозиция эрлотиниба одинакова у пациентов со средней степенью нарушения функции печени (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) и у пациентов без нарушения функции печении, в том числе и у пациентов с первичным очагом опухоли в печени или с метастазами в печень.

Пациенты с нарушениями функции почек

Эрлотиниб и его метаболиты выводятся почками в незначительных количествах - менее 9% однократной дозы. Клинические исследования у пациентов с нарушениями функции почек не проводились.

Курение

Курение увеличивает клиренс и снижает экспозицию эрлотиниба. AUC_0-infinityУ курящих людей составляет 1/3 от AUC_0-infinityУ некурящих/бывших курильщиков. Наблюдаемое снижение экспозиции у активных курильщиков возможно связано с индукцией изофермента CYP1A1 в легких и изофермента CYP1А2 в печени.

У курящих пациентов с немелкоклеточным раком легкого (НМЛР) минимальная равновесная концентрация составляет 0,65 мкг/мл, что в 2 раза ниже, чем у некурящих/бывших курильщиков (1,28 мкг/мл). При этом кажущийся клиренс эрлотиниба увеличивается на 24 %.

При увеличении дозы эрлотиниба от 150 мг до 300 мг (максимально переносимая доза) наблюдается дозозависимое увеличение экспозиции эрлотиниба. Минимальная равновесная концентрация эрлотиниба в дозе 300 мг у курильщиков составляет 1,22 мкг/мл.

1)Немелкоклеточный рак легкого.

-Первая линия терапии местно-распространенного или метастатического (IIIB-IVстадии) немелкоклеточного рака легкого с активирующими мутациями в гене EGFR.

-Поддерживающая терапия местно-распространенного или метастатического немелкоклеточного рака легкого при отсутствии прогрессирования заболевания после 4-х курсов первой линии химиотерапии на основе препаратов платины.

-Местно-распространенный или метастатический немелкоклеточный рак легкого после неудачи одной или более схем химиотерапии.

2)Рак поджелудочной железы.

-Первая линия терапии местно-распространенного или метастатического рака поджелудочной железы в комбинации с гемцитабином.

-Гиперчувствительность к эрлотинибу или к любому компоненту препарата.

-Беременность и период грудного вскармливания.

-Возраст до 18-и лет (безопасность и эффективность не изучались).

-Тяжелая степень печеночной (10 и более баллов по шкале Чайлд-Пью) и почечной недостаточности.

-Средняя степень печеночной недостаточности.

-Курение.

-Пациенты с редкими наследственными заболеваниями, такими как непереносимость галактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция.

-Одновременный прием с мощными индукторами или ингибиторами изофермента CYP3A4.

-Пептическая язва или дивертикулярная болезнь в настоящее время или в анамнезе.

-Одновременный прием с антиангиогенными лекарственными средствами, глюкокортикостероидами, нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП).

-Пациенты, получающие химиотерапию, которая включает таксаны.

-Одновременный прием с ингибиторами Р-гликопротеина.

Применение препарата Эрлотиниб-натив при беременности и в период грудного вскармливания противопоказано.

Нежелательные реакции, представленные ниже, перечислены в соответствии с поражением органов и систем органов. Частота возникновения нежелательных реакций оценивается следующим образом: возникающие "очень часто" - > 10%; "часто" - > 1% и < 10%, "нечасто" - > 0,1% и < 1 %, "редко" - > 0,01% и < 0,1%, "очень редко" - < 0,01%, включая отдельные сообщения, "частота неизвестна".

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: очень часто - анорексия.

Нарушения со стороны психики: очень часто - депрессия.

Нарушения со стороны нервной системы: очень часто - головная боль, невропатия.

Нарушения со стороны органа зрения: очень часто - конъюнктивит, сухой кератоконъюнктивит; часто - кератит; нечасто - нарушение роста ресниц, включая вросшие ресницы, избыточный рост и утолщение ресниц; очень редко - изъязвление и перфорация роговицы, увеит.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто - одышка, кашель; часто - носовые кровотечения; нечасто - симптомы, подобные интерстициальным заболеваниям легких, включая случаи с летальным исходом.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - диарея, тошнота, рвота, стоматит, боль в животе, метеоризм, диспепсия; часто - желудочно-кишечные кровотечения (включая отдельные случаи с летальным исходом), некоторые из которых были связаны с одновременным применением варфарина или НПВП (нестероидные противовоспалительные препараты); нечасто - перфорация желудочно-кишечного тракта, в некоторых случаях с летальным исходом.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - нарушения функции печени (включая повышение активности ACTи АЛТ, повышение концентрации билирубина); редко - печеночная недостаточность (в том числе с летальным исходом).

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - сыпь (эритематозные и папуло-пустулезные высыпания, которые появляются или усиливаются под воздействием солнечных лучей), зуд, сухость кожи, алопеция; часто - паронихия, трещины кожи, как правило, не носящие серьезного характера, в большинстве случаев ассоциированные с сыпью и сухостью кожи, угри, акнеиформный дерматит, фолликулит (в большинстве случаев данные нежелательные явления были несерьезными, легкой и средней степени тяжести); нечасто - гиперпигментация, гирсутизм, изменения ресниц и бровей, ломкость и расслоение ногтей; имеются сведения о случаях развития буллезного, эксфолиативного и сопровождающегося образованием волдырей поражения кожи, включая очень редкие случаи подозрения на развитие синдрома Стивенса-Джонсона / токсического эпидермального некролиза, в некоторых случаях с летальным исходом.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: часто - почечная недостаточность, нечасто - нефрит, протеинурия.

Общие расстройства и нарушения в местах введения: очень часто - повышенная утомляемость, тяжелые инфекции (с или без нейтропении, пневмония, сепсис, флегмона), лихорадка, озноб, снижение массы тела.