Фаридак - инструкция по применению, дозы, состав, описание, побочные действия, противопоказания

Капсулы 10 мг: твердые непрозрачные капсулы №3 светло-зеленого цвета, с радиальной маркировкой "LBH10 mg" на крышечке черными чернилами и двумя радиальными полосами на корпусе черными чернилами.

Содержимое капсул: порошок белого или почти белого цвета.

Капсулы 15 мг: твердые непрозрачные капсулы №1 оранжевого цвета, с радиальной маркировкой "LBH15 mg" на крышечке черными чернилами и двумя радиальными полосами на корпусе черными чернилами.

Содержимое капсул: порошок белого или почти белого цвета.

Капсулы 20 мг: твердые непрозрачные капсулы №1 красного цвета, с радиальной маркировкой "LBH20 mg" на крышечке черными чернилами и двумя радиальными полосами на корпусе черными чернилами.

Содержимое капсул: порошок белого или почти белого цвета.

Механизм действия

Панобиностат, производное гидроксамовой кислоты, является новым ингибитором деацетилаз (ДАЦ), обладающим высокой активностью против всех классов I, II и IV изоферментов, экспрессируемых в ядре и цитоплазме. ДАЦ - новый класс противоопухолевых препаратов, которые направленно воздействуют на эпигенетические изменения в клетках, посредством гистоновых и негистоновых субстратов, таких как белок температурного шока 90 (HSP90) и альфа тубулин. В исследованиях invitroпоказано, что панобиностат в низкой наномолярной концентрации подавляет пролиферацию линейных опухолевых клеток. В исследованиях invivoпоказано, что панобиностат обладает противоопухолевой активностью у пациентов с множественной миеломой как препарат монотерапии, так и в сочетании с препаратами стандартной терапии.

Также панобиностат ингибирует HDAC6, что приводит к уничтожению белка HSP90, деплеции онко-протеинов и снижению окогенного сигнала. Ингибирование HDAC6 панобиностатом также приводит к разрушению аггресом, что предполагает синергизм в комбинации с бортезомибом, ингибирующим протеосомы. Таким образом, воздействие на оба патогенетических звена оказывает существенное воздействие на клетки множественной миеломы.

Фармакодинамика

Терапия опухолевых клеток панобиностатом приводит к дозозависимому увеличению ацетиляции гистонов Н3 и Н4 в исследованиях invitroи с участием животных моделей, демонстрируя высокое таргетное ингибирование. Также панобиностат запускает повышение экспрессии гена-супрессора опухоли p21CDKNIA(ингибитор циклин-зависимой киназы 1/р21), ключевого медиатора угнетения и дифференцировки G1.

С белками плазмы крови человека панобиностат связывается в умеренной степени (примерно на 90%). Invitroдоля панобиностата, содержащегося в эритроцитах, составляет 0,60 и не зависит от концентрации.

По данным фармакокинетического анализа объём распределения в равновесном состоянии панобиностата приблизительно равен 1000 литров.

Метаболизм

Панобиностат подвергается интенсивному метаболизму, значительная часть дозы метаболизируется, не достигая системного кровотока. Метаболизм осуществляется главным образом за счет его восстановления, гидролиза, окисления и образования конъюгатов с глюкуроновой кислотой. Окислительный метаболизм панобиностата играет менее существенную роль; им определяется выведение примерно 40% от введенного препарата. Основную роль в окислительном метаболизме панобиностата играет изофермент цитохрома Р450 3А4 (CYP3A4); роль изоферментов CYP2D6 и 2С19 в его метаболизме потенциально незначительна.

Панобиностат составляет 6-9% циркулирующего в плазме крови вещества. Фармакологическая активность панобиностата, по-видимому, определяется неизмененным веществом.

Выведение

У пациентов, однократно принимавших внутрь панобиностат, от 29 до 51% введенной радиоактивной метки выводилось почками, а от 44 до 77% - через кишечник. В неизмененном виде <2,5% принятой дозы панобиностата выводилось почками, и <3,5% - через кишечник. Оставшаяся метка приходилась на метаболиты. Кажущийся почечный клиренс (CL_r/F)панобиностата составлял от 2,4 до 5,5 л/ч. По данным фармакокинетических исследований у человека, конечный период полувыведения панобиностата составляет около 37 ч.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Пациенты старше 65 лет

По объединенным данным исследований панобиностата как средства монотерапии у пациентов 65 лет или младше и у пациентов старше 65 лет экспозиция панобиностата в плазме крови в диапазоне доз 10-80 мг была примерно одинаковой.

Пациенты моложе 18 лет

Применение панобиностата у пациентов данной категории не изучали.

Пациенты с нарушениями функции печени

У пациентов с нарушениями функции печени легкой и средней степенями тяжести экспозиция панобиностата в плазме крови увеличивалась на 43% и 105% соответственно. У пациентов с нарушениями функции печени тяжелой степени тяжести применение панобиностата не изучали.

Пациенты с нарушениями функции почек

У пациентов с нарушениями функции почек легкой, умеренной или тяжелой степенями тяжести (на основании исходного значения клиренса креатинина) экспозиция панобиностата в плазме крови не увеличивалась.

Препарат Фаридак в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном показан к применению у взрослых пациентов с рецидивирующей и/или рефрактерной множественной миеломой, получивших минимум 2 предыдущие линии терапии, включая бортезомиб и иммуномодулирующий препарат.

-Повышенная чувствительность к панобиностату, а также к другим вспомогательным компонентам препарата;

-активный инфекционный процесс;

-нарушение функции печени тяжелой степени;

-терминальная стадия хронической почечной недостаточности, в т.ч. у пациентов, находящихся на гемодиализе или проходящих процедуру гемодиализа;

-беременность и период грудного вскармливания;

-детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не доказаны).

С осторожностью следует применять препарат у пациентов с нарушениями свертываемости крови, получающими длительную терапию антикоагулянтами, с тяжелыми побочными реакциями со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), с удлиненным интервалом QTc, либо у пациентов с высокой вероятностью удлинения интервала QT.

Кроме того, следует соблюдать осторожность при одновременном применении противорвотных средств, таких как доласетрон, ондансетрон и трописетрон.

Также препарат Фаридак следует с осторожностью применять у пациентов в возрасте старше 65 лет, и с нарушениями функции печени средней степени тяжести.

По данным исследований у животных, применение препарата Фаридак у беременных женщин с большой вероятностью увеличивает риск гибели плода и возникновения пороков развития скелета. Женщины детородного возраста, принимающие панобиностат, должны использовать высокоэффективные методы контрацепции в течение периода лечения и спустя месяц после применения последней дозы препарата.

Так как препарат оказывает цитостатическое/цитотоксическое действие, панобиностат может влиять на качество спермы в период применения препарата. Сексуально активные мужчины, принимающие панобиностат, и их партнеры (женщины) должны использовать высокоэффективные методы контрацепции в течение всего периода лечения мужчины и спустя три месяца после окончания лечения.

При лечении панобиностатом в комбинации с дексаметазоном, который является слабым или умеренным индуктором изофермента CYP3A4, а также других изоферментов и белков- переносчиков, следует принимать во внимание риск уменьшения эффективности пероральных контрацептивов.

Неизвестно, снижает ли панобиностат эффективность пероральных контрацептивов, поэтому женщинам необходимо дополнительно использовать барьерные методы контрацепции. Клинических исследований по применению препарата Фаридак во время беременности не проводилось. Применение препарата при беременности и в период грудного вскармливания противопоказано. В случае наступления беременности на фоне лечения препаратом, пациентку необходимо предупредить о риске для плода.

Проникает ли панобиностат в грудное молоко, неизвестно. Поскольку у младенцев, находящихся на грудном вскармливании, панобиностат может вызывать серьезные неблагоприятные побочные реакции, грудное вскармливание следует прекратить. По данным доклинических исследований, препарат Фаридак может отрицательно влиять на мужскую фертильность.

Наиболее частыми среди НЯ являются нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта, главным образом диарея, тошнота и рвота. Однако отмена лечения по причине этих явлений отмечалась лишь у относительно небольшой части пациентов: по причине диареи - у 4,5% пациентов, по причине тошноты и рвоты - у 0,5% пациентов. Пациентов следует предупреждать о том, что в случае развития тяжелых побочных реакций со стороны ЖКТ следует обратиться к врачу, так как может потребоваться коррекция дозы или отмена препарата.

Тромбоцитопения

У пациентов с множественной миеломой, получавших панобиностат, часто отмечалась тромбоцитопения, в том числе тяжелой степени, что обусловлено как природой заболевания, так и гематологической токсичностью панобиностата и другого компонента комбинированной терапии, бортезомиба. Тромбоцитопения степени 3-4 по СТС возникла у 256 пациентов, в среднем через месяц после начала лечения. Тромбоцитопения носит преходящий характер (средний срок, необходимый для ее разрешения, составляет 12 дней) и обычно эффективно контролируется коррекцией дозы и временной отменой лечения (с переливанием тромбоцитарной массы или без такового). Тромбоцитопения редко приводила к отмене лечения (1,6% пациентов). У большинства пациентов с тромбоцитопенией кровотечений отмечено не было. Доля пациентов, у которых возникли кровотечения, составила 20,7%; при этом чаще всего возникали носовые кровотечения (4,7%), гематома (2,6%) и конъюнктивальное кровоизлияние (2,1%). Кровотечения степени 3-4 по СТС были отмечены у 4,2% пациентов; наиболее частыми кровотечениями этой категории были желудочно-кишечные кровотечения.

Нейтропения

В ходе исследования часто отмечалась нейтропения, выявленная по результатам лабораторных исследований (все степени: 75%). В большинстве случаев вновь возникшая нейтропения тяжелой степени характеризовалась степенью 3 (28%); нейтропения степени 4 возникала гораздо реже (6,6%). Хотя нейтропения отмечалась у многих пациентов, фебрильная нейтропения имела место лишь у небольшой части пациентов, получавших лечение панобиностатом (1,0% для любой степени по СТС и для степени 3-4). Пациенты с нейтропенией предрасположены к развитию инфекционных заболеваний, в основном к инфекциям верхних дыхательных путей и пневмонии. По причине развития нейтропении лечение было отменено лишь у 0,3% пациентов.

Утомляемость и астения

Утомляемость и астения были отмечены у 41,2% и 22,0% пациентов соответственно. Утомляемость степени 3 по СТС была отмечена у 15,7% пациентов, а утомляемость степени 4 - у 1,3% пациентов. Астения степени 3 по СТС была отмечена у 9,4% пациентов; при этом астения степени 4 по СТС не отмечалась. По причине утомляемости лечение было отменено у 2,9% пациентов, у такой же части пациентов лечение было отменено по причине астении.

Инфекции

У пациентов с рецидивирующей или рефрактерной множественной миеломой увеличен риск развития инфекций. Увеличению риска развития инфекционных заболеваний способствует ранее проведенная химиотерапия, трансплантация стволовых клеток, природа заболевания, а также нейтропения или лимфопения, связанные с применением препарата Фаридак. Наиболее часто отмечались такие инфекции, как инфекции верхних дыхательных путей, пневмония и назофарингит. В ряде случаев пневмония или сепсис приводили к летальному исходу. По причине развития инфекций лечение было отменено у 5% пациентов.

Удлинение интервала QTи нарушения ЭКГ

У некоторых пациентов отмечалось удлинение интервала QTc, в большинстве случаев легкой степени. Удлинение интервала QTcFдо >450 мс и ≤480 мс было отмечено у 10,8% пациентов, а удлинение интервала QTcFна >30 мс и ≤60 мс относительно исходного значения - у 14,5% пациентов. Случаев удлинения интервала QTcFдо >500 мс отмечено не было. Изменения зубца Т и депрессия сегмента STпо данным ЭКГ были отмечены у 39,6% и 21,7% пациентов соответственно. Как правило, эти изменения не сопровождались клиническими проявлениями, поэтому их клиническое значение неизвестно.

Особые категории пациентов

Пациенты старше 65 лет

Частота случаев смерти, не связанной с изучаемым показанием, в группе пациентов в возрасте ≥65 лет составила 8,8%, а в группе пациентов в возрасте <65 лет - 5,4%. Неблагоприятные реакции, ведущие к окончательной отмене лечения, были отмечены у 30% пациентов в возрасте <65 лет, у 44% - в возрасте 65-75 лет и у 47% пациентов в возрасте старше 75 лет. К числу явлений 3-4 степени, которые отмечались чаще у пациентов в возрасте <65 лет, 65-75 лет и старше 75 лет, относились: тромбоцитопения (60%, 74% и 91% соответственно), анемия (38%, 44% и 62% соответственно), диарея (21%, 27% и 47% соответственно) и утомляемость (18%, 28% и 47% соответственно).

Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются, или Вы заметили любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.