Фузеон - инструкция по применению, дозы, состав, описание, побочные действия, противопоказания

Лиофилизат белого или белого со слегка желтоватым оттенком цвета.

Растворитель: прозрачная бесцветная жидкость.

Восстановленный раствор: прозрачный, бесцветный или слегка желтоватого цвета раствор.

Ингибитор слияния

Энфувиртид- первый представитель класса терапевтических средств, называемых ингибиторами слияния. Специфически связываясь с гликопрозсидом gp41 вируса иммунодефицита человека 1 (ВИЧ-1) вне клетки и ингибируя его структурную реаранжировку, блокирует проникновение вируса внутрь клетки. Не требует внутриклеточной активации.

Противовирусная активность энфувиртида обусловлена его взаимодействием с первым участком, содержащим гептадные повторы (HR1) в природном gp41 на поверхности вируса.

Противовирусная активность in vitro:была продемонстрирована с использованием лабораторных и клинических ВИЧ-1 изолятов на примере острой инфекции в культуре клеток T-лимфобластов, клеток моноцитов/макрофагов и первичных мононуклеаров периферической крови (ПМПК). Выявлена селективная анти-ВИЧ-1 активность как в отношении про- готипных, так и в отношении первичных вирусных изолятов. При определении чувствительности к энфувиртиду на 612 рекомбинантных образцах ВИЧ, содержащих env гены рибонуклеиновой кислоты (ВПК) вируса, с помощью рекомбинантного метода фенотипирования с использованием переноса ВИЧ среднее геометрическое ЕC50 (концентрация, при которой достигается половина максимального эффекта) энфувиртида составляло 3.259 мкг/мл (среднее геометрическое ± 2SD = 1.96. мкг/мл). Данные образцы были полу- зены до начала терапии у пациентов, участвовавших в клинических исследованиях III фазы. Исследования энфувиртида в комбинации с другими противовирусными средствами различных классов (нуклеозидными ингибиторами образной транскриптазы, ненуклео- шдиы.ми ингибиторами обратной транскриптазы и ингибиторами протеаз), включая зидовудин, ламивудин, нелфинавир, индинавир и эфавиренз, показали наличие аддитивного и энергичного эффектов и отсутствие антагонизма. Взаимосвязи между чувствительностью ВИЧ-1 к энфувиртиду in vitroи ингибированием репликации ВИЧ-1 у человека не установлено. Из-за различных ферментов-мишеней и, как предполагается, за счет активности энфувиртида в отношении ВИЧ штаммов, устойчивых к другим классам противовирусных средств, ВИЧ изоляты, устойчивые к энфувиртиду, должны оставаться чувствительными к нуклеозиднымингибиторам обратной транскриптазы, ненуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы и ингибиторам протеаз.

Резистентность in vitro: выделены ВИЧ-1 изоляты со сниженной чувствительностью к энфувиртиду и заменами в последовательности аминокислот (аа) 36-38 эктодомена gp41. Эти замены коррелировали с различными уровнями сниженной чувствительности к энфувиртиду ВИЧ-мутантов с сайт-направленными мутациями.

Резистентность in vivo:в клинических исследованиях III фазы ВИЧ рекомбинанты, содержащие env гены PНК ВИЧ из образцов, полученных у 187 пациентов на 24 неделе лечения, продемонстрировали более чем 4-кратное снижение чувствительности к энфувиртиду по сравнению с образцами, взятыми до начала терапии. Из исследованных в данном эксперименте образцов 185 (98.9%) содержали специфические замены в аа 36-45 др41 вирусов. Эти замены, возникавшие с уменьшающейся частотой, происходили в аа в юложениях 38, 43, 36, 40, 42 и 45. Специфичные единичные замены в аминокислотных остатках gp41 в разной степени приводили к снижению вирусной чувствительности к энфувиртиду по сравнению с исходным уровнем. Отклонения от показателя среднего геометрического для чувствительности колебались от 15.2-кратного снижения для V38M до 41.6-кратного снижения для V38A. Недостаточное количество образцов, содержащих множественные замены, не позволяет отследить закономерность этих замен, равно как и lx воздействие на вирусную чувствительность к энфувиртиду. Взаимосвязь этих замен с зффективностыо in vivoне установлена. Степень снижения вирусной чувствительности к энфувиртиду коррелировала с устойчивостью к базовой антиретровирусной терапии до инициации лечения (см. Таблица 1).

Перекрестная резистентность: благодаря новой вирусной мишени энфувиртид одинаково активен in vitroв отношении диких типов лабораторных изолятов, клинических изолятов и изолятов с генотипической устойчивостью к 1,2 или 3 классу противовирусных средств (нуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы, ненуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы и ингибиторам протеаз). И, наоборот, предполагается, что мутации в gp41 аа 36-45, которые вызывают устойчивость к энфувиртиду, не должны вызывать перекрестной чувствительности к другим классам антиретровирусных средств.

Эффективность

Через 48 недель терапии неопределяемый уровень PНK ВИЧ-1 (менее 400 копий/мл) отмечен у 30% пациентов, получавших Фузеон в комбинации с оптимизированной базовой (ОБ) антиретровирусной терапией (APT), по сравнению с 12% у пациентов, получавших только оптимизированную базовую APT. Более часто неопределяемый уровень РНК ВИЧ- 1 отмечен у всех пациентов при терапии препаратом Фузеон, независимо от исходногоуровня РНК ВИЧ-1, количества CD4 клеток, числа предшествующих или получаемых в настоящий момент компонентов APT. В то же время у пациентов с количеством CD4 более 100 клеток/мл, исходной вирусной нагрузкой менее 5 log10 копий/мл, получавших paнее менее 10 препаратов APT и 1 или более препаратов, входящих в ОБ в настоящее время, было больше шансов достичь неопределяемого уровня РНК ВИЧ-1 (см. Таблица 1). Фузеон в комбинации с оптимизированным базовым лечением при сравнении с применением только базовой терапии у ВИЧ-1 инфицированных пациентов достоверно лучше и статистически значимо изменял уровни РНК ВИЧ-1 в плазме в log10 копий/мл (-1.5 против -0,6), количество CD4 клеток (+91 против +45), процент пациентов со снижением PНК ВИЧ в >1 log и более по сравнению с исходным уровнем (37% против 17%), <400 копий/мл (30% против 11%), <50 копий/мл (18% против 8%), через 48 недель. [По результатам исследований TOROl и TORO2, ITT).

Таблица 1. Доля пациентов с уровнем копий РНК ВИЧ-1 менее 400 копий/мл и менее 50 копий/мл через 48 недель в подгруппах (объединенные данные TOROl и TORО2, ITT).

¹ Прекращение лечения или отсутствие вирусологического ответа рассматривались как неудача терапии.

² На основании индекса генотипической чувствительности (GSS).

Применение у детей

Данные об эффективности препарата Фузеон у детей старше 3 лет ограничены.

При проведении комбинированной терапии препаратом Фузеон 60 мг/м² с основной антиретровирусной терапией у пациентов в возрасте от 3 и до 12 лет к 48 неделе у 43% пациентов отмечалось снижение >1 log10 РНК ВИЧ-1 и у 20% пациентов уровень РНК ВИЧ- 1 был ниже 400 копий/мл. Средние изменения РНК ВИЧ-1 и количества CD4 клеток составляли 1.24 log10 копий/мл и 237 клеток/мкл, соответственно.

Данные доклинического изучения безопасности

Канцерогенез: долговременные исследования канцерогенноети энфувиртида на животных не проводились.

Мутагенез: энфувиртид не проявил мутагенных и кластогснных свойств в сериях анализов in vivo и in vitro, включая Ames тест обратной мутации в бактериях, анализ ранней генной мутации в линии AS52 клеток яичника китайскою хомячка и in vivo микронуклеарный анализ на мышах.

Нарушение фертильности: энфувиртид не оказывал нежелательных эффектов на фертильность у самцов и самок крыс в дозах, превосходящих в 0.7, 2.5 и 8.3 раз максимальную рекомендованную суточную дозу для человека и рассчитанных в мг/кг подкожно.

Всасывание

После однократного подкожного (п/к) введения в область передней брюшной стенки 90 мг энфувиртида ВИЧ-1 инфицированным пациентам максимальная концентрация (С_mах) составляет 4.59±1.5 мкг/мл, площадь под кривой "концентрация - время" (AUC) - 55.8±12.1 мкг х ч/мл и абсолютная биодоступность 84.3±15.5%. При п/к введении в дозе от 45 до 180 мг биодоступпость энфувиртида пропорциональна вводимой дозе. Абсорбция не зависит от места введения.

Средняя равновесная концентрация в плазме при введении 90 мг энфувиртида представлена на Рисунке 1.

Рисунок 1. Равновесная концентрация в плазме при введении 90 мг энфувиртида два раза в сутки (N=11)

Полоса ошибки = стандартное отклонение

Средняя минимальная равновесная концентрация энфувиртида в плазме между двумя введениями 2.6-3.4 мкг/мл.

Распределение

Средний объем распределения при равновесном состоянии после внутривенного введения 90 мг составляет 5.5±1.1 л. 13 ВИЧ-инфицированной плазме эпфувиртид в концентрации от 2-10 мкг/мл на 92% связан с белками плазмы, в основном с альбумином и в меньшей степени с a₁-кислым гликопротеином.

У ВИЧ-инфицированных пациентов уровень содержания энфувиртида в спинномозговой жидкости незначителен. Вероятно, молекулы препарата слишком велики для преодоления гематоэнцефалического барьера.

Метаболизм

Энфувиртид, являясь пептидом, подвергается катаболизму до аминокислот, входящих в его состав, с последующим метаболизмом последних в организме.

Энфувиртид не является ингибитором ферментов семейства цитохрома CYP450.

Iп vitroгидролиз амидной г руппы С-конца аминокислоты фенилаланина приводит к образованию дезаминированного метаболита и образование этого метаболита не зависит от 4АДФН. Этот метаболит обнаруживается в плазме человека после введения энфувиртида c AUC 2.4-15% от AUC энфувиртида.

Выделение

Меченный ³Н-энфувиртид не полностью обнаруживается в экскрементах грызунов в течение 7 дней после введения дозы. Задержка радиоактивности отмечена в скелетных мышцах.

После подкожного введения 90 мг энфувиртида период полувыведения равен 3.8±0.6 ч, а клиренс составляет 1.7±0.4 л/ч.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пациенты с печеночной недостаточностью: фармакокинетика энфувиртида у пациентов с печеночной недостаточностью не изучалась.

Пациенты с почечной недостаточностью: анализ плазменных концентраций у пациентов в клинических исследованиях показал, ч то клиренс энфувиртида не демонстрировал зависимости от клиренса креатинина у пациентов с клиренсом креатинина более 35 мл/мин.

По данным клинического исследования, посвященного изучению пациентов с почечной недостаточностью, клиренс энфувиртида снижался на 38% у пациентов с тяжелым нарушением функции почек и на 14-28% - у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на диализе, a AUC энфувиртида увеличивалась в среднем на 43-62% в обеих группах по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Полученные результаты находились в пределах, которые были зафиксированы в рамках широкомасштабных исследований, проводившихся на пациентах с нормальной функцией почек. Гемодиализ не влиял существенно на клиренс энфувиртида. Коррекции дозы для пациентов с нарушениями функции почек не требуется.

Пол и масса тела: клиренс энфувиртида на 20% ниже у женщин, чем у мужчин и увеличивается с увеличением массы тела независимо от пола (на 20% выше у пациентов с мае- сой тела 100 кг и на 20% ниже у пациентов с массой тела 40 кг относительно пациента сравнения с массой тела 70 кг). Эти изменения не являются клинически значимыми и не требуют коррекции дозы.

Раса: не выявлено расовых различий клиренса препарата между представителями негроидной, монголоидной расы по сравнению с представителями европеоидной расы после соответствующей коррекции воздействия с учетом массы тела.

Пациенты старческого возраста: фармакокинетика энфувиртида у пациентов в возрасте 65 лет и старше не изучалась.

Дети: у детей от 3-х до 16 лет при назначении в дозе 2 мг/кг два раза в сутки (не более 90 мг два раза в сутки) отмечена концентрация энфувиртида в плазме, аналогичная той, которая достигается у взрослых пациентов, получавших препарат в дозе 90 мг два раза в сутки.

У детей в возрасте от 5 и до 16 лет, получавших энфувиртид в дозе 2 мг/кг два раза в сутки, AUC в равновесном состоянии составляет 54.3±23.5 мкг ч/мл, С_mах - 6.14±2.48 мкг/мл и С_minмежду введениями составляет 2.93± 1.55 мкг/мл.

Лечение ВИЧ-1 инфекции в комбинации с другими антиретровирусными препаратами при неэффективности режимов предыдущей терапии, содержащих как минимум одни из препаратов каждой следующей группы: ингибиторы протеазы, нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы, ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы или при непереносимости ранее применяемых режимов антиретровирусной терапии.

Гиперчувствительность к энфувиртиду или к любому компоненту препарата.

Период грудного вскармливания.

Детский возраст до 6 лет.

Энфувиртид не оказывал тератогенного действия в исследованиях, проведенных на животных (крысы и кролики), в дозе в 8.9 раз превышающей терапевтическую для человека. Исследования по применению препарата Фузеон® у беременных женщин не проводились.

Применения препарата Фузеон® во время беременности следует избегать. Применение возможно только в том случае, если потенциальная польза для матери превышает возможный риск для плода.

При введении радиомеченного Н³-энфувиртида крысам в период лактации в молоке присутствует очень низкий уровень радиоактивности. Выделяется ли энфувиртид с грудным молоком у человека, неизвестно. Кормление грудью следует прекратить до начала терапии, в т.ч. и во избежание передачи ВИЧ ребенку.

^с Степень 3 = средний диаметр >50 мм, но средний диаметр <85 мм; Степень 4: средний диаметр >85 мм.

^dСтепень 3 = средний диаметр >25 мм, но средний диаметр <50 мм; Степень 4: средний диаметр >50 мм.

^e Степень 3 = >3 см; Степень 4 = если проводится дренаж.

^f Степень 3 = рефрактерный к местному лечению или требующий перорального или парентерального лечения; Степень 4 = не определена.

^g Степень 3 = >3 см, но <5 см; Степень 4 = >5 см.

Другие нежелательные явления, отмечавшиеся не менее чем у 2 взрослых пациентов с нежелательным явлением на 100 пациентов-лет, получавших комбинированное лечение препаратом Фузеон® с оптимизированной базовой (OБ) APT.

Cо стороны нервной системы: головная боль, периферическая невропатия, головокружение, нарушение вкуса, бессонница, депрессия, тревога, кошмарные сновидения, раздражительность, гипестезия, нарушения внимания, тремор.

Сo стороны органов дыхании: кашель.

Инфекции: кандидоз слизистой ротовой полости, простой герпес, папиллома кожи, грипп, синусит, фолликулит, отит, пневмония, гайморит, инфекции уха.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: зуд, ночная потливость, сухость кожи, повышенная потливость, себорейная экзема, эритема, акне.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: миалгия, артралгия, боль в спине, боли в конечностях, мышечный спазм.

Со стороны мочеполовой системы: конкременты в почках, гематурия.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостении: заложенность носа.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: тошнота, боль в верхнем отделе живота, запор, диарея, панкреатит, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь.

Со стороны органа зрении: конъюнктивит.

Со стороны органа слуха: вертиго.

Со стороны системы кроветворении: лимфоаденопатия.

Со стороны обмена веществ и питании: гипертриглицеридемии, снижение аппетита, анорексия, сахарный диабет.

Реакции гиперчувствительности: сыпь, зуд, лихорадка, тошнота и рвота, озноб, дрожь, снижение АД, повышение активности "печеночных" трансаминаз в сыворотке, первичная реакция иммунных комплексов, респираторный дистресс-синдром, гломерулонефрит. Прочие: слабость, снижение веса, астения, боль в горле, гриппоподобный синдром. Лабораторные показатели

У большинства пациентов степень тяжести изменения любого лабораторного показателя нс менялась в течение исследования.

В течение 48 недель терапии эозинофилия (выше верхней границы нормы (ВГН) 0.7x10⁹/л) встречалась чаше у пациентов, получавших комбинированную терапию препаратом Фузеон^к с оптимизированной базовой терапией, по сравнению с теми, кто получал только оптимизированную базовую терапию (12.9 пациентов по сравнению с 5.6 пациентами на 100 пациентов-лет).

Таблица 4. Лабораторные нарушения 3 и 4 степени тяжести, встречавшиеся у 2 пациентов c побочным действием на 100 пациентов-лет, получавших комбинацию препарата Фузеон® с оптимизированной базовой терапией или только оптимизированную базовую терапию.

Лабораторные нарушения без установленной причинно-следственной связи с препаратом Фузеон®, наблюдавшиеся у >2% больных, а также чаще в группе пациентов, получавших препарат Фузеон® + ОБ, по сравнению с группой пациентов, получавших только ОБ: повышение активности гамма-глутамилтрансферазы, амилазы, липазы, аспартатамино- трансфсразы.

Дети

Профиль побочных эффектов у детей сходен с таковым у взрослых.

Лиофилизат: по 108 мг энфувиртида (соответствует концентрации энфувиртида в восстановленном растворе 90 мг/1 мл) во флакон бесцветного стекла гидролитического класса I (ЕФ), укупоренный пробкой из бутилкаучука, ламинированной пленкой из фторполимера, обжатый алюминиевым колпачком с пластмассовой крышкой.

По 60 флаконов с лиофилизатом помещают в картонную пачку с перегородками.

Растворитель: по 2 мл воды для инъекций во флакон бесцветного стекла гидролитического класса 1 (ЕФ), укупоренный пробкой из бутилкаучука, ламинированной пленкой из фторполимера, обжатый алюминиевым колпачком с пластмассовой крышкой.

По 60 флаконов с растворителем помещают в картонную пачку с перегородками.

Комплект:

1 картонная пачка с 60 флаконами лиофилизата;

1 картонная пачка с 60 флаконами растворителя;

1 картонная пачка с 60 стерильно упакованными одноразовыми шприцами вместимостью 3 мл;

1 картонная пачка с 60 стерильно упакованными одноразовыми шприцами вместимостью 1 мл;

Хранить при температуре не выше 30°С.

После восстановления раствор хранится при температуре 2-8°С в течение 24 часов в защищенном от света месте.

Хранить в недоступном для детей месте.

4 года. Не использовать но истечении срока годности, указанного на упаковке.