Ирбесартан - инструкция по применению, дозы, состав, описание, побочные действия, противопоказания

Ирбесартан является селективным антагонистом рецепторов ангиотензина II (типа AT₁). Снижает концентрацию альдостерона в плазме крови (не подавляет киназу II, разрушающую брадикинин); устраняет сосудосуживающее действие ангиотензина II; снижает общее периферическое сосудистое сопротивление, уменьшает постнагрузку, системное артериальное давление (АД) и давление в "малом" круге кровообращения. Не влияет на концентрацию триглицеридов, холестерина, глюкозы, мочевой кислоты в плазме и на выведение мочевой кислоты.

Максимальное снижение АД достигается через 3-6 ч после приема препарата внутрь, и антигипертензивный эффект сохраняется, по крайней мере, на протяжении 24 ч. Через 24 ч после приема в рекомендованных дозах снижение АД составляет 60-70% по сравнению с максимальным снижением диастолического и систолического АД в ответ на применение препарата. При приеме 1 раз/сут в дозе 150-300 мг степень снижения АД (систолическое/диастолическое) в конце междозового интервала (т.е. через 24 ч после приема препарата) в положении пациента лежа или сидя в среднем на 8-13/5-8 мм рт.ст. (соответственно) больше по сравнению с плацебо. Прием препарата в дозе 150 мг 1 раз/сут вызывает такой же антигипертензивный ответ (снижение АД перед приемом очередной дозы препарата и среднее снижение АД за 24 ч), как и прием той же дозы, разделенной на 2 приема. Антигипертензивное действие ирбесартана развивается в течение 1-2 недель, а максимальный терапевтический эффект достигается через 4-6 недель после начала лечения. Антигипертензивный эффект сохраняется в условиях длительного лечения. После прекращения лечения АД постепенно возвращается к исходной величине, синдрома "отмены" не наблюдалось.

Эффективность препарата не зависит от возраста и пола.

Всасывание

После приема внутрь ирбесартан хорошо абсорбируется из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Максимальная концентрация (С_mах) ирбесартана в плазме крови достигается через 1,5-2 ч после приема внутрь. Абсолютная биодоступность составляет 60-80%. Одновременный прием пищи существенно не влияет на биодоступность препарата. Ирбесартан обладает линейной и пропорциональной дозе фармакокинетикой в интервале доз от 10 до 600 мг; при дозах свыше 600 мг (в 2 раза превышающих рекомендованную максимальную дозу) кинетика ирбесартана становится нелинейной (уменьшение абсорбции).

Распределение

Связывание с белками плазмы крови составляет приблизительно 96%. Связывание с клеточными компонентами крови незначительно. Объем распределения - 53-93 л. При ежедневном приеме 1 раз/сут равновесная концентрация достигается через 3 дня. При повторных приемах 1 раз/сут отмечается ограниченное накопление ирбесартана в плазме крови (менее 20%). После приема внутрь или внутривенного введения ¹⁴С-ирбесаргана 80-85% радиоактивности в циркулирующей крови приходится на неизмененный ирбесартан.

Метаболизм

Ирбесартан биотрансформируется в печени путем окисления и конъюгации с глюкуроновой кислотой.

Ирбесартан окисляется, главным образом, с помощью изофермента CYP2C9, участие изофермента CYP3A4 в метаболизме ирбесартана является незначительным. Основной метаболит, находящийся в системном кровотоке - ирбесартана глюкуронид (около 6%). Ирбесартан не метаболизируется с помощью большинства изоферментов, которые обычно участвуют в метаболизме лекарственных препаратов (изоферменты CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2D6 или CYP2E1) и не вызывает их ингибирования или индукции. Ирбесартан не индуцирует и не ингибирует изофермент CYP3A4.

Выведение

Общий клиренс и почечный клиренс составляют 157-176 мл/мин и 3-3.5 мл/мин соответственно. Конечный период полувыведения (Т_1/2) составляет 11-15 ч. Ирбесартан и его метаболиты выводятся почками, через кишечник с желчью. После приема внутрь ¹⁴С-ирбесартана около 20% радиоактивности обнаруживается в моче, остальная часть - в кале.

Менее 2% введенной дозы выводится почками в виде неизмененного ирбесартана.

Особые группы пациентов

Влияние пола на фармакокинетику ирбесартана

Несколько более высокие концентрации ирбесартана в плазме крови отмечают у женщин (по сравнению с мужчинами). Однако различия в величине Т_1/2и накоплении ирбесартана не выявлены. Коррекция дозы ирбесартана у женщин не требуется.

Не наблюдалось связанных с половой принадлежностью различий в эффектах ирбесартана.

Фармакокинетика ирбесартана у пациентов пожилого возраста

Значения AUC (площадь под кривой "концентрация-время") и Стах ирбесартана были несколько выше у пациентов пожилого возраста (старше 65 лет), чем у пациентов более молодого возраста, однако значения конечного Т_1/2достоверно не различались. Коррекции дозы ирбесартана у пожилых пациентов не требуется.

Фармакокинетика при нарушении функции почек

У пациентов с нарушениями функции почек или пациентов, которым проводится гемодиализ, показатели фармакокинетики ирбесартана существенным образом не изменяются. Ирбесартан не удаляется из организма с помощью гемодиализа.

Фармакокинетика при нарушении функции печени

У пациентов с циррозом печени легкого (5-6 баллов по шкале Чайлд-Пью) или среднетяжелого течения (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) фармакокинетические параметры ирбесартана существенно не изменяются. Фармакокинетических исследований у пациентов с тяжелой (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) печеночной недостаточностью не проводились.

Влияние расовой принадлежности на фармакокинетику ирбесартана

У добровольцев негроидной расы, без артериальной гипертензии, AUCи Т_1/2ирбесартана были примерно на 20-25 % выше, чем у представителей европеоидной расы; С_maxирбесартана у них была практически одинаковой с таковой у представителей европеоидной расы.

- Артериальная гипертензия (в монотерапии и в комбинации с другими гипотензивными средствами, например, тиазидными диуретиками, бета-адреноблокаторами, блокаторами "медленных" кальциевых каналов (БМКК) длительного действия);

-нефропатия при артериальной гипертензии и сахарном диабете 2 типа (в составе комбинированной гипотензивной терапии).

- Повышенная чувствительность к ирбесартану и к любому из вспомогательных компонентов препарата;

-беременность;

-период грудного вскармливания;

-детский и подростковый возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);

-непереносимость галактозы, недостаточность лактазы и синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции;

-одновременное применение с алискиреном и алискиренсодержащими препаратами у пациентов с сахарным диабетом или с умеренно выраженной и тяжелой почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации (СКФ) менее 60 мл/мин/1,73 м² площади поверхности тела).

-одновременное применение с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) у пациентов с диабетической нефропатией.

-тяжелая печеночная недостаточность (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) (отсутствие клинического опыта применения).

С осторожностью следует применять препарат при стенозе аортального или митрального клапана, гипертрофической обструктивной кардиомиопатии, гиповолемии, гипонатриемии, диарее, рвоте, соблюдении диеты с ограниченным потреблением поваренной соли, терапии диуретиками; двустороннем стенозе почечных артерий, одностороннем стенозе артерии единственной почки, хронической сердечной недостаточности III-IV функционального класса по классификации NYHA, ишемической болезни сердца (ИБС) и/или атеросклеротическом поражении сосудов головного мозга, гиперкалиемии, почечной недостаточности, гемодиализе, после трансплантации почки (отсутствие клинического опыта применения), возраст старше 75 лет; при одновременном применении с нестероидными противовоспалительными препаратами, включая ингибиторы циклооксигеназы II; при применении в комбинации с ингибиторами АПФ или алискиреном, так как, по сравнению с монотерапией при двойной блокаде РААС, имеется повышенный риск развития чрезмерного снижения АД, гиперкалиемии и нарушения функции почек; первичный гиперальдостеронизм.

Опыт по применению препарата Ирбесартан при беременности отсутствует. С учетом того, что при приеме ингибиторов АПФ беременными женщинами во втором и третьем триместре беременности наблюдалось повреждение и гибель развивающего плода, ирбесартан, как и любой другой препарат, воздействующий непосредственно на РААС, нельзя применять во время беременности. При установлении беременности во время лечения препаратом Ирбесартан следует как можно скорее прекратить его прием.

Неизвестно, выделяется ли ирбесартан и его метаболиты в грудное молоко. Во время грудного вскармливания прием препарата Ирбесартан противопоказан. Поэтому после оценки соотношения предполагаемой пользы от приема препарата для матери и потенциального риска для ребенка следует прекратить грудное вскармливания или прием препарата Ирбесартан.

Указанные ниже нежелательные явления представлены в соответствии со следующими градациями частоты их возникновения (по классификации Всемирной организации здравоохранения): очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 - <1/10), нечасто (≥1/1 000 - <1/100), редко (≥1/10 000 - <1/1 000), очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (оценка не может быть проведена на основании имеющихся данных).

Нежелательные явления, наблюдавшиеся в плацебо контролируемых исследованиях при артериальной гипертензии

Со стороны центральной нервной системы: часто - головокружение, головная боль; нечасто - ортостатическое головокружение.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - отеки, тахикардия.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - кашель.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, рвота; нечасто - диарея, диспепсия, изжога.

Со стороны половой системы: нечасто - половая дисфункция.

Со стороны организма в целом: часто - повышенная утомляемость; нечасто - боль в грудной клетке.

Со стороны лабораторных показателей: во время проведения исследований у пациентов с артериальной гипертензией не наблюдалось клинически значимых изменений в лабораторных показателях.

Артериальная гипертензия и сахарный диабет 2 типа с нарушением функции почек

Нежелательные явления были подобны таковым у пациентов с артериальной гипертензией, за исключением ортостатических симптомов (головокружение (10,2%) (при приеме плацебо 6%), ортостатическое головокружение (5,4%) (при приеме плацебо 2,7%) и ортостатическая гипотензия (5,4%) (при приеме плацебо 3,2%).

Гиперкалиемия

В клиническом исследовании IDNTпроцент пациентов с гиперкалиемией (более 6 мЭкв/л) составил 18,6% в группе ирбесартана против 6,0% в группе плацебо. В исследовании IRMA2 процент пациентов с гиперкалиемией (более 6 мЭкв/л) составил 1% в группе ирбесартана, а в группе плацебо гиперкалиемия не наблюдалась.

В клиническом исследовании IDNTчастота прекращения лечения из-за развития гиперкалиемии при применении ирбесартана и плацебо составляла 2,1% и 0,36%, соответственно. В клиническом исследовании IRMA2 частота прекращения лечения из-за развития гиперкалиемии при применении ирбесартана и плацебо составляла 0,5% и 0,0%, соответственно.

Нежелательные явления, наблюдавшиеся при постмаркетинговом применении ирбесартана

Со стороны иммунной системы: очень редко - аллергические реакции (крапивница, ангионевротический отек).

Со стороны обмена веществ и питания: частота неизвестна - гиперкалиемия.

Со стороны нервной системы: частота неизвестна - вертиго.

Со стороны печени: частота неизвестна - повышение активности "печеночных" ферментов и концентрации билирубина в крови, гепатит, желтуха.

Со стороны органа слуха: частота неизвестна - звон в ушах.

Со стороны скелетно-мышечной системы: частота неизвестна - миалгия.

Со стороны почек и мочевыделительной системы: частота неизвестна - нарушение функции почек, в том числе развитие почечной недостаточности у пациентов группы риска (см. раздел "Особые указания").

Общие нарушения: частота неизвестна - астения.