Инлита - инструкция по применению, дозы, состав, описание, побочные действия, противопоказания

Дозировка 1 мг: красные овальные таблетки, покрытые пленочной оболочкой с гравировкой "Pfizer" на одной стороне, “1” и “XNB” - на другой. На поперечном разрезе видны 2 слоя. Ядро таблетки белого цвета или почти белого цвета.

Дозировка 5 мг: красные треугольные таблетки, покрытые пленочной оболочкой с гравировкой "Pfizer" на одной стороне, “5” и “XNB” - на другой. На поперечном разрезе видны 2 слоя. Ядро таблетки белого цвета или почти белого цвета.

Механизм действия

Акситиниб представляет собой мощный и селективный ингибитор тирозин киназы рецепторов фактора роста эндотелия сосудов (VEGFR)-l. VEGFR-2 и VEGFR-3. участвующих в механизмах патологического ангиогенеза, опухолевого роста и метастазирования злокачественных новообразований. Было показано, что акситиниб обеспечивает мощное ингибирование VEGFR-опосредованной пролиферации и выживаемости клеток эндотелия.

Акситиниб ингибирует фосфорилирование VEGFR-2 в сосудах ксенотрансплантатов злокачественных новообразований, экспрессирующих рецепторы-мишени in vivo и обеспечивает замедление опухолевого роста, регресс и ингибирование метастазирования многих экспериментальных моделей злокачественных новообразований.

Период полувыведения акситиниба из плазмы крови варьирует от 2.5 до 6,1 ч. Прием акситиниба в дозе 5 мг 2 раза в сутки приводит к менее чем двукратному кумулированию акситиниба но сравнению с однократным приемом. Ввиду короткого периода полувыведения акситиниба равновесное состояние, как ожидается. достигается в течение 2-3 дней после начала терапии.

Всасывание и распределение

Максимальная концентрация акситиниба в плазме крови (C_max) обычно достигается через 4 ч после приема: медиана времени достижения максимальной концентрации в плазме крови (ТC_max) варьирует от 2.5 до 4.1 ч.

Прием акситиниба вместе с пищей с умеренным содержанием жиров приводит к снижению значений экспозиции на 10% по сравнению с приемом натощак. Прием акситиниба вместе с высококалорийной пищей приводит к увеличению значений экспозиции на 19% по сравнению с приемом натощак. Таким образом, акситиниб может приниматься вне зависимости от приема пищи.

Средние значения C_max и площади под кривой "концентрация-время" (AUC) возрастают пропорционально повышению дозы акситиниба в диапазоне доз от 5 мг до 10 мг. Связывание акситиниба in vitro с белками плазмы крови человека составляет > 99% (преимущественно с альбумином, в умеренной степени с α1-кислым гликопротеином). При приеме акситиниба в дозе 5 мг 2 раза в сутки после приема нищи геометрическое среднее C_max и суточное значение AUC у больных распространенным почечно-клеточным раком составляли 27,8 нг/мл и 265 нгч/мл, соответственно.

Геометрическое среднее клиренса и объема распределения соответствовали 38 л/ч и 160 л, соответственно.

Метаболизм и выведение

Акситиниб преимущественно метаболизируется в печени с участием изоферментов CYP3A4/5 и в меньшей степени,- изоферментов CYP1A2, CYP2CI9 и уридин5'-дифосфат-глюкуронозилтрансферазы 1А1 (UGT1A1). После перорального приема меченного радиоактивным изотопом акситиниба в дозе 5 мг 30-60% введенной дозы радиоактивности обнаруживалось в фекалиях и 23 % в моче. На долю неизмененного акситиниба приходилось 12% введенной дозы, и он являлся основным компонентом, обнаруживавшимся в фекалиях, но не обнаруживался в моче. В моче большая доля радиоактивности приходилась на карбоновую кислоту - производное акситиниба и его сульфоксидный метаболит. В плазме крови на долю N-глюкуронида приходилась наибольшая доля циркулирующей радиоактивности (50 %), на долю неизмененного акситиниба и его сульфоксидного метаболита приходилось приблизительно 20% циркулирующей радиоактивности. Сульфоксидный и N-глюкуронидный метаболиты обладали приблизительно в 400 и 8000 раз меньшей активностью in vitro, соответственно, в отношении VEGFR-2 по сравнению с неизмененным акситинибом.

Особые группы пациентов

Влияние пола, расы и возраста

Было показано отсутствие клинически значимого влияния возраста, пола, массы тела, расы, функции почек, генотипов UGTIA1 или CYP2C19 на параметры фармакокинетики акситиниба.

Применение у детей

Применение акситиниба у пациентов в возрасте младше 18 лет не исследовалось.

Нарушение функции печени

В исследованиях in vitro и in vivo было показано, что акситиниб метаболизируется преимущественно в печени. По сравнению с пациентами с нормальной функцией печени, значения системной экспозиции акситиниба у пациентов с нарушением функции печени легкой степени тяжести (класс А но классификации Чайлд-Пью) были идентичны, а у пациентов с нарушением функции печени средней степени выраженности (класс В по классификации Чайлд-Пью)- выше. Применение акситиниба у пациентов с тяжелым нарушением функции печени (класс С по классификации Чайлд-Пью) не исследовалось.

Нарушение функции почек

Применение акситиниба у пациентов с нарушением функции почек нс исследовалось. На основании фармакокинетического популяционного анализа не было отмечено значительных отличий клиренса акситиниба у пациентов с имеющимся нарушением функции ночек средней и тяжелой степени тяжести (15 мл/мин ≤ клиренс креатинина < 89 мл/мин).

- Повышенная чувствительность к акситинибу и другим компонентам препарата;

-тяжелое нарушение функции печени (класс С по классификации Чайлд-Пью);

-артериальные тромбоэмболии в течение предшествующих 12 месяцев;

-венозные тромбоэмболии в течение предшествующих 6 месяцев;

-метастатическое поражение головного мозга, по поводу которого не проводилось соответствующего лечения;

-недавно перенесенные или имеющиеся в настоящее время желудочно-кишечные кровотечения;

-беременность и период грудного вскармливания;

-детский возраст до 18 лет (безопасность и эффективность не исследовались).

Акситиниб должен применяться с осторожностью у пациентов с факторами риска артериальных тромбоэмболий (таких, как транзиторная ишемическая атака, инфаркт миокарда и нарушение мозгового кровообращения), венозных тромбоэмболий (таких, как тромбоэмболия легочной артерии, тромбоз глубоких вен и окклюзии или тромбозы центральной вены сетчатки) или имеющих их в анамнезе.

Кроме того, следует соблюдать осторожность при применении акситиниба у пациентов с дефицитом лактазы, непереносимостью лактозы или глюкозо-галактозной мальабсорбцией.

У пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (клиренс креатинина < 15 мл/мин) следует соблюдать осторожность при применении акситиниба.

Адекватных и хорошо контролируемых исследований акситиниба при применении в период беременности у человека не проводилось. Акситиниб может вызывать повреждение плода при применении в период беременности.

Женщины детородного возраста должны быть проинформированы о необходимости избегать наступления беременности на фоне терапии акситинибом и в течение 1 недели после терапии акситинибом. При применении данного препарата в период беременности (по "жизненным" показаниям, когда другие лекарственные средства нельзя применять или они неэффективны) или при наступлении беременности у пациентки, получающей акситиниб, она должна быть проинформирована о потенциальном риске развития нежелательных эффектов у плода.

Исследований влияния акситиниба на продукцию грудного молока у женщин, его способности проникать в грудное молоко или оказывать негативное влияние на ребенка, находящегося на грудном вскармливании, не проводилось. С учетом того, что многие лекарственные препараты проникают в грудное молоко, а также возможности развития серьезных нежелательных реакций у ребенка. находящегося на грудном вскармливании. следует либо прекратить грудное кормление, либо завершить терапию акситинибом, принимая во внимание важность данного препарата для матери. Согласно результатам доклинических исследований, акситиниб способен нарушать репродуктивную функцию и фертильность у человека.

Наиболее частыми (≥20 %) нежелательными реакциями, отмечавшимися на фоне терапии акситинибом, являлись диарея, повышение артериального давления, утомляемость, снижение аппетита, тошнота, снижение массы тела, дисфония, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, кровотечение, гипотиреоз, рвота, протеинурия, кашель и запор.

Частота нежелательных реакций представлена по следующей классификации:

Нарушения со стороны сердца и сосудов: очень часто - повышение артериального давления, кровотечение (в том числе носовое кровотечение, гематурия, ректальное кровотечение, кровоизлияние в головной мозг, желудочное кровотечение и кровотечение в нижнем отдележелудочно-кишечного тракта); часто - венозные эмболические и тромботические явления (в том числе легочная эмболия, окклюзия/тромбоз вены сетчатки и тромбоз глубоких вен), артериальные эмболические и тромботические явления (в том числе транзиторная ишемическая атака и острое нарушение мозгового кровообращения), явления сердечной недостаточности (в том числе сердечная недостаточность, застойная сердечная недостаточность, сердечно-легочная недостаточность, дисфункция левого желудочка, сниженная фракция выброса и правожелудочковая недостаточность), в некоторых случаях с летальным исходом; нечасто - гипертонический криз.

Нарушения со стороны эндокринной системы: очень часто - гипотиреоз; часто - гипертиреоз.

Нарушения со стороны органа зрения: нечасто - окклюзия или тромбоз центральной вены сетчатки.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: часто - шум в ушах.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - диарея, рвота, тошнота, боль в области живота, стоматит, запор, диспепсия; часто - геморрой, боль в верхней части живота, перфорация желудочно-кишечного тракта, свищи, метеоризм, глоссодиния.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто - гипербилирубинемия.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: очень часто - снижение аппетита; часто - дегидратация, гиперкалиемия, гиперкальциемия, гипокальциемия.

Нарушения со стороны нервной системы: очень часто - головная боль, дисгевзия; часто - головокружение; нечасто - синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии, инсульт.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: очень часто - артралгия, боль в конечностях; часто - миалгия.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: часто - анемия, полицитемия. тромбоцитопения; нечасто - нейтропения, лейкопения.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто - диспноэ (в некоторых случаях с летальным исходом), кашель, дисфония; часто - кровохарканье, боль в ротоглотке.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии (ладонно-подошвенный синдром), кожная сыпь, сухость кожи; часто - эритема, кожный зуд, алопеция.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: очень часто - протеинурия; часто - почечная недостаточность.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто - повышенная утомляемость, астения (в некоторых случаях с летальным исходом), воспаление слизистых оболочек.

Лабораторные и инструментальные данные: очень часто - снижение массы тела; часто - повышение концентрации креатинина, повышение активности аланинаминотрансферазы(АЛГ), аспартатаминотрансферазы (ACT), щелочной фосфатазы, липазы, амилазы; гипогликемия, гипергликемия, снижение концентрации бикарбонатов, гипернатриемия, гипонатриемия, гипоальбуминемия, гипофосфатемия, снижение количества тромбоцитов, белых кровяных телец, лимфоцитов, снижение гемоглобина, повышение концентрации тиреотропного гормона.

Хранить при температуре не выше 30 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.