Икземпра - инструкция по применению, дозы, состав, описание, побочные действия, противопоказания

Лиофилизат: Спрессованная лепешка или фрагменты лепешки от белого до почти белого цвета.

Прилагаемый растворитель: Прозрачный или слегка опалесцирующий раствор от бесцветного до светло-желтого цвета с запахом этанола.

Препарат Икземпра® (иксабепилон) является представителем нового , класса противоопухолевых препаратов - эпотилонов и их аналогов. Природные эпотилоны выделены из миксобактерии Sorangium cellulosum. Эпотилоны обладают способностью стабилизировать динамику микротрубочек, что приводит к блокаде митоза опухолевых клеток, и, в конечном счете, к их апоптозу и гибели. Механизм связывания природных эпотилонов и их аналогов с тубулином отличается от такового у других веществ, стабилизирующих микротрубочки. Иксабепилон - полусинтетический аналог эпотилона В, 16-членного поликетидного макролида, в котором лактон заменен на химически модифицированный лактам, что позволило повысить его стабильность, степень связывания с белками и противоопухолевое действие.

Иксабепилон обладает низкой чувствительностью ко многим факторам- опухолевой устойчивости, в том числе к таким переносчикам как протеин множественной лекарственной устойчивости (MRP-1) и Р-гликопротеин (P-gp), участвующим в формировании врожденной и приобретенной устойчивости к действию противоопухолевых средств. Связываясь с тубулином, иксабепилон активно ингибирует динамику микротрубочек различных изоформ Р-тубулина, в том числе pill-изоформ тубулина, избыточную экспрессию которого связывают с развитием устойчивости к таксанам.

В-условиях in vivo иксабепилон активен на различных моделях опухоли человека, включая устойчивые к действию противоопухолевых средств типы опухоли, вызывающие избыточную экспрессию P-gp, MRP-1, pIII-изоформ тубулина, либо-индуцируемыми мутациями тубулина. Иксабепилон проявляет активность на моделях опухолей, устойчивых к действию различных препаратов, в том числе таксанов, антрациклинов и алкалоидов барвинка. В сочетании с капецитабином в условиях in vivo наблюдается синергизм противоопухолевой активности обоих препаратов. Помимо непосредственного противоопухолевого действия, иксабепилон обладает антиангиогенным эффектом.

При назначении препарата Икземпра® в виде монотерапии в дозировке 40 мг/м2 значение Сmах (максимальная концентрация иксабепилона в плазме) было 252 нг/мл (коэффициент вариации CV 56 %) и значение AUC (площадь под кривой "концентрация-время") - 2143 НРЧ/МЛ (CV 48 %). Обычно указанная величина Сmах достигалась по окончании 3- часовой внутривенной инфузии. При внутривенном введении препарата в диапазоне доз от 15 до 57 мг/м2 фармакокинетика иксабепилона является линейной.

Объем распределения превышает 1 000 л, что свидетельствует об активной абсорбции и связывания иксабепилона тканями. In vitro связывание иксабепилона с белками сыворотки человека составляет 67-77 %; соотношение концентраций в крови/плазме составляет

0,65/0,85 в диапазоне концентраций в крови от 50 до 5 000 нг/мл.

Интенсивно метаболизируется в печени, in vitro - при помощи изофермента CYP3A4 с образованием более 30 метаболитов, выводящихся с мочой и калом.

Период полувыведения иксабепилона при его введении в дозе 40 мг/м2 в виде 3-часовой внутривенной инфузии составляет около 52 часов: Выводится преимущественно в виде метаболитов. Примерно 86 % введенной дозы выводится в течение 7 дней через кишечник (65 % дозы) и почками (21 % дозы), в том числе в неизмененном виде примерно <1,6 % и 5,6 % соответственно. При рекомендованном режиме дозирования (внутривенные инфузии каждые 3 недели) аккумулирования в плазме не ожидается.

Пожилые пациенты: различий фармакокинетических параметров у пациентов пожилого и молодого возраста не выявлено.

Дети и подростки: фармакокинетика у пациентов младше 18 лет не изучалась.

Пациенты с нарушениями функции печени: показатель площади под кривой концентрация-время увеличивался на 22% у пациентов с сывороточной концентрацией билирубина, превышающей верхнюю границу нормы не более чем в 1,5 раза, на 30% у пациентов с сывороточной концентрацией билирубина, превышающим верхнюю границу нормы от 1,5 до 3 раз, и на 81% - при сывороточной концентрации билирубина, троекратно превышающей верхнюю границу нормы.

Пациенты с почечной недостаточностью: у пациентов с умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина не менее 28,6 мл/мин) изменений фармакокинетики иксабепилона не выявлено.

- Местно-распространенный или метастазирующий рак молочной железы при неэффективности предшествующей терапии:

- в комбинации с капецитабином при неэффективности предшествующей терапии таксанами и антрациклинами, при резистентности к таксанам или при отсутствии показаний к дальнейшей терапии антрациклинами,

- в виде монотерапии при неэффективности ранее проводимой терапии таксанами, капецитабином и антрациклинами.

-Выраженная (3-4 степень согласно общепринятым критериям токсичности) гиперчувствительность в анамнезе к Кремофору EL или другим препаратам, содержащим Кремофор EL или его производные (например, полиоксиэтилированное кастровое масло);

-абсолютное количество нейтрофилов менее 1 500 клеток/мкл или тромбоцитов менее 100 000 клеток/мкл;

в комбинации с капецитабином: при активности сывороточных аспартатаминотрансферазы (ACT) или аланинаминотрансферазы (AJIT), в 2,5 раза превышающей верхнюю границу нормы, или при сывороточной концентрации билирубина, превышающей верхнюю границу нормы;

-беременность и период кормления грудью;

-возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

-сахарный диабет,

-нейропатия,

-печеночная недостаточность,

-нарушения функции сердечно-сосудистой системы в анамнезе.

Наиболее частыми (у более 20% пациентов) нежелательными явлениями при монотерапии, препаратом Икземпра® были: периферическая сенсорная нейропатия, утомляемость/астения, миалгия/артралгия, алопеция; тошнота, рвота, стоматит/мукозит, диарея.

У более 20 % пациентов, получавших комбинированную терапию, дополнительно развивались следующие реакции: ладонно-подошвенная эритродизэстезия, анорексия, боли в животе, поражения ногтей, запор.

Побочные явления при применении препарата Икземпра® представлены по частоте их регистрации: очень частые (>1/10), частые (>1/100, < 1/10), нечастые (>1/1 000, <1/100), редкие (>1/10 000, <1/1 000), очень редкие (<1/1 000).

Со стороны лабораторных показателей:

частые: снижение массы тела; нечастые: повышение активности трансаминаз;

редкие: повышение активности щелочной фосфатазы в крови, повышение активности гамма-глутамилтрансферазы в сыворотке.

частые: "приливы" с ощущением жара;

нечастые: инфаркт миокарда, дисфункция желудочков, наджелудочковая аритмия, тромбоз, снижение артериального давления;

редкие: ишемия - миокарда, стенокардия, кардиомиопатия, мерцательная аритмия, гиповолемическии шок, тромбоэмболия легочной артерии, кровотечение, васкулит.

Заболевания крови и лимфатической системы:

очень частые: нейтропения, тромбоцитопения, анемия, лейкопения; частые: фебрильная нейтропения; редкие: коагулопатия, лимфопения. Со стороны нервной системы:

очень частые: периферическая сенсорная нейропатия, головные боли;

частые: периферическая двигательная нейропатия, головокружение, изменение вкуса, бессонница;

нечастые: обморок, когнитивные нарушения;

редкие: геморрагический инсульт, нарушения координации движений, сонливость.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: редкие: почечная недостаточность, нефролитиаз.

очень частые: алопеция;

частые: синдром эритродизэстезии пальцев рук и ног, кожные высыпания, гиперпигментация кожи, зуд, шелушение кожи, поражение ногтей;

редкие: мультиформная эритема.

Со стороны скелетно-мышечной системы, соединительной ткани: очень частые: миалгия/артралгия, боли скелетных мышц, нечастые: мышечная слабость, редкие: мышечные спазмы, тризм.

Со стороны дыхательных путей, органов грудной клетки и средостения: частые: одышка, кашель;

нечастые: дыхательная недостаточность, пневмонит, гипоксия, редкие: острый отек легких, дисфония, боль в области гортани и глотки. Нарушения обмена веществ и системы питания: очень частые: анорексия; частые: дегидратация;

нечастые: гипонатриемия, метаболический ацидоз; редкие: гипокалиемия, гиповолемия.

очень частые: стоматит/мукозит, диарея, рвота, запор, абдоминальные боли, тошнота; частые: гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь;

нечастые: кишечная непроходимость, колит, нарушение эвакуации содержимого желудка, эзофагит

редкие: желудочно-кишечное кровотечение, дисфагия, гастрит.

частые: инфекции верхних дыхательных путей;

нечастые: сепсис, инфекции на фоне нейтропении, пневмония, инфекции мочевыводящих путей, инфекции;

редкие: инфекции нижних дыхательных путей, энтероколит, бактериальная инфекция, ларингит.

Общие заболевания и заболевания, развивающиеся в месте введения препарата: очень частые: усталость/астения;

частые лихорадка, отек, боли в области грудины, боли, слезотечение; редкие: озноб.

Нарушения со стороны печени и желчных путей: редкие: острая печеночная недостаточность, желтуха.

Со стороны иммунной системы: частые: гиперчувствительность.

Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий в комплекте с растворителем. По 15 или 45 мг лиофилизата во флакон бесцветного стекла тип I, укупоренный бромбутиловой пробкой, обкатанной алюминиевым колпачком с защитной пластиковой крышкой.

По 8,0 или 23,5 мл растворителя для Икземпра® во флакон бесцветного стекла тип I, укупоренный бромбутиловой пробкой, обкатанной алюминиевым колпачком с защитной пластиковой крышкой.

В картонный лоток помещают 1 флакон с лиофилизатом, 1 флакон с растворителем. Лоток с флаконами вместе с инструкцией по применению в пачку картонную.

2 года.

Не применять по истечении срока годности.