Инсиво - инструкция по применению, дозы, состав, описание, побочные действия, противопоказания

Капсуловидные таблетки, покрытые пленочной оболочкой желтовато-коричневого цвета с гравировкой "Т375" на одной стороне.

На изломе таблетки белого или почти белого цвета.

Механизм действия

Телапревир - ингибитор сериновой NS3-4A протеазы вируса гепатита С, которая необходима для репликации вируса.

Активность телапревира в отношении вируса гепатита С (ВГС) (исследования in vitro)

При использовании метода биологической оценки репликона ВГС подтипа lb значение концентрации полумаксимального ингибирования (IC₅₀) по отношению к ВГС дикого типа составило 0,354 мкМ, что было сопоставимо со значением IC₅₀по отношению к вирусу подтипа 1а, которое составило 0,28 мкМ.

Резистентность

Варианты ВГС, ассоциированные с отсутствием вирусологического ответа на терапию или с возникновением рецидива, были выявлены методом биологической оценки репликона - сайт-направленного мутагенеза. Варианты V36A/M, T54A/S, R155K/T и A156S обеспечивали in vitroменьшую резистентность к телапревиру (3 - 25-кратное увеличение IC₅₀телапревира), а варианты A156V/T и V36M+R155K были ассоциированы с более высоким уровнем резистентности к телапревиру (> 25-кратное увеличение IC₅₀телапревира). Варианты репликона, созданные с использованием последовательностей, полученных из материала пациента, продемонстрировали сходные результаты.

In vitroспособность к репликации телапревир-резистентных вариантов была меньшей, чем способность к репликации таких вариантов при анализе вируса дикого типа.

Перекрестная резистентность (устойчивость)

Фармакокинетика телалревира изучалась у здоровых взрослых добровольцев и пациентов с хронической инфекцией вирусом гепатита С. Телапревир назначался внутрь во время еды по две таблетки по 375 мг (750 мг суммарно) каждые 8 часов в течение 12 недель, в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином. Концентрации телапревира в крови были выше при одновременном приеме с пэгинтерфероном альфа и рибавирином, чем при приеме только телапревира. Концентрации телапревира были одинаковы как при одновременном приеме с пэгинтерфероном альфа-2а и рибавирином, так и одновременном приеме с пэгинтерфероном альфа-2b и рибавирином.

Всасывание

При приеме внутрь телапревир, вероятнее всего, всасывается в тонком кишечнике. Данные о всасывании в толстом кишечнике отсутствуют. Максимальная концентрация телапревира в плазме (С_mах) достигается через 4-5 часов. Исследования in vitroна клетках человека Сасо-2 показали, что телапревир является субстратом Р-гликопротеина.

Площадь под кривой "концентрация-время" телапревира в равновесном состоянии в интервале 0-24 ч. (AUC_24h,ss) была одинаковой не зависимо от того, принималась ли суточная доза 2250 мг в три (по 750 мг каждые 8 часов) или два (по 1250 мг 2 раза в день) приема.

Концентрация телапревира увеличивалась на 20% при одновременном приеме с высококалорийной пищей с высоким содержанием жиров (56 г жиров, 928 ккал) по сравнению с одновременным приемом пищи стандартной калорийности (21 г жиров, 561 ккал).

Препарат Инсиво следует принимать во время еды, т.к. при приеме телапревира натощак площадь под кривой "концентрация-время" (AUC) уменьшалась на 73%, на 26% при одновременном приеме препарата с низкокалорийной пищей с высоким содержанием белка (9 г жиров, 260 ккал), и на 39% при одновременном приеме с низкокалорийной пищей с низким содержанием жиров (3,6 г жиров, 249 ккал) по сравнению с одновременным приемом пищи нормальной калорийности.

Распределение

Телапревир на 59%-76% связывается с белками плазмы, в основном с альфа-1 кислым гликопротеином и альбумином. После приема внутрь кажущийся объем распределения составляет 252 л с индивидуальной вариабельностью 72,2%.

Метаболизм

Телапревир подвергается интенсивному метаболизму в печени путем гидролиза, окисления и восстановления. Его многочисленные метаболиты обнаруживались в кале, плазме крови и моче. При повторном приеме внутрь основными метаболитами телапревира считаются R-диастереомер телапревира, который в 30 раз менее активен по сравнению с телапревиром, пиразиновая кислота и восстановленный по а-кетоамидной связи неактивный метаболит телапревира.

Исследования in vitroс использованием изоформ рекомбинантного человеческого цитохрома Р450 (CYP) показали, что изофермент CYP3A4 является основной изоформой CYP, ответственной за метаболизм телапревира. Другие белки также могут быть вовлечены в метаболизм телапревира. Исследования с использованием рекомбинантных человеческих изоферментных систем CYP показали, что телапревир является ингибитором изофермента CYP3A4. Свидетельств ингибирования телапревиром изоферментов CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, и CYP2D6 in vitro нет. Также исследования in vitroпоказали, что телапревир обладает слабой индуцирующей активностью в отношении изофермента CYP2C, CYP3A и CYP1А и поэтому маловероятно, что телапревир проявляет свойства индуктора при совместном применении с субстратами соответствующих ферментов.

Транспортные белки

Согласно данным исследований, in vitro телапрсвир является ингибитором полипептидных переносчиков органических анионов - OATP1B1 и ОАТР2В1.

In vitro не наблюдалось ингибирования телапревиром переносчиков органических катионов (ОСТ) ОСИ, или переносчиков органических анионов (OAT) ОАТ1. Телапревир является слабым in vitro ингибитором белков-переносчиков семейства MATE (mullidrug and toxin extrusion) MATE I MATE2-K, отвечающих за множественную лекарственную устойчивость и выведение токсинов из клетки, с IC₅₀ 28,3 рМ и 32,5 рМ соответственно. Клиническая значимость данного эффекта в настоящее время неизвестна.

Выведение

После приема внутрь однократной дозы 750 мг ¹⁴С-меченного телапревира у здоровых добровольцев 90% общей радиоактивности было обнаружено в кале, моче и в выдыхаемом воздухе в течение 96 часов. Средние значения введенной радиоактивной дозы, обнаруженной в кале, составляют 82%, в выдыхаемом воздухе -- 9% и в моче - 1%. Соотношение неизмененного ¹⁴С-меченного телапревира и VRT-127394 в радиоактивности, обнаруженной в кале, составляет 31,8% и 18,7%, соответственно.

После приема внутрь кажущийся общий клиренс составляет 32,4 л индивидуальной вариабельностью 27,2%. Средний период полувыведения после приема внутрь однократной дозы 750 мг телапревира составляет 4 - 4,7 ч.

Линейность

Концентрация телапревира увеличивается более чем пропорционально дозе после однократного приема внутрь доз в диапазоне от 375 до 1875 мг во время еды, возможно по причине насыщения метаболических путей или выхода транспортных белков.

Особые группы пациентов

Дети

В настоящий момент данных о применении препарата Инсиво у детей и подростков до 18 лет нет.

Пациенты с нарушением функции почек

Фармакокинетику телапревира изучали у ВГС-негативных добровольцев с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) после приема разовой дозы 750 мг. Средние значения максимальной концентрации (Сmах) и площадь под кривой "концентрация-время" (AUC) телапревира были выше на 10% и 21% соответственно, по сравнению с этими же показателями у здоровых добровольцев.

Пациенты с нарушением функции печени

Телапревир в основном метаболизируется в печени. Равновесная концентрация телапревира уменьшается на 15% у больных с легким нарушением функции печени (класс А, 5 - 6 баллов по шкале Чайлд-Пью) по сравнению со здоровыми добровольцами.

Равновесная- концентрация телапревира уменьшается на 46% у больных с нарушением функции печени средней степени тяжести (класс В, 7 - 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) по сравнению со здоровыми добровольцами.

Влияние пола

Коррекции дозы в зависимости от пола пациента не требуется.

Раса

Данные фармакокинетического анализа показали, что раса' не влияет на концентрацию телапревира в крови.

Пожилые больные

Лечение хронического гепатита С генотипа 1 у взрослых пациентов с компенсированным заболеванием печени (включая цирроз печени) в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином:

1.Ранее не получавших противовирусную терапию против вируса гепатита С;

2.Ранее получавших интерферон альфа (обычный или пэгинтерферон) изолированно или в комбинации с рибавирином, в том числе имеющих предшествующий рецидив или частичный ответ на терапию или не имевших ответа на терапию.

Препарат Инсиво нельзя применять в качестве монотерапии или только с пэгинтерфероном альфа или только с рибавирином.

-комбинированная терапия не должна назначаться во время беременности и в период лактации;

-комбинированная терапия не должна назначаться пациентам с нарушением функции почек (клиренс креатинина ≤50);

-комбинированная терапия не должна назначаться пациентам с тяжелым нарушением функции печени (классы В и С по шкале Чайлд-Пью).

Полный список препаратов, которые нельзя назначать одновременно с пэгинтерфероном альфа и рибавирином, см. в инструкциях по применению этих препаратов.

Препарат Инсиво должен применяться с осторожностью

1.при удлинении интервала QT:

-с врожденным удлинением интервала QT;

-с приобретенным пролонгированием интервала QT в анамнезе;

-с клинически значимой брадикардией (стойкая частота сердечных сокращений менее 50 уд./мин);

-с сердечной недостаточностью со снижением фракции выброса левого желудочка в анамнезе;

-нуждающихся в применении лекарственных препаратов, которые способны удлинять интервал QT, однако не обладают тенденцией к существенному повышению концентрации в плазме вследствие ингибирования изофермента CYP3A4 под действием телапревира (например, метадон).

2.При наличии электролитных нарушений (гипокалиемия, гипомагниемия)

Беременность и требования к контрацепции

Телапревир не оказывает тератогенного действия у крыс и мышей и не считается токсичным для развивающегося потомства этих видов животных.. Поскольку препарат Инсиво назначается вместе с пэгинтерфероном альфа и рибавирином, то противопоказания и меры предосторожности, относящиеся к этим препаратам, также относятся и к комбинированной терапии.

Рибавирин оказывает выраженное тератогенное и/или эмбриотоксическое действие у всех изученных видов животных (см. инструкцию по применению рибавирина). Поэтому следует проявлять исключительную осторожность для предупреждения беременности у пациентов-женщин и у партнерш пациентов-мужчин.

Лактация

Неизвестно, выводится ли телапревир с грудным молоком женщин. Из-за возможного неблагоприятного воздействия препарата Инсиво на грудных детей, до начала лечения следует прекратить кормление грудью. См. также инструкцию по применению рибавирина.

Частые: экзема, отек лица, эксфолиативная сыпь;

Нечастые: лекарственная сыпь с эозинофилией и системными (DRESS-) симптомами;

Общие расстройства:

Нечастые: периферический отек.

Нарушения со стороны лабораторных показателей:

Частые: гипербилирубинемия, тромбоцитопения, лимфопения, гиперурикемия, гиперкалиемия, снижение концентрации гемоглобина в крови, снижение количества лейкоцитов в крови, увеличение уровня липопротеинов низкой плотности, увеличение концентрации общего холестерина;

Нечастые: увеличение концентрации креатинина в крови.

Следует отметить, что к 24-ой неделе лечения большинство лабораторных показателей возвращались к значениям, сопоставимым с таковыми при терапии только пэгинтерфероном альфа и рибавирином. Исключение составлял показатель числа тромбоцитов, который оставался ниже значения, наблюдаемого при терапии только пэгинтерфероном альфа и рибавирином, вплоть до 48-ой недели комбинированной терапии.

Увеличение концентрации мочевой кислоты в плазме крови очень часто отмечалось во время терапии комбинацией препаратов Инсиво, пэгинтерферона альфа и рибавирина. Концентрация - мочевой кислоты обычно уменьшалась в - течение следующих 8 недель, и была сопоставима со значениями, которые наблюдались у пациентов, получающих лечение только пэгинтерфероном альфа и рибавирином.

Сыпь.

Случаи возникновения сыпи чаще наблюдались у пациентов; принимавших телапревир с пэгинтерфероном альфа и рибавирином, чем у пациентов, принимающих только пэгинтерферон альфа и рибавирин. В 90% случаев наблюдалась сыпь легкой или средней степени тяжести, при которой не требовалось отмены Инсиво. Обычно на фоне приема телапревира имела место экзематозная сыпь с зудом, захватывающая менее 30 % поверхности тела. Некоторые случаи сыпи были описаны как макулопапулезная или эритематозная. Более половины случаев нежелательных кожных реакций обнаруживались в течение первых 4 недель терапии, однако сыпь могла появляться в любой период приема комбинированной терапии.

См. раздел "Особые указания" по мониторингу сыпи и правилам отмены Инсиво, рибавирина и пэгинтерферона альфа. Пациенты с сыпью легкой и средней степени тяжести должны наблюдаться на предмет прогрессирования выраженности кожных симптомов; однако, прогрессирование наблюдается редко (менее чем в 10% случаев). Для коррекции нежелательных кожных реакций рекомендуется назначение антигистаминных препаратов и местных глюкокортикостероидов. Разрешение сыпи наблюдалось после прекращения или отмены приема Инсиво. Однако в некоторых случаях для этого могло потребоваться несколько недель.

Анемия

Снижение концентрации гемоглобина было сильнее и чаще наблюдалось у пациентов, принимающих телапревир в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином, чем у пациентов, принимающих только пэгинтерферон альфа и рибавирин. Анемия тяжелой степени отмечалась у 2 - 3 % пациентов, получавших телапревир.

Аноректальный синдром

Большинство описанных случаев возникновения аноректального синдрома(геморрой, аноректальный дискомфорт, аноректальный зуд и аноректальное жжение) были легкой или средней степени тяжести, очень редко приводили к отмене препарата и, как правило, проходили после завершения комбинированной терапии.