Лекарственная форма
гранулы для приготовления суспензии для приема внутрьСостав
1 флакон содержит 25 г гранул:
активное вещество: кларитромицин 1,5000 г;
вспомогательные вещества: карбомер 934Р 0,9000 г, повидон 0,1763 г, гипромеллозы фталат (НP55) 1,3741 г, тальк 0,4122 г, касторовое масло 0,1374 г, камедь ксантановая 0,2000 г, ароматизатор банановый 0,1900 г, лимонная кислота, безводная 0,0550 г, калия сорбат 0,1330 г, кремния диоксид коллоидный, безводный 0,0900 г, титана диоксид 0,0220 г, сахароза 19,8100 г.
Описание
Гранулы для приготовления суспензии для приема внутрь: мелкие гранулы от белого до светло-желтого цвета, с запахом банана.
Описание суспензии: гомогенная водная суспензия желтовато-белого цвета с запахом банана.
Фармакотерапевтическая группа
антибиотик-макролидФармакодинамика
Кларитромицин является полусинтетическим антибиотиком группы макролидов и оказывает антибактериальное действие, взаимодействуя с 50S рибосомальной субъединицей и подавляя синтез белка бактерий, чувствительных к нему.
Кларитромицин продемонстрировал высокую активность в условиях in vitro в отношении как стандартных лабораторных штаммов бактерий, так и выделенных у пациентов в ходе клинической практики. Проявляет высокую активность в отношении многих аэробных и анаэробных грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов. Минимальные подавляющие концентрации (МПК) кларитромицина для большинства возбудителей меньше, чем МПК эритромицина, в среднем на одно log2 разведение.
Кларитромицин в условиях in vitro высокоактивен в отношении Legionella pneumophila, Mycoplasma pneumoniae. Оказывает бактерицидное действие в отношении Helicobacter pylori, данная активность кларитромицина выше при нейтральном pH, чем при кислом. Кроме того, данные в условиях in vitro и in vivo указывают на то, что кларитромицин действует на клинически значимые виды микобактерий. Enterobacteriaceae и Pseudomonas spp. так же, как и другие неферментирующие лактозу грамотрицательные бактерии, не чувствительны к кларитромицину.
Активность кларитромицина в отношении большинства штаммов, перечисленных ниже микроорганизмов, доказана как в условиях in vitro, так и в клинической практике при заболеваниях, перечисленных в разделе "Показания к применению".
Аэробные грамположительные микроорганизмы:
- Staphylococcus aureus,
- Streptococcus pneumoniae,
- Streptococcus pyogenes,
- Listeria monocytogenes.
Аэробные грамотрицательные микроорганизмы:
- Haemophilus influenzae,
- Haemophilus parainfluenzae,
- Moraxella catarrhalis,
- Neisseria gonorrhoeae,
- Legionella pneumophila.
Другие микроорганизмы:
- Mycoplasma pneumoniae,
- Chlamydia pneumoniae (TWAR).
Микобактерии:
- Mycobacterium leprae,
- Mycobacterium kansasii,
- Mycobacterium chelonae,
- Mycobacterium fortuitum,
- Mycobacterium avium complex (MAC) - комплекс, включающий: Mycobacterium avium, Mycobacterium intracellulare.
Продукция бета-лактамазы не оказывает влияния на активность кларитромицина. Большинство штаммов стафилококков, резистентных к метициллину и оксациллину, обладают устойчивостью и к кларитромицину.
Helicobacter pylori
Чувствительность Helicobacter pylori к кларитромицину изучалась на изолятах Helicobacter pylori, выделенных от 104 пациентов до начала терапии препаратом. У 4-х пациентов были выделены резистентные к кларитромицину штаммы Helicobacter pylori, у 2-х пациентов - штаммы с умеренной резистентностью, у остальных 98 пациентов изоляты Helicobacter pylori были чувствительны к кларитромицину.
Кларитромицин оказывает действие в условиях in vitro и в отношении большинства штаммов следующих микроорганизмов (однако безопасность и эффективность применения кларитромицина в клинической практике не подтверждена клиническими исследованиями, и практическое значение остается неясным):
Аэробные грамположительные микроорганизмы:
- Streptococcus agalactiae,
- Streptococci (группы С, F, G),
- Viridans group streptococci.
Аэробные грамотрицательные микроорганизмы:
- Bordetella pertussis,
- Pasteurella multocida,
Анаэробные грамположительные микроорганизмы:
- Clostridium perfringens,
- Peptococcus niger,
- Propionibacterium acnes.
Анаэробные грамотрицательные микроорганизмы:
- Bacteroides melaninogenicus.
Спирохеты:
- Borrelia burgdorferi,
- Treponema pallidum.
Кампилобактерии:
- Campylobacter jejuni.
Основным метаболитом кларитромицина в организме человека является микробиологически активный метаболит 14-гидроксикларитромицин (14-ОН-кларитромицин).
Микробиологическая активность метаболита такая же, как у исходного вещества, или в 2 раза слабее в отношении большинства микроорганизмов. Исключение составляет Haemophilus influenzae, в отношении которой эффективность метаболита в два раза выше. Исходное соединение и его основной метаболит оказывают либо аддитивный, либо синергический эффект в отношенииHaemophilus influenzae в условиях in vitro и in vivo в зависимости от штамма бактерий.
Фармакокинетика
Всасывание
Первые данные но фармакокинетике были получены при изучении таблеток кларитромицина. Препарат быстро всасывается в желудочно-кишечном тракте. Абсолютная биодоступность таблеток кларитромицина по 500 мг составляет примерно 50%. Прием пищи несколько задерживал начало всасывания и образование активного метаболита (14-ОН-кларитромиципа), однако не влиял на биодоступность препарата.
Распределение, метаболизм и выведение
Invitro
В исследованиях in vitroсвязывание кларитромицина с белками плазмы крови составляло в среднем около 70% при клинически значимых концентрациях от 0,45 до 4,5 мкг/мл.
Здоровые
Биодоступность и фармакокинетику суспензии кларитромицина изучали у здоровых взрослых и детей. При однократном приеме у взрослых биодоступность суспензии была эквивалентной таковой для таблеток (в обоих случаях доза составляла 250 мг) или несколько превышала её. Как и в случае таблеток, прием пищи несколько задерживал всасывание суспензии кларитромицина, но не влиял на общую биодоступность препарата. Максимальная концентрация (Сmах), площадь под кривой "концентрация-время" (AUC) и период полувыведения (Т1/2) кларитромицина в плазме крови при применении суспензии (после еды) у детей составляли 0,95 мкг/мл, 6,5 мкг.ч/мл и 3,7 часов, соответственно, а при приеме таблетки 250 мг (натощак) - 1,1 мкг/мл, 6,3 мкг.ч/мл и 3.3 часа, соответственно. При приеме суспензии кларитромицина в дозе 250 мг каждые 12 часов у взрослых равновесные концентрации в плазме крови достигались к приему пятой дозы. При этом параметры фармакокинетики были следующими: Сmах - 1,98 мкг/мл, AUC- 11,5 мкг.ч/мл, время достижения максимальной концентрации (ТСmах) - 2,8 часа и Т1/2 - 3,2 часа для кларитромицина и, соответственно, 0,67, 5,33, 2,9 и 4,9 для 14-ОН-кларитромицина.
У здоровых людей сывороточные концентрации достигали максимума в течение 2-х часов после приема внутрь натощак. При приеме препарата в форме таблеток в дозе 250 мг каждые 12 часов пиковые равновесные концентрации кларитромицина в сыворотке крови достигались в течение 2-3 дней и составляли приблизительно 1 мкг/мл. Соответствующие пиковые концентрации для дозы 500 мг каждые 12 часов составляли от 2 мкг/мл до 3 мкг/мл.
Т1/2 кларитромицина составлял 3-4 часа при приеме таблеток 250 мг каждые 12 часов, но возрастал до 5-7 часов после приема 500 мг каждые 12 часов. Максимальная равновесная концентрация основного метаболита, 14-ОН-кларитромицина, составляет около 0,6 мкг/мл, а Т1/2 при приеме препарата в дозе 250 мг каждые 12 часов равен 5-6 часов. При приеме кларитромицина в дозе 500 мг каждые 12 часов максимальная равновесная концентрация 14-ОН-кларитромицина несколько выше (до 1 мкг/мл), а Т1/2 составляет около 7 часов. При применении обеих доз равновесные концентрации метаболита обычно достигаются в течение 2-3 дней. При применении кларитромицина в дозе 250 мг каждые 12 часов примерно 20% дозы выводится почками в неизмененном виде. При приеме кларитромицина в дозе 500 мг каждые 12 часов почками в неизмененном виде выводится примерно 30% дозы. Почечный клиренс кларитромицина существенно не зависит от дозы и примерно равен нормальной скорости клубочковой фильтрации. Основным метаболитом, определяемым в моче, является 14-ОН-кларитромицин, доля которого составляет 10-15% от принятой внутрь дозы (250 или 500 мг каждые 12 часов).
Пациенты
Кларитромицин и его метаболит (14-ОН-кларитромицин) быстро проникают в ткани и жидкости организма. Тканевые концентрации обычно в несколько раз выше сывороточных.
В таблице приведены примеры тканевых и сывороточных концентраций:
| Концентрации (250 мг каждые 12 часов) | ||
| Вид ткани | Тканевые (мкг/г) | Сывороточные (мкг/мл) |
| Миндалины | 1,6 | 0,8 |
| Легкие | 8,8 | 1,7 |
У пациентов со средним отитом через 2,5 часа после приема пятой дозы (7,5 мг/кг 2 раза в день) средние концентрации кларитромицина и его метаболита в жидкости среднего уха составили 2,53 и 1,27 мкг/г. Концентрации кларитромицина и его метаболита в жидкости среднего уха в два раза превосходили сывороточные концентрации.
Нарушение функции печени
Равновесные концентрации кларитромицина у пациентов с нарушением функции печени не отличаются от таковых у здоровых людей, в то время как концентрации 14-ОН-кларитромицина были ниже. Снижение образования 14-ОН-кларитромицина у пациентов с нарушением функции печени, по крайней мере, частично нивелировалось увеличением почечного клиренса кларитромицина по сравнению с таковым у здоровых людей.
Нарушение функции почек
Фармакокинетика кларитромицина изменялась также у пациентов с нарушением функции почек, получавших препарат в повторных дозах по 500 мг. У таких пациентов Т1/2 , Сmах, минимальная концентрация (Сmax) и AUCкларитромицина в плазме крови и его метаболита были выше, чем у здоровых людей. Отклонения этих параметров коррелировали со степенью почечной недостаточности. При более выраженном нарушении функции почек различия были более значительными (см. раздел "Способ применения и дозы").
Пациенты пожилого возраста
У пациентов пожилого возраста концентрация кларитромицина и его метаболита (14-ОН-кларитромицина) в плазме крови была выше, а выведение медленнее, чем у группы молодых людей. Однако после коррекции с учетом почечного клиренса креатинина (КК) не было отличий в обеих группах. Таким образом, основное влияние на фармакокинетические параметры кларитромицина оказывает функция почек, а не возраст.
Пациенты с микобактериальными инфекциями
Равновесные концентрации кларитромицина и 14-ОН-кларитромицина у пациентов с ВИЧ-инфекцией, получавших кларитромицин в обычных дозах (таблетки - у взрослых пациентов, суспензия - у пациентов детского возраста), были сходными с таковыми у здоровых людей. Однако при приеме кларитромицина в более высоких дозах, которые могут потребоваться для лечения микобактериальных инфекций, концентрации антибиотика могут значительно превышать обычные.
У детей с ВИЧ-инфекцией, принимавших кларитромицин в дозе 15-30 мг/кг/сут в 2 приема, равновесные значения Сmax обычно составляли от 8 до 20 мкг/мл. Однако у детей с ВИЧ-инфекцией, получавших суспензию кларитромицина в дозе 30 мг/кг/суг в 2 приема, Сmax достигала 23 мкг/мл. При приеме препарата в более высоких дозах отмечалось удлинение 33/2 по сравнению с таковым у здоровых людей, получавших кларитромицин в обычных дозах. Повышение концентрации в плазме крови и удлинение Т1/2 при применении кларитромицина в более высоких дозах связано с нелинейной фармакокинетикой препарата.
Показания
Инфекционно-воспалительные заболевания, вызванные чувствительными к кларитромицину микроорганизмами:
-инфекции нижних дыхательных путей (такие как бронхит, пневмония);
-инфекции верхних дыхательных путей (такие как фарингит, синусит);
-инфекции кожи и мягких тканей (такие как фолликулит, воспаление подкожной клетчатки, рожа):
-диссеминированные или локализованные микобактериальные инфекции, вызванные Mycobacterium aviumи Mycobacterium intracellulare;
-локализованные инфекции, вызванные Mycobacteriumchelonae, Mycobacteriumfortuitumи Mycobacteriumkansasii;
-острый средний отит.
Противопоказания
Противопоказания:- Повышенная чувствительность к кларитромицину, другим компонентам препарата и к другим макролидам;
- одновременный прием кларитромицина со следующими препаратами: астемизол, цизаприд, пимозид, терфенадин (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами");
- одновременный прием кларитромицина с алкалоидами спорыньи, например, эрготамин дигидроэрготамин (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами");
- одновременный прием кларитромицина с мидазоламом для приема внутрь (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами");
- одновременный прием кларитромицина с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы (статинами), которые в значительной степени метаболизируются изоферментом CYP3A4 (ловастатин, симвастатин), в связи с повышением риска миопатии, включая рабдомиолиз (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами");
- одновременный прием кларитромицина с колхицином;
- одновременный прием кларитромицина с тикагрелором или ранолазином;
- удлинение интервал QT на электрокардиограмме (ЭКГ) в анамнезе, желудочковая аритмия или желудочковая тахикардия типа "пируэт";
- гипокалиемия (риск удлинения интервала QT на ЭКГ);
- тяжелая печеночная недостаточность, протекающая одновременно с почечной недостаточностью;
- холестатическая желтуха/гепатит в анамнезе, развившаяся при применении кларитромицина (см. раздел "Особые указания");
- порфирия;
- период грудного вскармливания;
- врожденная непереносимость фруктозы, недостаточность фермента сахаразы-изомальтазы, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции (препарат содержит сахарозу).
С осторожностью
- Почечная недостаточность средней и тяжелой степени;
- печеночная недостаточность средней и тяжелой степени;
- одновременный прием кларитромицина с бензодиазепинами, такими как алпразолам, триазолам, мидазолам для внутривенного применения (см. "Взаимодействие с другими лекарственными средствами");
- одновременный прием кларитромицина с другими ототоксичными препаратами, особенно аминогликозидами (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами");
- одновременный прием с препаратами, которые метаболизируются изоферментом CYP3A, например, карбамазепин, цилостазол, циклоспорин, дизопирамид, метилпреднизолон, омепразол, непрямые антикоагулянты (например, варфарин), хинидин, рифабутин, силденафил, такролимус. винбластин (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами");
- одновременный прием с препаратами, индуцирующими изофермент CYP3A4, например, рифампицин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, Зверобой продырявленный (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами");
- одновременный прием кларитромицина со статинами, не зависящими от метаболизма изофермента CYP3A (например, флувастатин) (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами");
- одновременный прием с блокаторами "медленных" кальциевых каналов, которые метаболизируются изоферментом CYP3A4 (например, верапамил, амлодипин, дилтиазем);
- пациенты с ишемической болезнью сердца (ИБС), тяжелой сердечной недостаточностью, гипомагниемией, выраженной брадикардией (менее 50 уд/мин), а также пациенты, одновременно принимающие антиаритмические препараты IA класса (хинидин, прокаинамид) и III класса (дофетилид, амиодарон, соталол);
- сахарный диабет (препарат содержит сахарозу);
-беременность.
Беременность и лактация
Безопасность применения кларитромицина при беременности и в период грудного вскармливания не установлена.
Применение кларитромицина при беременности (особенно в I триместре) возможно только в случае, когда отсутствует альтернативная терапия, а потенциальная польза для матери превышает потенциальный риск для плода.
Кларитромицин выводится с грудным молоком. При необходимости приема в период грудного вскармливания кормление грудью необходимо прекратить.
Побочные эффекты
Классификация частоты развития побочных эффектов (количество зарегистрированных случаев/количество пациентов), рекомендуемая Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ): очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, <1/100); редко (≥ 1/10 000, <1/1000); очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (побочные эффекты из опыта постмаркетингового применения; частота не может быть оценена на основе имеющихся данных).
Аллергические реакции: часто - кожная сыпь; нечасто - анафилактоидная реакция1, гиперчувствительность, буллезный1 дерматит, кожный зуд, крапивница, макулопапулезная сыпь3; частота неизвестна - анафилактическая реакция, ангионевротический отек, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, лекарственная сыпь с эозинофилией и системной симптоматикой (DRESS-синдром).
Со стороны нервной системы: часто - головная боль, бессонница; нечасто - потеря сознания1, дискинезия1, головокружение, сонливость, тремор, беспокойство, повышенная возбудимость3; частота неизвестна - судороги, психотические расстройства, спутанность сознания, деперсонализация, депрессия, дезориентация, галлюцинации, нарушения сновидении ("кошмарные" сновидения), парестезия, мания.
Со стороны кожных покровов: часто - интенсивное потоотделение; частота неизвестна - акне, геморрагии.
Со стороны мочевыделительной системы: частота неизвестна - почечная недостаточность, интерстициальный нефрит.
Со стороны обмена веществ и питания: нечасто - анорексия, снижение аппетита.
Со стороны опорно-двигательного аппарата: нечасто - мышечный спазм, костно-мышечная скованность, миалгия; частота неизвестна - рабдомиолиз2*, миопатия.
Со стороны пищеварительной системы: часто - диарея, рвота, диспепсия, тошнота, боль в области живота; нечасто - эзофагит1, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь2, гастрит, прокталгия2, стоматит, глоссит, вздутие живота4, запор, сухость слизистой оболочки полости рта, отрыжки, метеоризм, холсстаз4, гепатит в т. ч. холестатический или гепатоцеллюлярный4; частота неизвестна - острый панкреатит, изменение цвета языка и зубов, печеночная недостаточность, холестатическая желтуха.
Со стороны дыхательной системы: нечасто - бронхиальная астма1, носовое кровотечение2, тромбоэмболия легочной артерии1.Со стороны органов чувств: часто - дисгевзия (извращение вкуса); нечасто - вертиго, нарушение слуха, звон в ушах; частота неизвестна - глухота, агевзия (потеря вкусовых ощущений), паросмия, аносмия.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - вазодилатация1; нечасто - внезапная остановка сердца1, мерцательная аритмия1, удлинение интервала QT на ЭКГ, экстрасистолия1, трепетание предсердий; частота неизвестна - желудочковая тахикардия, в том числе типа "пируэт".
Лабораторные показатели: часто - отклонение лабораторных показателей функции печени; нечасто - повышение концентрации креатинина1, повышение концентрации мочевины1 в плазме крови, изменение отношения альбумин/глобулин1, лейкопения, нейтропения4, эозинофилия4, тромбоцитемия, повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (ACT), гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ)4, щелочной фосфатазы4 (ЩФ), лактатдегидрогеназы (ЛДГ)4 в плазме крови; частота неизвестна - агранулоцитоз, тромбоцитопения, увеличение значения международного нормализованного отношения (МНО), удлинение протромбинового времени, изменение цвета мочи, повышение концентрации билирубина в плазме крови.
Прочие: нечасто - недомогание1, гипертермия3, астения, боль в грудной клетке4, озноб4, повышенная утомляемость4.
Инфекционные и паразитарные заболевания: нечасто - целлюлит1, кандидоз, гастроэнтерит2, вторичные инфекции3 (в том числе вагинальные); частота неизвестна - псевдомембранозный колит, рожа.
Пациенты с подавленным иммунитетом
У пациентов со СПИДом и другими иммунодефицитами, получающих кларитромицин в более высоких дозах в течение длительного времени для лечения микобактериальных инфекций, часто трудно отличить нежелательные эффекты препарата от симптомов ВИЧ-инфекции или сопутствующего заболевания.
Наиболее частыми нежелательными явлениями у пациентов, принимавших суточную дозу кларитромицина, равную 1000 мг, были: тошнота, рвота, дисгевзия (извращение вкуса), боль в области живота, диарея, кожная сыпь, метеоризм, головная боль, запор, нарушение слуха, повышение активности ACT и АЛТ в плазме крови. Также отмечались случаи нежелательных явлений с низкой частотой возникновения, такие как: одышка, бессонница и сухость слизистой оболочки полости рта.
У пациентов с подавленным иммунитетом проводили оценку лабораторных показателей, анализируя их значительные отклонения от нормы (резкое повышение или снижение). На основании данного критерия у 2-3% пациентов, получавших кларитромицин в дозе 1000 мг ежедневно, было зарегистрировано значительное повышение активности ACT и AЛT в плазме крови, а также снижение числа лейкоцитов и тромбоцитов. У небольшого числа пациентов также было зарегистрировано повышение концентрации остаточного азота мочевины в плазме крови.
* В некоторых сообщениях о рабдомиолизе кларитромицин принимался одновременно с другими лекарственными средствами (ЛC), с приемом которых, как известно, связано развитие рабдомиолиза (статины, фибраты, колхицин или аллопуринол).
1 Сообщения о данных побочных реакциях были получены во время клинических исследований, а также постмаркетингового применения кларитромицина в лекарственной форме лиофилизат для приготовления раствора для инфузий.
2 Сообщения о данных побочных реакциях были получены во время клинических исследований, а также постмаркетингового применения кларитромицина в лекарственной форме таблетки пролонгированного действия, покрытые пленочной оболочкой.
3 Сообщения о данных побочных реакциях были получены во время клинических исследований, а также постмаркетингового применения кларитромицина в лекарственной форме порошок для приготовления суспензии для приема внутрь.
4 Сообщения о данных побочных реакциях были получены во время клинических исследований, а также постмаркетингового применения кларитромицина в лекарственной форме таблетки, покрытые пленочной оболочкой.
Форма выпуска/дозировка
Гранулы для приготовления суспензии для приема внутрь, 125 мг/5 мл.Условия отпуска из аптек
По рецептуРегистрационный номер
П N014777/02Дата регистрации
15.08.2008Дата обновления информации
09.04.2018