Гемлибра - инструкция по применению, дозы, состав, описание, побочные действия, противопоказания

Прозрачная или опалесцирующая, от бесцветного до желтоватого цвета жидкость.

Механизм действия

Эмицизумаб представляет собой биспецифичные гуманизированные моноклональные антитела на основе иммуноглобулина G4 (IgG4), продуцируемые клетками яичников китайского хомячка по технологии рекомбинантной ДНК.

Эмицизумаб связывает активированный фактор IX с фактором X для восполнения функции отсутствующего активированного фактора VIII, который необходим для эффективного гемостаза.

Эмицизумаб не имеет структурного сходства или гомологичных последовательностей с фактором VIII (FVIII) и, соответственно, не индуцирует, и не усиливает образование прямых ингибиторов FVIII.

Гемофилия А - это сцепленное с Х-хромосомой наследственное нарушение свертывания крови вследствие функционального дефицита FVIII, что приводит к кровоизлияниям в суставы, мышцы или внутренние органы, спонтанным или при случайных травмах, а также хирургических вмешательствах. Профилактика препаратом Гемлибра укорачивает активированное частичное тромбопластиновое время (аЧТВ) и увеличивает показатель активности FVIII, определяемый по хромогенному методу с использованием других человеческих факторов свертывания.

Данные фармакодинамические маркеры не отражают истинный гемостатический эффект эмицизумаба in vivo (аЧТВ чрезмерно укорочено, показатель активности FVIII может быть завышен), однако они указывают на наличие у эмицизумаба прокоагулянтного эффекта.

Иммуногенность

При применении препарата Гемлибра возможно развитие иммунного ответа. В клинических исследованиях эмицизумаба методом иммуноферментного анализа (ИФА, ELISA) у 2.1% пациентов были обнаружены антитела к эмицизумабу, не оказывавшие нейтрализующего действия.

Результаты анализа иммуногенности, в частности, количество пациентов с положительным результатом ИФА на антитела к эмицизумабу, могут зависеть от различных факторов, таких как чувствительность и специфичность анализа, манипуляции с забранными образцами, время забора образцов, сопутствующие препараты и характер основного заболевания. Исходя из этих соображений, сравнение частоты обнаружения антител к эмицизумабу и частоты обнаружения антител к другим биологическим препаратам может оказаться неинформативным.

Доклинические данные по безопасности

Доклинические исследования не выявили специфических рисков для человека.

Канцерогенность, генотоксичностъ, репродуктивная токсичность

Не изучались.

Влияние на фертильность

Эмицизумаб не вызывал каких-либо токсикологических изменений в репродуктивных органах самцов и самок яванских маках при подкожном введении в дозе до 30 мг/кг/неделю продолжительностью до 26 недель, а также при внутривенном введении в дозах до 100 мг/кг/неделю в течение 4-х недель.

Прочее

Уровни цитокинов, высвобождающихся под действием эмицизумаба были аналогичны таковым для других антител, обладающих низким риском индукции цитокинов, в исследовании in vitro с использованием цельной крови здоровых взрослых добровольцев.

Фармакокинетику эмицизумаба определяли посредством некомпартментного анализа данных, полученных у здоровых добровольцев, и популяционного фармакокинетического анализа данных, полученных у пациентов с гемофилией А. Дополнительные описательные данные о минимальной концентрации препарата в плазме (C_trough) у пациентов детского возраста с гемофилией А с ингибиторами фактора VIII были получены после проведения популяционного фармакокинетического анализа.

Всасывание

Полупериод всасывания после подкожного введения препарата пациентам с гемофилией А составил 1.7 дней.

Средние минимальные концентрации (± стандартное отклонение, СО) эмицизумаба в плазме повышались в течение первых 4-х недель и достигали значений 54.6±14.3 мкг/мл на 5-й неделе после многократных подкожных инъекций препарата в дозе 3 мг/кг один раз в неделю пациентам с гемофилией А. Впоследствии, во время введения препарата в дозе 1.5 мг/кг один раз в неделю, минимальная концентрация эмицизумаба в плазме продолжала оставаться на уровне ~50 мкг/мл (см. рис 1 ниже).

У здоровых добровольцев абсолютная биодоступность после подкожного введения препарата в дозе 1 мг/кг варьировала от 80.4% до 93.1% в зависимости от места введения. Профили фармакокинетики после подкожного введения эмицизумаба в область живота, верхнюю часть наружной поверхности плеча и бедро были сходными. Препарат можно вводить поочередно в указанные области.

Распределение

После однократного внутривенного введения эмицизумаба в дозе 0.25 мг/кг здоровым добровольцам объем распределения в равновесном состоянии составил 106 мл/кг (т.е. 7.4 л для взрослого человека с массой тела 70 кг). Препарат не предназначен для внутривенного введения.

У пациентов с гемофилией А после многократных подкожных инъекций кажущийся объем распределения, рассчитанный согласно данным популяционного фармакокинетического анализа, составил 11.4 л.

Метаболизм

Метаболизм эмицизумаба не изучался. Антитела IgG преимущественно подвергаются катаболизму путем лизосомального протеолиза, затем продукты распада антител (аминокислоты) выводятся или используются организмом.

Выведение

После внутривенного введения эмицизумаба в дозе 0.25 мг/кг здоровым добровольцам общий клиренс составил 3.26 мл/кг/сутки (т.е. 0.228 л/сутки у взрослого с массой тела 70 кг); средний период полувыведения - 26.7 дней.

После однократного подкожного введения здоровым добровольцам период полувыведения составлял примерно 4-5 недель.

После многократных подкожных инъекций препарата пациентам с гемофилией А кажущийся клиренс составил 0.244 л/сутки, кажущийся период полувыведения - 27.8 дней.

Линейность дозы

Эмицизумаб демонстрировал пропорциональную дозе фармакокинетику у пациентов с гемофилией А при подкожном введении в диапазоне доз 0.3-3 мг/кг один раз в неделю.

Особые группы пациентов

Пациенты с нарушением функции почек

Безопасность и эффективность препарата Гемлибра у пациентов с нарушением функции почек отдельно не изучались. Доступные данные по применению препарата Гемлибра у пациентов с нарушением функции почек легкой степени тяжести ограничены. Данные по применению препарата Гемлибра у пациентов с нарушением функции почек средней и тяжелой степени отсутствуют. Препарат Гемлибра представляет собой моноклональное антитело и выводится из организма путем катаболизма, а не почками. Таким образом, считается, что изменение дозы у пациентов с нарушением функции почек не потребуется.

Пациенты с нарушением функции печени

Специальных исследований по изучению влияния нарушения функции печени на фармакокинетику эмицизумаба не проводилось. Большинство пациентов с гемофилией А, вошедших в популяционный анализ фармакокинетики, имели нормальную функцию печени (билирубин и аспартатаминотрансфераза (ACT) ≤верхней границы нормы (ВГН)) или нарушение функции печени легкой степени тяжести (билирубин ≤ВГН и ACT >ВГН или билирубин <1.0-1.5 х ВГН и любая активность ACT). Данные по применению препарата Гемлибра у пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести ограничены. Данные по применению препарата Гемлибра у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени отсутствуют. Нарушение функции печени легкой степени тяжести не оказывало влияния на фармакокинетику эмицизумаба. Нарушение функции печени определяли согласно критериям Национального Института Онкологии для дисфункции печени.

Препарат Гемлибра представляет собой моноклональное антитело и выводится из организма путем катаболизма, а не путем печеночного метаболизма. Таким образом, считается, что изменение дозы у пациентов с нарушением функции печени не потребуется.

Пациенты детского возраста

Влияние возраста на фармакокинетику эмицизумаба оценивали в популяционном фармакокинетическом анализе у детей (<12 лет) и подростков (12-17 лет) с гемофилией А. Дополнительный описательный анализ данных по фармакокинетике проводили у детей (от ≥2 лет до ≤12 лет) и младенцев (от 1 месяца до ≤2 лет) с гемофилией А с ингибиторами фактора VIII. Возраст не оказывал влияния на фармакокинетику эмицизумаба.

Пациенты пожилого возраста

Влияние возраста на фармакокинетику эмицизумаба оценивали в популяционном фармакокинетическом анализе, включавшего пациентов ≥65-<75 лет. Клиренс препарата увеличивался с возрастом, однако клинически значимых различий в фармакокинетике эмицизумаба у пациентов <65 лет и пациентов ≥65 лет не отмечалось. Безопасность и эффективность применения препарата Гемлибра у пожилых пациентов отдельно не изучались. Клинические исследования препарата Гемлибра не включали достаточного количества пациентов в возрасте ≥65 лет для определения различий в безопасности и эффективности по сравнению с более молодыми пациентами.

Раса

Популяционный фармакокинетический анализ у пациентов с гемофилией А показал, что раса не влияет на фармакокинетику эмицизумаба. Коррекции дозы с учетом этого демографического фактора не требуется.

Гемофилия А (наследственный дефицит фактора VIII) с ингибиторами фактора VIII в качестве рутинной профилактики для предотвращения или снижения частоты кровотечений.

Гиперчувствительность к эмицизумабу или к любому вспомогательному веществу в анамнезе.

Беременность и период грудного вскармливания (эффективность и безопасность применения не изучались).

Нарушение функции почек средней и тяжелой степени.

Нарушение функции печени тяжелой степени.

Контрацепция

Женщинам с детородным потенциалом следует использовать эффективные способы контрацепции во время терапии препаратом Гемлибра и в течение не менее 6 месяцев после последнего приема препарата.

Беременность

Клинические исследования у беременных женщин не проводились. Влияние на репродуктивную функцию у животных не изучалось. Неизвестно, может ли препарат Гемлибра при применении беременными женщинами оказывать повреждающее действие на плод или влиять на репродуктивную способность. Применение препарата Гемлибра при беременности противопоказано.

Период грудного вскармливания

Неизвестно проникает ли эмицизумаб в грудное молоко. Исследования по изучению влияния эмицизумаба на образование молока или его присутствия в грудном молоке не проводились. Человеческий IgG проникает в грудное молоко. Применение препарата Гемлибра в период грудного вскармливания противопоказано.

Профиль безопасности оценен исходя из объединенных данных клинических исследований профилактики препаратом Гемлибра у взрослых (≥8 лет), подростков (от ≥12 лет - до <18 лет), детей (от ≥2 лет - до <12 лет) и младенцев (от 1 месяца до <2 лет) мужского пола с гемофилией А. У 4% пациентов не имелось ингибиторов FVIII. Медиана длительности применения препарата составляла 38 недель (0.8-177.2 недели).

У 2.1% пациентов лечение препаратом Гемлибра было прекращено вследствие нежелательных реакций, а именно тромботической микроангиопатии, некроза кожи и тромбофлебита поверхностных вен, а также реакций в месте введения.

Нежелательные реакции сгруппированы в соответствии с классами систем органов медицинского словаря для нормативно-правовой деятельности MedDRA. Для описания частоты нежелательных реакций используется следующая классификация: очень часто (≥10%), часто (≥% и <10%), нечасто (≥0.1% и <1%).

Инфекционные и паразитарные заболевания: нечасто - тромбоз кавернозного синуса.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: часто - тромботическая микроангиопатия.

Нарушения со стороны нервной системы: очень часто - головная боль.

Нарушения со стороны сосудов: нечасто - тромбофлебит поверхностных вен.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: часто - диарея.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - некроз кожи.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: очень часто - артралгия; часто - миалгия.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто - реакции в месте введения; часто - пирексия.

Описание отдельных нежелательных реакций

Наиболее серьезными нежелательными реакциями, которые наблюдались в клинических исследованиях препарата Гемлибра, были тромботическая микроангиопатия (ТМА) и тромботические явления, в том числе тромбоз кавернозного синуса и тромбофлебит поверхностных вен с одновременным некрозом кожи.

Тромботическая микроангиопатия

ТМА наблюдалась у 1.6% пациентов в клинических исследованиях. Отмечалось, что каждый из этих пациентов перед развитием явлений ТМА (проявляющихся в виде тромбоцитопении, микроангиопатической гемолитической анемии и острого повреждения почек при отсутствии тяжелого дефицита активности ADAMTS13 (металлопротеиназы, расщепляющей фактор Виллебранда)) получал среднюю кумулятивную дозу активированного концентрата протромбинового комплекса (аКПК) >100 Ед/кг/24 ч в течение ≥24 ч одновременно с профилактикой препаратом Гемлибра. Один пациент возобновил прием препарата Гемлибра после разрешения ТМА.

Тромботические явления

Серьезные тромботические явления наблюдались у 1.0% пациентов в клинических исследованиях. Сообщалось, что каждый из этих пациентов перед развитием тромботических явлений получал среднюю кумулятивную дозу аКПК >100 Ед/кг/24 ч в течение ≥24 ч одновременно с профилактикой препаратом Гемлибра. Один пациент возобновил прием препарата Гемлибра после разрешения тромботического явления.

Реакции в месте введения

В клинических исследованиях очень часто наблюдались реакции в месте введения, которые были несерьезными и, как правило, легкой и средней степени тяжести. Большинство разрешились без лечения. Наиболее часто сообщаемыми симптомами были эритема в месте введения (7.4%), зуд в месте введения (5.3%) и боль в месте введения (5.3%).

Данные о влиянии препарата Гемлибра на способность к вождению транспортных средств и работу с машинами и механизмами отсутствуют.

По 30 мг/1 мл или 60 мг/0.4 мл, или 105 мг/0.7 мл, или 150 мг/1 мл препарата во флакон бесцветного стекла (гидролитический класс 1 ЕФ), укупоренный пробкой из бутилкаучука, ламинированного фторполимером, обжатый алюминиевым колпачком и закрытый пластмассовой крышкой. На флакон наклеивают многослойную этикетку.

1 флакон с препаратом вместе с инструкцией по применению помещают в картонную пачку.

Хранить при температуре 2-8°С в картонной пачке для защиты от света.

Не замораживать.

Не встряхивать.

Хранить в недоступном для детей месте.

2 года 6 месяцев.

Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.