Гепарин-натрий Браун - инструкция по применению, дозы, состав, описание, побочные действия, противопоказания

Механизм действия, терапевтическое действие

Гепарин - сульфатированный мукополисахарид, состоящий из остатков глюкозамин-N-серной кислоты и сульфатированных остатков глюкуроновой кислоты, связанных друг с другом гликозидной связью. Вследствие того, что молекула гепарина обладает выраженным отрицательным зарядом, она образует комплексы с определенными белками, изменяя их биологическую активность. В частности, путем образования комплекса с гепарином активность антитромбина III (AT III) повышается примерно в 700 раз.

Активированный антитромбин ингибирует различные протеазы, действующие на серин, включая факторы свертывания ХIIа XIa, Ха, VIIa и IIа. Фактор VIIa,обладает умеренной чувствительностью, а фактор IIа (тромбин), напротив, характеризуется высокой чувствительностью к действию комплекса АТ III-гепарин. Даже низкие дозы гепарина ускоряют инактивацию факторов IIа (тромбин) и Ха. Это объясняет эффективность низких доз гепарина при профилактике тромбозов. Антикоагулянтное действие гепарина зависит от концентрации антитромбина и фибриногена. Гепарин в высоких дозах инактивирует образующийся в избытке тромбин и, таким образом, предотвращает образование фибрина из фибриногена. Гепарин также оказывает влияние на функцию тромбоцитов.

Некоторые вещества, содержащиеся в тромбоцитах (например, тромбоцитарный фактор 4), нейтрализуют гепарин.

Всасывание

Гепарин может вводиться путем подкожных инъекций и посредством внутривенных инъекций и инфузий. При введении путем инъекции или инфузии его биодоступность составляет 100 %.

Благодаря высокой относительной молекулярной массе и отрицательному заряду молекулы гепарин не абсорбируется в кишечнике, несмотря на это возможно всасывание гепарина при ингаляции.

При внутривенном введении действие гепарина наступает сразу же после введения. После подкожного введения действие гепарина наступает через 20 - 30 мин. Период полувыведения гепарина составляет 90 - 120 мин и зависит от введенной дозы, функции печени и почек и от сопутствующих заболеваний.

Распределение

Гепарин в высокой степени связывается с белками плазмы (липопротеинами низкой плотности, глобулинами, в частности антитромбином, и фибриногеном). Объем распределения гепарина у взрослых составляет около 0,07 л/кг.

Метаболизм и выведение

После парентерального введения гепарин выводится из крови путем захвата клетками мононуклеарно-макрофагальной системы, расщепления в печени гепариназами и экскреции с мочой в основном в виде деполимеризованного инактивированного гепарина. Выведение гепарина осуществляется посредством клубочковой фильтрации и канальцевой секреции.

Фармакокинетика гепарина у детей и взрослых не имеет отличий.

- Профилактика тромбозов и тромбоэмболий;

- Лечение острых венозных и артериальных тромбозов и тромбоэмболий в качестве антикоагулянтного средства (включая, раннее лечение инфаркта миокарда и нестабильной стенокардии);

- Предупреждение свертывания крови в процессе экстракорпорального кровообращения (при использовании аппарата искусственного кровообращения и гемодиализа).

Гепарин-натрий Браун не должен применяться в следующих случаях:

- Гиперчувствительность к гепарину или к другим компонентам препарата.

- Гепарин-индуцированная тромбоцитопения II типа, как известная из анамнеза, пациента, так и предполагаемая на основании клинических наблюдений, таких как эпизоды тромбоцитопении или проявления артериальных и/или венозных тромбоэмболических осложнений на фонелерапии гепарином.

- Расстройства, связанные с геморрагическим диатезом, такие как:

- коагулопатии;

- тромбоцитопения;

- тяжелые заболевания печени, почек и поджелудочной железы.

- Заболевания при которых возможны повреждения сосудов, например:

- язвы желудочно-кишечного тракта;

- артериальная гипертензия с диастолическим артериальным давлением более 105 мм.рт.ст.;

- внутричерепное кровотечение;

- повреждения ЦНС или нейрохирургические вмешательства;

- внутричерепная артериальная аневризма;

- ретинопатии, кровотечение в стекловидное тело;

- офтальмологические хирургические вмешательства;

- инфекционный эндокардит.

- Угрожающий аборт.

- Спинальная или эпидуральная анестезия, люмбальная пункция.

- Поражения органов, связанные с геморрагическим диатезом.

Поскольку Гепарин-натрий Браун содержит спирт бензиловый, его использование противопоказано у новорожденных, особенно недоношенных новорожденных.

Назначение препарата Гепарин-натрий Браун возможно только, если ожидаемая польза от лечения препаратом превышает возможный риск развития осложнений в следующих случаях:

- Подозрение на злокачественную опухоль с риском кровотечения;

- Наличие камней в почках или в мочеточниках;

- Хронический алкоголизм.

Необходимо особенно тщательное наблюдение:

- при беременности, особенно в случае длительного применения гепарина;

- у пожилых пациентов, особенно женщин;

- в процессе лечения фибринолитиками, пероральными антикоагулянтами, средствами, ингибирующими агрегацию тромбоцитов, такими как ацетилсалициловая кислота, тилопидин, клопидогрел, блокаторами гликопротеиновых Ilb/IIIa рецепторов тромбоцитов;

-у пациентов, получающих препараты, повышающие уровень калия в сыворотке крови, а также у пациентов с риском развития гиперкалиемии (например, при сахарном диабете, нарушении функции почек). В этом случае должен контролироваться уровень калия в сыворотке крови.

С осторожностью следует применять Гепарин-натрий Браун у грудных детей и детей до -3-х лет, так как входящий в его состав спирт бензиловый может стать причиной токсических и анафилактоидных реакций.

Беременность

Гепарин не проникает через плацентарный барьер. До настоящего времени отсутствуют данные, указывающие на возможность пороков развития плода вследствие назначения гепарина во время беременности; отсутствуют также результаты экспериментов на животных, которые указывали бы на эмбрио- или фетотоксическое действие гепарина. Однако, имеются данные о повышении риска самопроизвольных .абортов и мертворождений.

Необходимо учесть вероятность возникновения осложнений при применении гепарина у беременных женщин с сопутствующими заболеваниями, а также у беременных, получающих дополнительное лечение.

Ежедневное назначение высоких доз гепарина в течение более 3 месяцев может повысить риск развития остеопороза у беременных женщин. Поэтому непрерывное назначение высоких доз гепарина не должно превышать 3 месяца.

Эпидуральная анестезия не должна применяться у беременных женщин, которым проводится антикоагулянтная терапия.

Антикоагулянтная терапия противопоказана при угрозе возникновения кровотечения, например при угрожающем аборте.

Грудное вскармливание

Гепарин не выделяется в грудное молоко. Ежедневное назначение высоких доз гепарина в течение более 3 месяцев может повысить риск развития остеопороза у кормящих женщин.

Репродуктивная функция

Данные о влиянии гепарина на репродуктивную функцию отсутствуют.

Используется следующая классификация неблагоприятных побочных реакций по частоте развития:

Очень частые (≥1/10)

Частые (≥1/100, <1/10)

Не частые (≥1/1000, <1/100)

Редкие (≥1/10000, <1/1000)

Очень редкие (≤1/10000)

Общие

Наиболее часто неблагоприятные побочные реакции проявляются в виде локальных реакций в месте введения препарата, но чаще всего они не являются серьезными.

Несмотря на это могут возникать осложнения в виде кровотечений.

Гепарин-индуцированная тромбоцитопения II типа, обусловленная тем, что гепарин индуцирует выработку специфических антител к тромбоцитам, возникает редко (<1/1000), но может быть выраженной.

Другие неблагоприятные побочные реакции могут включать местные или системные аллергические реакции.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Очень частые:

Дозозависимый эффект увеличения степени кровотечения из кожных покровов, слизистых оболочек, ран, желудочно-кишечного тракта, мочеполовых путей, а также кровотечений в головном мозге и легких.

Частые:

В начале лечения гепарином может развиваться невыраженная тромбоцитопения с количеством тромбоцитов от 1000x10⁹/л до 150х 10⁹/л, не связанная с выработкой антител и не сопровождающаяся тромбозами.

Нарушения со стороны иммунной системы

Не частые:

Системные аллергические реакции, проявляющиеся в виде тошноты, головной боли, повышения температуры тела, боли в конечностях, крапивницы, рвоты, зуда, одышки, бронхоспазма, снижения артериального давления, местных и общих реакций гиперчувствительности, включая ангионевротический аллергический отек.

Редкие:

- токсическая или анафилактоидная реакции на спирт бензиловый;

- тяжелая гепарин-индуцированная иммунная тромбоцитопения II типа.

Очень редкие:

- анафилактический шок, особенно у сенсибилизированных пациентов, ранее получавших гепарин;

- отсроченное развитие тромбоцитопении II типа через несколько недель после окончания лечения гепарином.

Нарушения со стороны эндокринной системы:

Редкие:

Гипоальдостеронизм, приводящий к гиперкалиемии и метаболическому ацидозу, особенно у пациентов с нарушением функции почек и сахарным диабетом.

Нарушения со стороны сосудов

Очень редкие:

Спазм сосудов.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Очень частые:

Увеличение концентрации трансаминаз в сыворотке (аспартат-аминотрансферазы (АсАТ), аланин-аминотрансферазы (АлАТ)), гамма-глутамилтранспептидазы (ГГТ), лактатдегидрогеназы (ЛДГ) и липазы, которое имеет обратимый характер и клинически незначимо.

Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки

Не частые:

Преходящая алопеция, некроз кожи.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

У пациентов с предрасположенностью возможно развитие остеопороза после длительного применения гепарина (в течение нескольких месяцев), особенно в высоких дозах.

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы Очень редкие:

Приапизм.

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Частые:

Локальные реакции в месте введения, такие как уплотнение, покраснение, депигментация и незначительные гематомы.

Очень редкие:

Кальциноз места инъекции, преимущественно у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью.

Информация о специфических неблагоприятных побочных реакциях

Гепарин-индуцированная тромбоцитопения II типа

Тяжелая гепарин-индуцированная иммунная тромбоцитопения II типа характеризуется уменьшением количества тромбоцитов ниже 100х 10⁹/л или быстрым уменьшением, количества тромбоцитов не менее чем на 50 процентов от исходного количества и сопровождается артериальным или венозным тромбозом или эмболией, коагулопатией потребления, некрозом кожи в месте введения, точечными кровоизлияниями (петехии) и дегтеобразным стулом (мелена). При этом антикоагуляционные эффекты гепарина могут быть снижены.

Уменьшение количества тромбоцитов у пациентов, которые не были гиперсенсибилизированы к гепарину, начинается между 6-ми и 14-ми сутками от начала терапии гепарином. У пациентов с существующей гиперсенсибилизацией к гепарину такое уменьшение количества тромбоцитов может начаться уже через несколько часов после начала терапии гепарином.

Как только появляются признаки тромбоцитопении II типа, применение гепарина должно быть немедленно прекращено. Неотложная терапия зависит от особенностей и степени выраженности симптомов. Повторное применение гепарина в этом случае абсолютно противопоказано.