Гликамби - инструкция по применению, дозы, состав, описание, побочные действия, противопоказания

Таблетки дозировкой 5 мг+ 10 мг:треугольные с закругленными углами плоские со скошенными краями таблетки, покрытые пленочной оболочкой светло-желтого цвета, с гравировкой символа компании на одной стороне таблетки и гравировкой "10/5" на другой стороне.

Таблетки дозировкой 5 мг+ 25 мг:треугольные с закругленными углами плоские со скошенными краями таблетки, покрытые пленочной оболочкой светло-розового цвета, с гравировкой символа компании на одной стороне таблетки и гравировкой "25/5" на другой стороне.

Комбинация эмпаглифлозина и линаглиптина

Механизм действия эмпаглифлозина, независимый от метаболизма инсулина и функционального состояния β-клеток поджелудочной железы, отличается от механизмов действия лекарственных средств, применяющихся в настоящее время для лечения сахарного диабета 2 типа (СД 2), и дополняет их. Было установлено, что эмпаглифлозин потенцирует действие всех гипогликемических лекарственных препаратов с другими механизмами действия, в том числе, ингибиторов дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4). Длительное применение комбинации эмпаглифлозина и линаглиптина приводило к значительному повышению чувствительности к инсулину, по сравнению с применением линаглиптина и эмпаглифлозина в виде монотерапии.

Эмпаглифлозин

Эмпаглифлозин является обратимым, высокоактивным, селективным и конкурентным ингибитором натрийзависимого переносчика глюкозы 2 типа с величиной концентрации, необходимой для ингибирования 50% активности фермента (IC₅₀), равной 1,3 нмоль.

Селективность эмпаглифлозина в 5000 раз превышает селективность натрийзависимого переносчика глюкозы 1 типа, ответственного за абсорбцию глюкозы в кишечнике.

Фильтрующаяся в почках глюкоза почти полностью (до 90%) реабсорбируется с помощью натрийзависимого переносчика глюкозы 2 типа (SGLT-2) и в меньшей степени с помощью натрийзависимого переносчика глюкозы 1 типа (SGLT-1), которые расположены, соответственно, в проксимальных сегментах (S1 и S3) почечных канальцев.

Эмпаглифлозин, ингибируя реабсорбцию глюкозы в почках, приводит к увеличению ее экскреции почками, что вызывает снижение концентрации глюкозы в крови, как после однократного приема препарата внутрь, так и при длительном применении. Кроме того, экскреция глюкозы почками, вызывает потерю калорий и приводит к снижению массы тела.

Эмпаглифлозин улучшает гликемический контроль у пациентов с СД 2 путем уменьшения реабсорбции глюкозы в почках. Количество глюкозы, выделяемой почками с помощью этого механизма, зависит от концентрации глюкозы в крови и скорости клубочковой фильтрации. Ингибирование натрийзависимого переносчика глюкозы 2 типа у пациентов с СД 2 и гипергликемией приводит к выведению избытка глюкозы почками.

Инсулинонезависимый механизм действия эмпаглифлозина способствует низкому риску возможного развития гипогликемии.

Глюкозурия, наблюдаемая во время применения эмпаглифлозина, сопровождается небольшим увеличением диуреза, который может способствовать устойчивому и умеренному снижению артериального давления.

Линаглиптин

Линаглиптин является ингибитором фермента дипептидилпептидаза-4 (ДПП-4), который участвует в инактивации гормонов инкретинов - глюкагоноподобного пепетида 1 типа (ГПП-1) и глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (ГИП). Линаглиптин активно связывается с ферментов ДПП-4 (связь обратимая), что вызывает устойчивое повышение концентрации инкретинов и длительное сохранение их активности. Линаглиптин избирательно связывается с ферментом ДПП-4 и обладает в 10000 раз большей селективностью по сравнению с ферментами ДПП-8 или ДПП-9 in vitro. ГПП-1 и ГИП усиливают биосинтез инсулина и его секрецию бета-клетками поджелудочной железы при нормальной или повышенной концентрации глюкозы крови. Кроме того, ГПП-1 снижает секрецию глюкагона альфа-клетками поджелудочной железы, что приводит к уменьшению продукции глюкозы в печени. Линаглиптин увеличивает глюкозозависимую секрецию инсулина и снижает секрецию глюкагона, что приводит к нормализации концентрации глюкозы крови.

Данные клинических исследований

В клинических исследованиях у пациентов с впервые выявленным СД 2 было доказано, что применение препарата ГЛИКАМБИ® приводит к статистически значимому снижению гликозилированного гемоглобина (HbAlc), уменьшению концентрации глюкозы плазмы натощак, а также снижению артериального давления и массы тела.

В клинических исследованиях у пациентов, ранее получавших метформин с недостаточным гликемическим контролем, было доказано, что применение препарата ГЛИКАМБИ® приводит к более выраженному снижению гликозилированного гемоглобина (HbA1c), уменьшению концентрации глюкозы плазмы натощак, а также снижению артериального давления и массы тела по сравнению с монотерапией линаглиптином и с монотерапией эмпаглифлозином.

Также в клинических исследованиях было показано, что применение препарата ГЛИКАМБИ® приводит к более выраженному снижению гликозилированного гемоглобина (HbA1c), уменьшению концентрации глюкозы плазмы натощак, а также снижению артериального давления и массы тела по сравнению с применением комбинированной терапии линаглиптин (5 мг) + метформин и комбинированной терапии эмпаглифлозин (10 мг или 25 мг) + метформин.

Препарат ГЛИКАМБИ® биоэквивалентен отдельно применяемым линаглиптину и эмпаглифлозину.

Фармакокинетика линаглиптина и эмпаглифлозина была всесторонне изучена у здоровых добровольцев и у пациентов с СД 2. Клинически значимых различий фармакокинетики между здоровыми добровольцами и пациентами с СД 2 выявлено не было.

Эмпаглифлозин

Всасывание

Эмпаглифлозин после приема внутрь быстро всасывался, максимальная концентрация эмпаглифлозина в плазме крови достигалась через 1,5 часа. Затем концентрация эмпаглифлозина в плазме снижалась в две фазы: с быстрой фазой распределения и относительно медленной терминальной фазой. После приема внутрь равновесная плазменная концентрация эмпаглифлозина достигается на пятый день (при приёме один раз в день).

Прием эмпаглифлозина в дозе 25 мг вместе с пищей, содержащей большое количество жиров, не оказывает клинически существенного влияния на фармакокинетику эмпаглифлозина. Эмпаглифлозин может применяться независимо от приёма пищи.

Распределение

Объем распределения в период равновесной концентрации в плазме крови составлял примерно 73,8 л. После перорального применения здоровыми добровольцами раствора меченого эмпаглифлозина [¹⁴С] пропорция связывавшегося с эритроцитами меченого препарата составляла примерно 36,8%, с белками плазмы связывалось 86,2%.

Метаболизм

Основной путь метаболизма эмпаглифлозина у человека - глюкуронидация с участием уридин-5'-дифосфо-глюкуронозилтрансфераз UGT2B7, UGT1A3, UGT1A8 и UGT1A9. Наиболее часто выявляемыми метаболитами эмпаглифлозина являются 3 глюкуроновых конъюгата (2-О, 3-О и 6-О глюкуронид). Системное влияние каждого метаболита незначительно (менее 10% от общего влияния эмпаглифлозина).

Выведение

Период полувыведения эмпаглифлозина составлял, примерно, 12,4 часа. После перорального применения здоровыми добровольцами раствора меченого эмпаглифлозина [¹⁴С] выводилось, примерно, 95,6% меченого препарата (через кишечник 41,2% и почками 54,4 %). Через кишечник большая часть меченого препарата выводилась в неизмененном виде. Почками в неизмененном виде выводилась только половина меченого препарата.

Линаглиптин

Всасывание

После перорального приема здоровыми добровольцами линаглиптин быстро всасывался, максимальная концентрация линаглиптина в плазме (С_mах) достигалась через 1,5 часа. После перорального приема линаглиптина равновесная плазменная концентрация достигалась на третий день (при приеме один раз в день). При приёме линаглиптина в дозе 5 мг значение AUC(площадь под кривой "концентрация-время") в период равновесной плазменной концентрации было, примерно, на 33% выше, чем после приема первой дозы. Абсолютная биодоступность линаглиптина составляет, примерно, 30%. Прием линаглиптина вместе с пищей, содержащей большое количество жиров, не оказывает клинически существенного влияния на фармакокинетику. Линаглиптин может применяться независимо от приёма пищи.

Распределение

Объем распределения после однократного внутривенного введения линаглиптина в дозе 5 мг здоровым добровольцам составляет, примерно, 1110 л, что указывает на интенсивное распределение в тканях. Связывание линаглиптина с белками плазмы зависит от его концентрации и составляет при концентрации 1 нмоль/л около 99 %, а при концентрации ≥ 30 нмоль/л - 75-89%, что отражает насыщение связывания линаглиптина с ДПП-4 по мере увеличения его концентрации. При высокой концентрации, когда возникает полное насыщение ДПП-4, 70-80% линаглиптина связывается с другими белками плазмы (не с ДПП-4), а 20-30% линаглиптина находится в плазме в несвязанном состоянии. Метаболизм

Метаболизм в выведении линаглиптина играет второстепенную роль. После перорального приема меченого линаглиптина [¹⁴С] в дозе 10 мг почками выводилось только 5% меченого препарата. Основной метаболит не обладает фармакологической активностью, и не вносит вклад в способность линаглиптина ингибировать ДПП-4 в плазме.

Выведение

Концентрация линаглиптина в плазме снижается по крайней мере двухфазно, с длительным терминальным периодом полувыведения (более 100 часов), что объясняется насыщаемым, прочным связыванием линаглиптина с ДПП-4 и не приводит к накоплению препарата. Эффективный период полувыведения с учетом аккумуляции после многократного приема внутрь линаглиптина в дозе 5 мг составляет примерно 12 часов.

Через 4 дня после перорального применения меченного линаглиптина [¹⁴С] у здоровых добровольцев выводилось, примерно, 85% дозы (через кишечник 80% и почками 5%). Почечный клиренс при равновесной плазменной концентрации составляет, примерно, 70 мл/мин.

Применение у особых групп пациентов

Пациентам с СКФ более 45 мл/мин/1,73 м² коррекции дозы не требуется. Пациентам с СКФ менее 45 мл/мин/1,73 м² применять препарат не рекомендуется.

У пациентов с нарушениями функции печениизменения дозы препарата ГЛИКАМБИ® не требуется.

Индекс массы тела, пол, раса и возрастне оказывали клинически значимого влияния на фармакокинетику эмпаглифлозина и линаглиптина.

Препарат ГЛИКАМБИ® показан пациентам с СД 2 в качестве дополнения к диете и физическим упражнениям с целью улучшения гликемического контроля.

-Повышенная чувствительность к любому компоненту препарата;

-сахарный диабет 1 типа;

-диабетический кетоацидоз;

-почечная недостаточность при стойкой СКФ < 45 мл/мин на 1,73 м² ;

-беременность и период грудного вскармливания;

-возраст старше 85 лет;

-детский возраст до 18 лет (в связи с недостаточностью данных по эффективности и безопасности).

-Пациенты с риском развития гиповолемии (применение гипотензивных препаратов со случаями артериальной гипотензии в анамнезе);

-при заболеваниях желудочно-кишечного тракта, приводящих к потере жидкости;

-возраст старше 75 лет;

-применение в комбинации с производными сульфонилмочевины или инсулином;

-инфекции мочеполовой системы;

-диета с низким содержанием углеводов;

-диабетический кетоацидоз в анамнезе;

-низкая секреторная активность бета-клеток поджелудочной железы.

Данные об использовании эмпаглифлозина и линаглиптина при беременности ограничены. Результаты доклинических исследований не указывают на наличие отрицательных влияний на течение беременности. Применение препарата ГЛИКАМБИ® во время беременности не рекомендуется, за исключением случаев, когда возможная польза для матери превосходит потенциальный риск для плода.

Данные доклинических исследований свидетельствуют о проникновении эмпаглифлозина и линаглиптина в грудное молоко. Нельзя исключить риск проникновения эмпаглифлозина и линаглиптина в грудное молоко у человека. Рекомендуется прекратить грудное вскармливание во время применения препарата ГЛИКАМБИ®.

Наиболее частым побочным эффектом является инфекция мочевыводящих путей.

Профиль безопасности препарата ГЛИКАМБИ® сопоставим с профилем безопасности отдельно применяемых линаглиптина и эмпаглифлозина.

Побочные эффекты, представленные в Таблице 1 классифицировались по органам и системам и в соответствии с предпочитающимися в MedDRAтерминами с указанием их абсолютной частоты. Перечисленные побочные эффекты отмечались при монотерапии линаглиптином и эмпаглифлозином. а также во время клинических исследований препарата ГЛИКАМБИ®. Дополнительных побочных эффектов при применении препарата ГЛИКАМБИ® по сравнению с монотерапией линаглиптином и эмпаглифлозином не отмечалось.

Категории частоты определяются следующим образом: очень частые (≥ 1/10), частые (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечастые (от ≥ 1/1000 до < 1/100), редкие (от ≥ 1/10000 до < 1/1000) или очень редкие (< 1/10000); выделяются также побочные эффекты, частота которых неизвестна (не может быть оценена на основании имеющихся данных).

Таблица 1. Побочные эффекты, отмечавшиеся при монотерапии линаглиаптином и эмпаглифлозином

¹ Данные получены на основании анализа опыта применения эмпаглифлозина.

² Дополнительная информация приводится в подразделах, приведенных ниже.

³Данные получены на основании анализа опыта применения линаглиптина.

⁴Данные получены на основании постмаркетингового опыта применения линаглиптина.

Описание отдельных нежелательных реакций

Гипогликемия

В клинических исследованиях при применении препарата ГЛИКАМБИ® у пациентов с СД 2 и недостаточным гликемическим контролем на фоне терапии метформином частота подтвержденных гипогликемических состояний была низкой (менее 1,5%).

В ходе клинических исследований у одного пациента, получавшего препарат ГЛИКАМБИ®, был зафиксирован случай тяжелой гипогликемии.

Гипогликемия на фоне применения эмпаглифлозина

Частота развития гипогликемии зависела от применявшейся сопутствующей гипогликемической терапии и была сходной при применении эмпаглифлозина в виде монотерапии, а также в виде комбинированной терапии с метформином и в виде комбинированной терапии с пиоглитазоном +/- метформин по сравнению с применением плацебо в тех же комбинациях. Частота пациентов с гипогликемией была выше в случае добавления эмпаглифлозина к метформину + производное сульфонилмочевины или в случае добавления к инсулину +/- метформин и +/- производное сульфонилмочевины по сравнению с применением плацебо в тех же комбинациях.

Тяжелая гипогликемия на фоне применения эмпаглифлозина (состояние, требующее терапевтического вмешательства)

Частота развития тяжелой гипогликемии у пациентов, принимавших эмпаглифлозин, в виде монотерапии, а также в виде комбинации с метформином, и в виде комбинации с пиоглитазоном +/- метформин была небольшой (< 1%) и сходной по сравнению с применением плацебо в тех же комбинациях.

Частота развития тяжелой гипогликемии у пациентов, принимавших эмпаглифлозин в комбинации с метформином и производным сульфонилмочевины, а также в комбинации с инсулином +/- метформин +/- производное сульфонилмочевины была выше по сравнению с применением плацебо в тех же комбинациях.

Гипогликемия на фоне применения линаглиптина

Гипогликемия была самым частым нежелательным явлением в клинических исследованиях, где линаглиптин применялся в виде тройной комбинированной терапии (линаглиптин + метформин + производные сульфонилмочевины) и составляла 22,9% по сравнению с плацебо 14,8%.

Инфекции мочевыводящих путей

В клинических исследованиях частота развития инфекций мочевыводящих путей при применении препарата ГЛИКАМБИ® была сопоставима с соответствующими данными, полученными в клинических исследованиях при применении эмпаглифлозина и составляла 9,2% для таблеток дозировкой 5 мг + 25 мг и 8,8% для таблеток дозировкой 5 мг + 10 мг. Частота развития инфекций мочевыводящих путей была сходной в случае применения эмпаглифлозина в дозе 25 мг и плацебо (7,0% и 7,2%, соответственно), но выше в случае применения эмпаглифлозина в дозе 10 мг (8,8%). Интенсивность инфекций мочевыводящих путей была сходной у пациентов, принимающих эмпаглифлозин и плацебо. Инфекции мочевыводящих путей чаще отмечались у женщин.

Вагинальный кандидоз, вульвовагинит, баланит и другие генитальные инфекции

В клинических исследованиях частота развития генитальных инфекций при применении препарата ГЛИКАМБИ® была сопоставима с соответствующими данными, полученными в клинических исследованиях при применении эмпаглифлозина и составляла 3,1% для таблеток дозировкой 5 мг + 25 мг и 3,5% для таблеток дозировкой 5 мг + 10 мг.

Частота развития таких нежелательных явлений как вагинальный кандидоз, вульвовагинит, баланит и других генитальных инфекций была выше в случае применения эмпаглифлозина (в дозе 10 мг: 4,0%, в дозе 25 мг: 3,9%), чем при применении плацебо (1,0%). Генитальные инфекции чаще отмечались у женщин. Интенсивность генитальных инфекций была слабой или умеренной, тяжелых инфекций не отмечалось.

Учащенное мочеиспускание

В клинических исследованиях частота учащенного мочеиспускания при применении препарата ГЛИКАМБИ® была сопоставима с соответствующими данными, полученными в клинических исследованиях при применении эмпаглифлозина и составляла 1,7% для таблеток дозировкой 5 мг+ 25 мг и 0,8% для таблеток дозировкой 5 мг + 10 мг.

Частота учащенного мочеиспускания (оценивались такие симптомы, как поллакиурия, полиурия, никтурия) была выше в случае применения эмпаглифлозина (в дозе 10 мг: 3,5%, в дозе 25 мг: 3,3%), чем в случае применения плацебо (1,4%). Частота развития никтурии была сопоставима в группе пациентов, принимавших эмпаглифлозин и в группе пациентов. принимавших плацебо (менее 1%). Интенсивность учащенного мочеиспускания была, в основном, слабой или умеренной.

Гиповолемия

В клинических исследованиях частота развития гиповолемии при применении препарата ГЛИКАМБИ® была сопоставима с соответствующими данными, полученными в клинических исследованиях при применении эмпаглифлозина и составляла 0,6% для таблеток дозировкой 5 мг + 25 мг и 0,5% для таблеток дозировкой 5 мг + 10 мг.

Частота развития гиповолемии была сходной в случае применения эмпаглифлозина (в дозе 10 мг: 0,6%, в дозе 25 мг: 0,4%) и плацебо (0,3%). У пациентов старше 75 лет частота развития гиповолемии была сопоставима у пациентов, принимавших эмпаглифлозин в дозе 10 мг (2,3%) и плацебо (2,1%), но выше у пациентов, принимавших эмпаглифлозин в дозе 25 мг (4,3%).

При температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.