Кабазред - инструкция по применению, дозы, состав, описание, побочные действия, противопоказания

Концентрат для приготовления раствора для инфузии: прозрачная маслянистая жидкость от желтого до коричневато-желтого цвета.

Растворитель: прозрачная бесцветная жидкость.

Кабазитаксел является противоопухолевым средством, которое действует путем разрушения клеточной сети микротрубочек. Кабазитаксел связывается с тубулином и способствует сборке тубулина в микротрубочки и одновременно ингибирует их разборку. Это приводит к стабилизации микротрубочек, что в итоге ингибирует митотическую и интерфазную активность клетки.

Кабазитаксел продемонстрировал широкий спектр противоопухолевой активности в отношении поздних стадий опухолей человека, ксенотрансплантированных мышам. Кабазитаксел активен в отношении чувствительных к доцетакселу опухолей. Кроме этого кабазитаксел показал активность в отношении опухолевых моделей, нечувствительных к химиотерапии, включая доцетаксел.

Популяционный анализ фармакокинетических показателей проводился у пациентов, включая пациентов с местно-распространенными солидными опухолями, метастатическим раком молочной железы и метастатическим раком предстательной железы. Эти пациенты получали дозы кабазитаксела в диапазоне 10-30 мг/м² площади поверхности тела еженедельно или каждые 3 недели.

Абсорбция

После одночасовой внутривенной инфузии кабазитаксела в дозе 25 мг/м² площади поверхности тела у пациентов с метастатическим раком предстательной железы максимальная концентрация кабазитаксела в плазме крови (Сmax) достигалась к концу одночасовой инфузии (Т_mах), среднее значение С_max составляло 226 нг/мл. Среднее значение площади под фармакокинетической кривой "концентрация-время" (AUC) составляло 991 нг*ч/мл.

У пациентов с местно-распространенными солидными опухолями не наблюдалось больших отклонений в дозопропорциональности концентраций кабазитаксела в плазме крови в диапазоне доз 10-30 мг/м² площади поверхности тела.

Распределение

Объем распределения в равновесном состоянии (V_ss) составлял 4870 л (2640 л/м² для пациентов с медианой площади поверхности тела, составляющей 1.84 м²).

Invitroсвязь кабазитаксела с человеческими сывороточными белками составляла 89-92% и была ненасыщаемой до концентрации 50000 нг/мл. которая превышает С_mах, наблюдавшуюся при клиническом применении препарата. Кабазитаксел главным образом связывается с сывороточным альбумином (82,0%) и липопротеинами (87.9% для липопротеинов высокой плотности; 69.8% для липопротеинов низкой плотности и 55.8% для липопротеинов очень низкой плотности). Invitroв человеческой крови соотношение концентрации в крови и концентрации в плазме крови находится в диапазоне 0.90 - 0,99, что указывает на одинаковое распределение кабазитаксела в крови и плазме крови. Исследования, проведенные на животных, показали, что кабазитаксел и его метаболиты экскретируются в грудное молоко, а кабазитаксел еще проникает и через плацентарный барьер.

Метаболизм

Кабазитаксел интенсивно метаболизируется в печени (≥95%), главным образом, с помощью изоферментов подсемейства CYP3A(80-90%). Кабазитаксел является основным соединением, циркулирующим в плазме крови. Помимо него в плазме крови было идентифицировано 7 метаболитов (включая 3 активных метаболита, образующихся в результате О-деметилирования). Концентрация в плазме крови главного из них составляет 5% от концентрации в плазме крови неизмененного кабазитаксела. Около 20 метаболитов кабазитаксела выводятся с мочой и калом.

По данным исследований invitroпотенциальный риск ингибирования кабазитакселом в клинически значимых концентрациях печеночного метаболизма возможен в отношении препаратов, которые, главным образом, являются субстратами изоферментов подсемейства CYP3A. Однако отсутствует какой-либо потенциальный риск ингибирования метаболизма препаратов, которые являются субстратами других изоферментов CYP (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1 и CYP2D6), а также invitroкабазитаксел не индуцирует изоферменты подсемейства CYP1A, изофермент CYP2C9, и изоферменты подсемейства CYP3A.

Исследования по взаимодействию, проведенные у человека, показали, что кабазитаксел (вводимый в виде одночасовой внутривенной инфузии в дозе 25 мг/м² площади поверхности тела) не изменял плазменных концентраций мидазолама, эталонного субстрата изоферментов подсемейства CYP3A. Таким образом, invivoкабазитаксел не ингибирует изоферменты подсемейства CYP3A.

Сильные индукторы или ингибиторы изоферментов подсемейства CYP3Aмогут изменять концентрации кабазитаксела в плазме крови, так как кабазитаксел в основном метаболизируется при участии изофермента CYP3A.

Преднизолон, при применении в дозе 10 мг/сутки не изменяет фармакокинетику кабазитаксела.

Invitroкабазитаксел не ингибирует белки множественной резистентности к химиотерапевтическим препаратам (MRP1 и MRP2) или транспортер органических катионов (ОСТ1). Кабазитаксел ингибирует транспорт Р-гликопротеина (P-gP) (дигоксин, винбластин), белков резистентности к химиотерапевтическим препаратам при раке молочной железы (BCRP) (метотрексат) и полипептидов, транспортирующих органические анионы (ОАТР1ВЗ) (холецистокинин - ССК8), в концентрациях, как минимум, в 15 раз превышающих концентрации, наблюдаемые в клинических условиях, а также ингибирует транспорт ОАТР1В1 (эстрадиол-17р-глюкуронид) в концентрациях только в 5 раз превышающих таковые, наблюдаемые в клинических условиях. Поэтому в дозе 25 мг/м² площади поверхности тела риск взаимодействия кабазитаксела invivoс субстратами MRP, ОСТ1, P-gp. BCRPи ОАТР1ВЗ маловероятен. Риск взаимодействия кабазитаксела с транспортером ОАТР1В1 возможен, в особенности, во время проведения внутривенной инфузии (1 час) и до 20 мин после окончания инфузии.

Выведение

После одночасовой внутривенной инфузии [¹⁴С]-кабазитаксела (меченного радиоизотопом кабазитаксела) в дозе 25 мг/м² площади поверхности тела у онкологических пациентов приблизительно 80% введенной дозы выводится в течение двух недель. Кабазитаксел главным образом, выводится из организма через кишечник (с калом) в виде многочисленных метаболитов (76% дозы); в то время как почечная экскреция кабазитаксела и его метаболитов составляет менее 4% от введенной дозы (2.3% введенной дозы выводится с мочой в неизмененном виде).

Кабазитаксел имеет высокий плазменный клиренс, составляющий 48,5 л/ч (26,44 л/ч/м² площади поверхности тела у пациентов с медианой площади поверхности тела 1,84 м²), и длительный период полувыведения, составляющий 95 ч.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

При популяционном анализе фармакокинетических данных пациентов в возрасте 65 лет и старше не наблюдалось какого-либо влияния возраста на фармакокинетику кабазитаксела.

Пациенты детского возраста

Безопасность и эффективность кабазитаксела у детей и подростков до 18 лет не установлены.

Печеночная недостаточность

Кабазитаксел выводится из организма в основном путем печеночного метаболизма. Печеночная недостаточность легкой (общий билирубин сыворотки крови >1 и ≤1.5 х ВГН (верхняя граница нормы) или ACT(аспартатаминотрансфераза) сыворотки крови >1,5 х ВГН) и средней (общий билирубин >1,5 и ≤3,0 х ВГН) степени тяжести не оказывала влияния на фармакокинетику кабазитаксела у пациентов в специальном исследовании. У пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени (общий билирубин >3,0 х ВГН) наблюдалось снижение клиренса кабазитаксела на 39%, что указывает на влияние тяжелой степени печеночной недостаточности на фармакокинетику препарата.

Почечная недостаточность

Кабазитаксел незначительно выводится почками (2,3% от дозы).

Популяционный фармакокинетический анализ, проведенный по данным 170 пациентов, в составе которых было 59 пациентов с почечной недостаточностью легкой степени тяжести (клиренс креатинина 50-80 мл/мин) и 14 пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (клиренс креатинина 30-50 мл/мин), показал, что почечная недостаточность легкой и средней степени тяжести не оказывала существенного влияния на фармакокинетику кабазитаксела. Это было подтверждено сравнительным исследованием фармакокинетики у пациентов с солидными опухолями с нормальной функцией почек (8 пациентов), пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (8 пациентов) и пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (9 пациентов), которые получали лечение кабазитакселом в виде внутривенной инфузии в дозе до 25 мг/м² площади поверхности тела. В исследовании было два пациента с клиренсом креатинина <15 мл/мин/1,73 м² (8 мл/мин/1,73 м² и 14 мл/мин/1,73 м²). Следовательно, имеются ограниченные данные о применении кабазитаксела у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности. Результаты исследования фармакокинетики и безопасности кабазитаксела на 8 пациентах показали, что тяжелая почечная недостаточность не оказывала значительного влияния на фармакокинетику и безопасность кабазитаксела.

Фармакокинетическое взаимодействие с другими лекарственными средствами

Кабазитаксел, главным образом, метаболизируется с помощью изоферментов подсемейства CYP3A.

Курсовой прием кетоконазола (400 мг два раза в сутки), сильного ингибитора изоферментов подсемейства CYP3A, приводил к уменьшению клиренса кабазитаксела на 20% с соответствующим увеличением его AUCна 25%. Одновременное применение апрепитанта, умеренного ингибитора изоферментов подсемейства CYP3A, не оказывало влияния на клиренс и системную экспозицию кабазитаксела.

Курсовой прием рифампина (600 мг один раз в сутки), сильного индуктора изоферментов подсемейства CYP3A, приводил к увеличению клиренса на 21% и соответствующему уменьшению AUC на 17%.

Метастатический кастрационно-резистентный рак предстательной железы у пациентов, ранее получавших химиотерапию с включением доцетаксела (в комбинации с преднизолоном).

- Указания анамнеза на тяжелые реакции гиперчувствительности на кабазитаксел или другие таксаны, или вспомогательные вещества препарата.

- Количество нейтрофилов в периферической крови менее 1500/мм³.

- Тяжелая печеночная недостаточность (общий билирубин сыворотки крови >3 х ВГН.

- Одновременное применение с вакциной против желтой лихорадки, а так же с другими живыми ослабленными вакцинами (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами").

- Детский и подростковый возраст до 18 лет (безопасность и эффективность не установлены).

- У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (клиренс креатинина <15 мл/мин) (в связи с их состоянием и ограниченными данными, лечение следует проводить с осторожностью и при тщательном медицинском контроле во время лечения (см. разделы "Фармакокинетика", "Сносов применения").

- У пациентов с печеночной недостаточностью легкой (общий билирубин сыворотки крови >1 и ≤1,5 х ВГН или ACTсыворотки крови >1.5 х ВГН) и средней (общий билирубин >1,5 и ≤3,0 х ВГН) степени тяжести (см. разделы "Фармакокинетика", "Способ применения и дозы" и "Особые указания").

- У пациентов с содержанием гемоглобина в периферической крови <10 г/дл.

- У пациентов с состояниями или заболеваниями, предрасполагающими к развитию нейтропении и/или увеличению осложнений при продолжительной нейтропении (возраст старше 65 лет, низкие показатели общего состояния, низкая масса тела, предшествующие эпизоды фебрильной нейтропении, предшествующая интенсивная лучевая терапия, другие серьезные сопутствующие заболевания) (требуется тщательный медицинский контроль во время лечения, возможно профилактическое введение гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ)).

- У пациентов с высоким риском развития желудочно-кишечных осложнений: пациентов с нейтропенией; пациентов пожилого возраста; пациентов, одновременно принимающих нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), антиагреганты или антикоагулянты; пациентов с заболеваниями желудочно-кишечного тракта, такими как язвенные поражения желудочно-кишечного тракта и желудочно-кишечные кровотечения в анамнезе.

- У пациентов с алкоголизмом, пациентов с заболеваниями печени и эпилепсией (так как в состав прилагаемого растворителя входит этанол) - см. раздел "Особые указания".

-У пациентов с ранее проведенной лучевой терапией абдоминально-тазовой области (см. раздел " Особые указания").

- У пациентов, одновременно принимающих сильные/умеренные ингибиторы изоферментов подсемейства CYP3Aи сильные индукторы изоферментов подсемейства CYP3A(см. разделы "Фармакокинетика", "Способ применения и дозы", "Взаимодействие с другими лекарственными средствами", "Особые указания").

- У пациентов, одновременно принимающих препараты Зверобоя продырявленного (см. разделы "Фармакокинетика", "Способ применения и дозы", "Взаимодействие с другими лекарственными средствами", "Особые указания").

Безопасность кабазитаксела в комбинации с преднизолоном или комбинации с преднизолоном или преднизоном оценивалась у 371 пациента с метастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы. Медиана полученных пациентами циклов кабазитаксела составляла 6 циклов.

Очень часто встречающимися (≥10%) нежелательными реакциями (HP) всех степеней тяжести были анемия, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, диарея, слабость, тошнота, рвота, запор, астения, абдоминальные боли, гематурия, боли в позвоночнике, артралгия, анорексия, периферическая нейропатия (включая периферическую сенсорную и моторную нейропатии), пирексия, одышка, дисгевзия, кашель и алопеция,

Часто встречающимися (≥5%) НР ≥3 степени тяжести при применении кабазитаксела были нейтропения, лейкопения, анемия, фебрильная нейтропения, диарея, слабость и астения. Прекращение лечения вследствие развития HPимело место у 18.3% пациентов, получавших пациентов, получавших лечение кабазитакселом. Наиболее часто встречающимися HP, приводящими к прекращению лечения кабазитакселом, были нейтропения и почечная недостаточность.

Наиболее частыми HP, приводящими к смерти у пациентов, получавших лечение кабазитакселом, были инфекции. Большинство побочных реакций в виде развития фатальных инфекций возникало после однократного введения препарата.

Ниже представлены HP. разделенные по системно-органным классам согласно классификации Медицинского словаря для нормативно-правовой деятельности (MedDRA). Тяжесть HPклассифицировалась в соответствии с общепринятыми терминологическими критериями для HP(СТСАЕ 4.0) (степень тяжести ≥ 3 = G≥ 3).

Использовалась классификация частоты возникновения HPВсемирной организации здравоохранения: очень часто (≥ 10 %); часто (≥ 1 % и < 10 %); нечасто (≥ 0,1 % и < 1 %); редко (≥ 0,01 % и < 0,1 %); очень редко (< 0,001 %), неизвестная частота (по имеющимся данным определить частоту встречаемости HPне представляется возможным).

В пределах каждой группы по частоте встречаемости HP, последние даны в порядке уменьшения их серьезности.

Инфекционные и паразитарные заболевания

Часто: септический шок (все случаи ≥ 3 степени тяжести); сепсис (все случаи ≥3 степени тяжести); воспаление подкожно-жировой клетчатки, инфекции мочевыводящих путей всех степеней тяжести; грипп; цистит; инфекции верхних дыхательных путей; герпес зостер; кандидоз.

Нечасто: воспаление подкожно-жировой клетчатки ≥3 степени тяжести, цистит ≥3 степени тяжести.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Очень часто: нейтропения всех степеней тяжести, включая нейтропению с клиническими проявлениями ≥3 степени тяжести; анемия всех степеней тяжести; лейкопения всех степеней тяжести; тромбоцитопения.

Часто: фебрильная нейтропения, все случаи ≥3 степени тяжести, тромбоцитопения ≥3 степени тяжести. Нейтропенические осложнения включали нейтропеническую инфекцию, нейтропенический сепсис и септический шок, которые в некоторых случаях приводили к смертельному исходу.

Было показано, что применение Г-КСФ уменьшает частоту возникновения и тяжесть нейтропении (см. разделы "Способ применения и дозы" и "Особые указания").

Нарушения со стороны иммунной системы

Часто: реакции гиперчувствительности, в том числе и тяжелые реакции, такие как генерализованная сыпь/эритема, снижение артериального давления (АД) и бронхоспазм.

Нарушения со стороны обмена веществ

Очень часто: анорексия.

Часто: обезвоживание всех степеней тяжести, гипергликемия, гипокалиемия.

Нечасто: анорексия ≥3 степени тяжести, гипергликемия >3 степени тяжести, гипокалиемия≥3 степени тяжести.

Нарушения психики

Часто: беспокойство, спутанность сознания.

Нарушения со стороны нервной системы

Очень часто: дисгевзия (извращение вкуса).

Часто: периферическая нейропатия: периферическая сенсорная нейропатия (парестезия, дизестезия, гипестезия) и периферическая моторная нейропатия; головокружение, головная боль, летаргия, ишиас.

Нечасто: периферическая нейропатия ≥3 степени тяжести; периферическая сенсорная нейропатия ≥3 степени тяжести, летаргия ≥3 степени тяжести, ишиас ≥3 степени тяжести.

Нарушения со стороны органа зрения

Часто: конъюнктивит, усиленное слезоотделение.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения

Часто: звон в ушах, вертиго (чувство отклонения или кружения собственного тела или окружающих предметов).

Нарушения со стороны сердца

Часто: мерцательная аритмия (фибрилляция предсердий), тахикардия, (ни одного случая тахикардии ≥3 степени тяжести).

Нечасто: мерцательная аритмия (фибрилляция предсердий) ≥3 степени тяжести.

При приеме кабазитаксела наблюдались случаи развития сердечной недостаточности (у двух пациентов). Один пациент в группе кабазитаксела умер от сердечной недостаточности. Наблюдались фатальные фибрилляция желудочков у 1 пациента и остановка сердца у 2 пациентов. Однако ни один из этих случаев не был расценен исследователями, как связанный с применением кабазитаксела.

Нарушения со стороны сосудов

Часто: снижение АД, тромбоз глубоких вен всех степеней тяжести, повышение АД, ортостатическая гипотония, "приливы" крови к коже лица с чувством жара, гиперемия. Нечасто: снижение АД ≥3 степени тяжести, повышение АД ≥3 степени тяжести, ортостатическая гипотония ≥3 степени тяжести.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной метки и средостения

Очень часто: одышка, кашель.

Часто: одышка ≥3 степени тяжести, боль в ротовой полости и глотке, пневмония всех степеней тяжести.

Отмечались случаи развития интерстициальной пневмонии/пневмонита, интерстициальной болезни легких, острого респираторного дистресс-синдрома, в том числе с летальным исходом.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень часто: диарея, тошнота, рвота, запор, абдоминальные боли.

Часто: диарея ≥3 степени тяжести, тошнота ≥3 степени тяжести, рвота ≥3 степени тяжести, запор ≥3 степени тяжести, абдоминальные боли ≥3 степени тяжести, диспепсия, боли в эпигастральной области, геморрой, желудочно-пищеводная рефлюксная болезнь, кровотечение из прямой кишки, сухость слизистой оболочки полости рта, вздутие живота.

Нечасто: кровотечение из прямой кишки ≥3 степени тяжести, сухость слизистой оболочки полости рта ≥3 степени тяжести, вздутие живота ≥3 степени тяжести.

Неизвестная частота: сообщалось о развитии колита, энтероколита, гастрита, нейтропенического энтероколита, желудочно-кишечного кровотечения и перфорации желудочно-кишечного тракта, кишечной непроходимости и кишечной обструкции.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Очень часто: алопеция.

Часто: сухость кожи, эритема.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

Очень часто: боли в позвоночнике, артралгия.

Часто: боли в позвоночнике ≥3 степени тяжести, артралгия ≥3 степени тяжести, боли в конечностях всех степеней тяжести, мышечные спазмы, миалгия, мышечно-скелетные боли в области грудной клетки, боли по боковым поверхностям туловища.

Нечасто: миалгия ≥3 степени тяжести, мышечно-скелетные боли в области грудной клетки ≥3 степени тяжести, боли по боковым поверхностям туловища ≥3 степени тяжести.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Очень часто: гематурия всех степеней тяжести (в 2/3 случаев определялись отягощающие факторы, такие как прогрессирование заболевания, инструментальные вмешательства, сопутствующие инфекции, одновременный прием антикоагулянтов, нестероидных противовоспалительных препаратов, ацетилсалициловой кислоты).

Частые: острая почечная недостаточность всех степеней тяжести; почечная недостаточность всех степеней тяжести; дизурия: почечная колика; гематурия ≥3 степени тяжести: поллакиурия; гидронефроз; задержка мочи; недержание мочи; обструкция мочеточников всех степеней тяжести.

Нечасто: почечная колика ≥3 степени тяжести, поллакиурия ≥3 степени тяжести, гидронефроз ≥3 степени тяжести, задержка мочи ≥3 степени тяжести.

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы

Часто: боли в области малого таза.

Нечасто: боли в области малого таза ≥3 степени тяжести.

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Очень часто: слабость, астения, пирексия.

Часто: слабость ≥3 степени тяжести: астения ≥3 степени тяжести; пирексия ≥3 степени тяжести: периферические отеки; воспаление слизистых оболочек; боли всех степеней тяжести; боли в грудной клетке; отеки; озноб; недомогание.

Нечасто: периферические отеки ≥3 степени тяжести, воспаление слизистых оболочек ≥3 степени тяжести, боли в грудной клетке ≥3 степени тяжести, отеки ≥3 степени тяжести.

Лабораторные и инструментальные данные

Часто: снижение массы тела, увеличение активности АЛТ в сыворотке крови.

Нечасто: увеличение сывороточной концентрации билирубина, увеличение активности ACTв сыворотке крови.

НР у особых групп пациентов

Пациенты пожилого возраста

Из 371 пациента, получавших лечение кабазитакселом в исследовании по лечению рака предстательной железы, 240 пациентов были в возрасте 65 лет и старше, из них 70 пациентов - старше 75-летнего возраста. Следующие HPвстречались на ≥5 % чаще у пациентов в возрасте 65 лет и старше по сравнению с пациентами более молодого возраста: слабость, нейтропения, включая нейтропению с клиническими проявлениями, астения, пирексия. головокружение, инфекции мочевыводящих путей и обезвоживание.

Частота следующих HP≥3 степени тяжести была выше у пациентов ≥65 летнего возраста по сравнению с пациентами более молодого возраста: нейтропения по результатам лабораторных анализов, нейтропения с клиническими проявлениями и фебрильная нейтропения.

По 1,5 мл препарата во флакон из прозрачного стекла (тип I), укупоренный пробкой из хлорбутила, обжатой алюминиевым колпачком, закрытым сверху защитной пластмассовой крышечкой типа "flip-off".

По 4,5 мл растворителя во флакон из прозрачного стекла (тип I), укупоренный пробкой из хлорбутила. обжатой алюминиевым колпачком, закрытым сверху защитной пластмассовой крышечкой типа "flip-off".

По 1 флакону с препаратом и 1 флакону с растворителем вместе с инструкцией по применению в пачку картонную.

При температуре от 15 до 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте!

2 года.

Не использовать после истечения срока годности, указанного на упаковке.