Инспиракс - инструкция по применению, дозы, состав, описание, побочные действия, противопоказания

Препарат представляет собой бесцветный или светло-желтый, или светло-коричневый, или с коричневато-желтоватым оттенком прозрачный раствор с запахом этанола, находящийся под давлением в баллоне металлическом моноблочном с дозирующим клапаном, снабжённым насадкой-ингалятором с защитным колпачком; препарат при выходе из баллона распыляется в виде аэрозольного облака.

Инспиракс® содержит два компонента, обладающих бронхолитической активностью: ипратропия бромид - м-холиноблокатор и фенотерол - β₂-адреномиметик.

Бронходилатация при ингаляционном введении ипратропия бромида обусловлена, главным образом, местным, а не системным антихолинергическим действием.

Ипратропия бромид является четвертичным производным аммония, обладающим антихолинергическими (парасимпатолитическими) свойствами. Ипратропия бромид тормозит рефлексы, вызываемые блуждающим нервом.

Антихолинергические средства предотвращают увеличение внутриклеточной концентрации Са⁺⁺, что происходит вследствие взаимодействия ацетилхолина с мускариновым рецептором, расположенным на гладких мышцах бронхов. Высвобождение Са⁺⁺ опосредуется системой вторичных медиаторов, в число которых входят ИТФ (инозитола трифосфат) и ДАГ (диацилглицерин).

У пациентов с бронхоспазмом, связанным с хроническими обструктивными заболеваниями легких (хронический бронхит и эмфизема легких), значительное улучшение функции легких (увеличение объема форсированного выдоха за 1 сек (ОФВ₁|) и пиковой скорости выдоха на 15% и более) отмечено в течение 15 минут, максимальный эффект достигался через 1-2 ч и продолжался у большинства пациентов до 6 часов после введения.

Ипратропия бромид не оказывает отрицательного влияния на секрецию слизи в дыхательных путях, мукоцилиарный клиренс и газообмен.

Фенотерол избирательно стимулирует β₂-адренорецепторы в терапевтической дозе. Стимуляция β₁-адренорецепторов происходит при использовании высоких доз.

Фенотерол расслабляет гладкую мускулатуру бронхов и сосудов и противодействует развитию бронхоспастических реакций, обусловленных влиянием гистамина, метахолина, холодного воздуха и аллергенов (реакции гиперчувствительности немедленного типа).

Сразу после введения фенотерол блокирует высвобождение медиаторов воспаления и бронхообструкции из тучных клеток. Кроме того, при использовании фенотерола в дозе 0,6 мг отмечалось усиление мукоцилиарного клиренса.

β-адренергическое влияние препарата на сердечную деятельность, такое как увеличение частоты и силы сердечных сокращений, обусловлено сосудистым действием фенотерола, стимуляцией β₂-адренорецепторов сердца, а при применении в дозах, превышающих терапевтические, стимуляцией β₁-адренорецепторов. Как и при использовании других β- адренергических препаратов, отмечалось удлинение интервала QT_с при использовании высоких доз.

При использовании фенотерола с помощью дозированных аэрозольных ингаляторов (ДАИ) этот эффект был непостоянным и отмечался в случае применения доз, превышавших рекомендуемые. Однако после применения фенотерола с помощью небулайзеров (раствор для ингаляций во флаконах со стандартной дозой) системное воздействие может быть выше, чем при использовании препарата с помощью ДАИ в рекомендуемых дозах. Клиническое значение этих наблюдений не установлено.

Наиболее часто наблюдаемым эффектом агонистов β-адренорецепторов является тремор. В отличие от воздействий на гладкие мышцы бронхов, к системным влияниям агонистов β-адренорецепторов может развиваться толерантность, клиническая значимость этого проявления не выяснена. Тремор является наиболее частым нежелательным эффектом при использовании агонистов β-адренорецептров.

При совместном применении этих двух активных веществ бронхорасширяющий эффект достигается путем воздействия на различные фармакологические мишени. Указанные вещества дополняют друг друга, в результате усиливается спазмолитический эффект на мышцы бронхов и обеспечивается большая широта терапевтического действия при бронхолегочных заболеваниях, сопровождающихся констрикцией дыхательных путей.

Взаимодополняющее действие таково, что для достижения желаемого эффекта требуется более низкая доза β-адренергического компонента, что позволяет индивидуально подобрать эффективную дозу при практическом отсутствии побочных эффектов.

При острой бронхоконстрикции эффект препарата Инспиракс® развивается быстро, что позволяет использовать его при острых приступах бронхоспазма.

Отсутствуют доказательства того, что фармакокинетика комбинированного препарата отличается от таковой каждого из отдельных компонентов.

Всасывание

Ипратропия бромид. Лечебный эффект ипратропия бромида является следствием его местного действия в дыхательных путях. Развитие бронходилатации не параллельно фармакокинетическим показателям. При ингаляционном пути введения для ипратропия бромида характерна крайне низкая абсорбция со слизистой дыхательных путей. После ингаляции в легкие обычно попадает (в зависимости от лекарственной формы и метода ингаляции) 10-30% от вводимой дозы препарата. Большая часть дозы проглатывается и поступает в желудочно-кишечный тракт. Часть дозы препарата, попадающая в легкие, быстро достигает системного кровотока (в течение нескольких минут). Суммарная почечная экскреция (в течение 24 часов) исходного соединения составляет примерно 46% от величины внутривенно вводимой дозы, менее 1% от величины дозы, применяемой внутрь и примерно 3-13% от величины ингаляционной дозы препарата. Исходя из этих данных, рассчитано, что общая системная биодоступность ипратропия бромида, применяемого внутрь и ингаляционно, составляет 2% и 7-28%, соответственно.

Фенотерол. После ингаляции 10-30% активного вещества, освобождаемого из аэрозольного препарата, достигает нижних дыхательных путей, в зависимости от метода ингаляции и используемой ингаляционной системы. Остальная часть оседает в верхних дыхательных путях и во рту, а затем проглатывается.

Абсолютная биодоступность фенотерола после ингаляции дозированного аэрозоля составляет 18,7%. Абсорбция фенотерола из легких двухфазная: 30% дозы абсорбируется быстро (время полувыведения 11 мин), а 70% - медленно (время полувыведения 120 мин). Максимальная концентрация в плазме после ингаляции 200 мкг фенотерола составляет 66,9 пг/мл (t_max15 мин).

После перорального введения абсорбируется приблизительно 60% дозы фенотерола гидробромида. Абсорбировавшееся количество подвергается экстенсивной первой фазе метаболизма в печени, в итоге пероральная биодоступность составляет приблизительно 1,5%, и ее вклад в концентрацию фенотерола в плазме после ингаляции является небольшим.

Распределение

Ипратропия бромид. Кинетические параметры, описывающие распределение ипратропия бромида, вычислялись на основании его концентраций в плазме после внутривенного введения. Наблюдается быстрое двухфазное снижение концентрации в плазме. Кажущийся объем распределения во время состояния равновесной концентрации (C_ss) составляет примерно 176 л (~ 2,4 л/кг). Препарат связывается с белками плазмы в минимальной степени (менее чем на 20%). Ипратропия бромид, являющийся четвертичным амином, не проникает через гематоэнцефалический барьер.

Фенотерол. Распределение фенотерола в плазме после внутривенного введения адекватно описывает 3-х компонентная фармакокинетическая модель (время полувыведения составляет t_α = 0,42 мин, t_β = 14,3 мин и t_γ = 3,2 ч). Объем распределения фенотерола при постоянной концентрации после внутривенного введения составляет 1,9-2,7 л/кг, связывание с белками плазмы - от 40 до 55%. Кажущийся объем распределения во время состояния равновесной концентрации составляет примерно 189 л (~ 2,7 л/кг).

Метаболизм

Ипратропия бромид. После внутривенного введения примерно 60% дозы метаболизируется путем окисления, главным образом в печени. Известно до 8 метаболитов ипратропия, которые слабо связываются с мускариновыми рецепторами.

Фенотерол. Фенотерол подвергается интенсивному метаболизму в печени путем конъюгации до глюкуронидов и сульфатов. Проглоченная часть дозы фенотерола метаболизируется преимущественно путем сульфатирования. Эта метаболическая инактивация исходного вещества начинается уже в стенке кишечника.

Выведение

Ипратропия бромид. Период полувыведения во время терминальной фазы составляет примерно 1,6 часа. Общий клиренс ипратропия бромида составляет 2,3 л/мин, а почечный клиренс - 0,9 л/мин. Суммарная почечная экскреция (в течение 6 дней) меченной изотопом дозы (включая исходное соединение и все метаболиты) составляла после внутривенного введения 72,1%, после приема внутрь 9,3%, а после ингаляционного применения - 3,2%. Общая меченная изотопом доза, выделявшаяся через кишечник, составляла после внутривенного введения 6,3%, после приема внутрь - 88,5%, а после ингаляционного применения - 69,4%. Таким образом, экскреция меченной изотопом дозы после внутривенного введения осуществляется, в основном, через почки. Период полувыведения исходного соединения и метаболитов составляет 3,6 часа. Основные метаболиты, выводящиеся с мочой, связываются с мускариновыми рецепторами слабо, и считаются неактивными.

Фенотерол. Фенотерол выводится почками и с желчью в виде неактивных сульфатных конъюгатов. Биотрансформации, включая выделение с желчью, подвергается основная часть - приблизительно 85%. Выделение фенотерола с мочой (0,27 л/мин) соответствует приблизительно 15% от среднего общего клиренса системно доступной дозы. Объем почечного клиренса свидетельствует о канальцевой секреции фенотерола дополнительно к гломерулярной фильтрации. После ингаляции, 2% дозы выделяется через почки в неизмененном виде в течение 24 часов. Фенотерола гидробромид в неизменном виде может проникать через плацентарный барьер и попадать в грудное молоко.

Фармакокинетика в особых группах пациентов

Фармакокинетика комбинации ипратропия бромида и фенотерола в популяции лиц пожилого и детского возраста, а также у пациентов с нарушенными функциями печени и почек не изучена.

Профилактика и симптоматическое лечение обструктивных заболеваний дыхательных путей с обратимой обструкцией дыхательных путей: хронической обструктивной болезни легких, бронхиальной астмы, хронического бронхита, осложненного или неосложненного эмфиземой.

Гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия, тахиаритмия, повышенная чувствительность к фенотерола гидробромиду, атропиноподобным веществам или любым другим компонентам препарата, первый триместр беременности, детский возраст до 6 лет.

Закрытоугольная глаукома, коронарная недостаточность, артериальная гипертензия, недостаточно контролируемый сахарный диабет, недавно перенесенный инфаркт миокарда, тяжелые органические заболевания сердца и сосудов, гипертиреоз, феохромоцитома, гиперплазия предстательной железы, обструкция шейки мочевого пузыря, муковисцидоз, детский возраст.

Существующий клинический опыт показал, что фенотерол и ипратропия бромид не оказывают отрицательного действия на беременность. Тем не менее при использовании этих препаратов во время беременности должны соблюдаться обычные меры предосторожности, особенно в первом триместре.

Следует принимать во внимание ингибирующее влияние препарата Инспиракс® на сократимость матки.

Фенотерола гидробромид может проникать в грудное молоко. В отношении ипратропия бромида такие данные не получены. Существенное воздействие ипратропия на грудного ребенка, особенно в случае применения препарата в виде аэрозоля, маловероятно. Тем не менее, учитывая способность многих лекарственных препаратов проникать в грудное молоко, при назначении препарата Инспиракс® женщинам, кормящим грудью, следует соблюдать осторожность.

Фертильность

Отсутствуют клинические данные о влиянии фенотерола. ипратропия бромида или их комбинации на фертильность. Доклинические данные не показали влияния фенотерола и ипратропия бромида на фертильность.

Многие из перечисленных нежелательных эффектов могут быть следствием антихолинергических и β-адренергических свойств препарата Инспиракс®. Инспиракс®, как и любая ингаляционная терапия, может вызывать местное раздражение. Неблагоприятные реакции препарата определялись на основании данных, полученных в клинических исследованиях и в ходе фармакологического надзора за применением комбинации ипратропия бромида и фенотерола после ее регистрации.

Самыми частыми побочными эффектами, о которых сообщалось в клинических исследованиях комбинации ипратропия бромида и фенотерола, были кашель, сухость во рту, головная боль, тремор, фарингит, тошнота, головокружение, дисфония, тахикардия, ощущение сердцебиение, рвота, повышение систолического артериального давления и нервозность.

Частота нежелательных реакций определялась в соответствии с рекомендациями всемирной организации здравоохранения: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (< 1 /10000), включая отдельные сообщения;

Нарушения со стороны иммунной системы: редко - анафилактическая реакция, гиперчувствительность.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: редко - гипокалиемия, метаболический ацидоз.

Нарушения со стороны психики: нечасто - нервозность, редко - чувство беспокойства, ментальные нарушения.

Нарушения со стороны нервной системы: нечасто - головная боль, тремор, головокружение.

Нарушения со стороны органа зрения: редко - глаукома, увеличение внутриглазного давления, нарушения аккомодации, мидриаз, затуманивание зрения, боль в глазах, отек роговицы, гиперемия конъюнктивы, появление ореола вокруг предметов.

Нарушения со стороны сердца: нечасто - тахикардия, ощущение сердцебиения; редко - аритмия, фибрилляция предсердий, суправентрикулярная тахикардия, ишемия миокарда.

Нарушения со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения: часто - кашель; нечасто - фарингит, дисфония; редко - бронхоспазм, раздражение глотки, отек глотки, ларингоспазм, парадоксальный бронхоспазм, сухость глотки.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: нечасто - рвота, тошнота, сухость во рту; редко - стоматит, глоссит, нарушения моторики желудочно-кишечного тракта, диарея, запор, отек полости рта.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: редко - крапивница, зуд, кожная сыпь, ангионевротический отек, гипергидроз.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: редко - мышечная слабость, спазм мышц, миалгии (боли в мышцах).

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: редко - задержка мочи.

Лабораторные и инструментальные данные: нечасто - повышение систолического артериального давления, редко - повышение диастолического артериального давления.

Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются, или Вы заметили любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.

2 года.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.