Капрелса - инструкция по применению, дозы, состав, описание, побочные действия, противопоказания

Таблетки 100 мг: Круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого цвета, с гравировкой Z100 на одной стороне.

Таблетки 300 мг: Овальные, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого цвета, с гравировкой Z300 на одной стороне.

Вандетаниб, являясь селективным ингибитором тирозинкиназы, подавляет активность тирозинкиназы рецептора-2 фактора роста сосудистого эндотелия (VEGF), стимулированного фактором роста сосудистого эндотелия (VEGF) в эндотелиальных клетках. Вандетаниб ингибирует миграцию, пролиферацию, выживаемость эндотелиальных клеток и формирование новых кровеносных сосудов, стимулированных VEGFна invitroмоделях ангиогенеза. Invivoвандетаниб уменьшал ангиогенез, индуцированный опухолевыми клетками, проницаемость сосудов опухоли и плотность микрососудистой сети опухоли, подавлял рост опухоли и метастазов на моделях гетеротрансплантата рака легкого человека у бестимусных мышей.

Кроме того, в клетках опухоли и эндотелиальных клетках вандетаниб ингибирует тирозинкиназу рецептора эпидермального фактора роста (EGF), стимулированного EGF. Вандетаниб подавляет EGFR-зависимую пролиферацию и выживаемость клеток invitro.

Invitroисследования показали, что вандетаниб также ингибирует активность других тирозинкиназ, включая реаранжированных во время трансфекции (RET) и тирозинкиназ рецептора-3 VEGF (Flt-4).

В ходе клинического исследования с участием 331 пациента с нерезектабельным местно­распространенным или метастатическим медуллярным раком щитовидной железы показано статистически значимое улучшение выживаемости без прогрессирования, а также преимущество в частоте ответа, контроле над заболеванием, биохимическом ответе и времени до ухудшения болевого синдрома у пациентов при приеме вандетаниба по сравнению с плацебо.

Зависимость эффективности терапии вандетанибом от статуса мутации RETне доказана.

Фармакокинетика вандетаниба в дозе 300 мг у пациентов с медуллярным раком щитовидной железы характеризуется клиренсом приблизительно 13,2 л/час, объемом распределения приблизительно 7450 л и периодом полувыведения из плазмы приблизительно 19 дней.

Всасывание

После приема внутрь всасывание вандетаниба происходит медленно, максимальная концентрация в плазме обычно достигается в среднем через 6 часов (диапазон 4-10 часов) после приема. При многократном применении наблюдалась 8-кратная кумуляция вандетаниба, с достижением равновесного состояния примерно через 2 месяца.

Распределение

Вандетаниб связывается с альбумином и альфа-1-кислым гликопротеином сыворотки человека, при этом invitroсвязывание с белками составляет примерно 90%. В exvivoобразцах плазмы пациентов с колоректальным раком при равновесной экспозиции после приема препарата в дозе 300 мг/сутки связывание препарата с белками в среднем составляло 93,7% (диапазон 92,2%-95,7%).

Метаболизм

После приема внутрь ¹⁴С-вандетаниба неизмененный вандетаниб и метаболиты вандетаниб-N-оксид и N-десметил-вандетаниб обнаружены в плазме, моче и фекалиях. Конъюгат глюкуроновой кислоты был незначительным метаболитом только в экскрете. N-десметил-вандетаниб, в основном, образуется под действием изофермента CYP3A4, а вандетаниб-N-оксид - под действием флавинсодержащих монооксигеназ FMО1 и FMО3. N-десметил-вандетаниб и вандетаниб-N-оксид циркулируют в крови в концентрациях приблизительно 11% и 1,4% соответственно от концентрации вандетаниба.

Выведение

В течение 21 дня после однократного приема ¹⁴С-вандетаниба примерно 69% препарата выводилось: 44% с фекалиями и 25% с мочой. Выведение препарата происходило медленно, и, следует ожидать, что дальнейшее выведение после 21 дня основывается на периоде полувыведения из плазмы крови.

Вандетаниб не являлся субстратом ЮСТ2, экспрессированного в НЕК293 клетках. Вандетаниб ингибирует поглощение селективного субстрата ОСТ2 маркера ¹⁴С- креатинина НЕК-ОСТ2 клетками, при этом среднее значение IC₅₀ составляет приблизительно 2,1 мкг/мл. Это выше, чем плазменные концентрации вандетаниба (примерно 0,81 и 0,32 мкг/мл), достигаемые после многократного приема препарата в дозах 300 мг и 100 мг, соответственно. Вандетаниб ингибирует почечную экскрецию креатинина, в результате чего концентрация креатинина в плазме крови пациентов, принимающих вандетаниб, повышается.

Нерезектабельный местнораспространенный или метастатический медуллярный рак щитовидной железы.

- Повышенная чувствительность к вандетанибу или любому вспомогательному веществу;

- врожденный синдром удлинения интервала QT;

- беременность и период грудного вскармливания;

- пациенты с интервалом QTc более 480 мс;

- одновременное применение с другими лекарственными средствами, способными удлинять интервал QTc и/или вызывающие трепетание/мерцание: мышьяк, цизаприд, эритромицин (внутривенно), торемифен, мизоластин, моксифлоксацин, антиаритмические средства IA и III класса;

- детский возраст до 18 лет.

- почечная недостаточность тяжелой степени тяжести (клиренс креатинина <30 мл/мин);

- печеночная недостаточность.

Беременность

Не проводились адекватные и хорошо-контролируемые исследования препарата Капрелса® с участием беременных женщин. Согласно данным доклинических исследований прием препарата Капрелса® может нанести вред плоду, поскольку высок риск развития патологий эмбриона/плода. В соответствии с фармакологическим действием вандетаниб оказывал значимое воздействие на все стадии репродуктивной функции у самок крыс.

Применение препарата в период беременности противопоказано.

Период грудного вскармливания

Отсутствуют данные о применении препарата Капрелса® у женщин в период грудного вскармливания. Вандетаниб выделялся в молоко крыс, и обнаруживался в плазме крови детёнышей после введения препарата лактирующим крысам. Грудное вскармливание противопоказано в период лечения препаратом Капрелса®.

Наиболее частыми нежелательными побочными реакциями при применении препарата Капрелса® были диарея, сыпь, тошнота, повышение артериального давления и головная боль. Ниже описаны нежелательные реакции, наблюдавшиеся в завершенных клинических исследованиях с участием пациентов с медуллярным раком щитовидной железы, получавших препарат Капрелса®.

Частота нежелательных реакций представлена в виде следующей градации: очень часто (>1/10), часто (>1/100, <1/10), нечасто (>1/1000, <1/100), редко (>1/10000, <1/1000), очень редко (<1/10000), включая отдельные сообщения.

Со стороны сердца и сосудов:

Очень часто: удлинение интервала QTc на ЭКГ^1,2, повышение артериального давления.

Часто: ишемические цереброваскулярные явления, гипертонический криз.

Нечасто: сердечная недостаточность, острая сердечная недостаточность, нарушения ритма, нарушение сердечной проводимости, желудочковая аритмия и остановка сердца.

Со стороны желудочно-кишечного тракта:

Часто: стоматит, сухость во рту, колит, дисфагия, запор, гастрит, желудочно- кишечное кровотечение.

Нечасто: панкреатит, перитонит, непроходимость кишечника, перфорации кишечника, недержание кала.

Общие расстройства:

Очень часто: утомляемость, астения, боль, отек.

Часто: лихорадка.

Нечасто: нарушение заживления ран.

Лабораторные и инструментальные данные:

Очень часто: удлинение интервала QTc на ЭКГ.

Часто: снижение массы тела, повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (ACT), повышение концентрации креатинина в крови.

Нечасто: повышение концентрации гемоглобина, повышение активности амилазы в сыворотке.

Со стороны обмена веществ и питания:

Часто: гипокалиемия, гиперкальциемия, гипергликемия, обезвоживание, гипонатриемия.

Нечасто: нарушение питания (истощение).

Со стороны эндокринной системы:

Часто: гипотиреоз.

Нарушения психики:

Очень часто: бессонница.

Часто: депрессия, тревожность.

Со стороны почек и мочевыводящих путей:

Часто: протеинурия, почечнокаменная болезнь, гематурия, дизурия, почечная недостаточность, учащенное мочеиспускание, императивные позывы к мочеиспусканию.

Нечасто: хроматурия, анурия.

Со стороны дыхательной системы:

Часто: носовое кровотечение, кровохарканье, пневмонит.

Нечасто: дыхательная недостаточность, аспирационная пневмония.

Со стороны кожи и подкожных тканей:

Очень часто: сыпь и другие кожные реакции (включая акне, сухость кожи, дерматит, зуд), реакции фоточувствительности, поражение ногтей.

Часто: ладонно-подошвенная эритродизестезия, алопеция.

Нечасто: буллезный дерматит.

Со стороны органа зрения:

Очень часто: структурные изменения роговицы (включая роговичный преципитат и помутнение роговицы).

Часто: нечеткость зрения, конъюнктивит, сухость глаз, нарушения зрения, фотопсия, радужные круги вокруг источника света, глаукома, кератопатия.

Нечасто: катаракта, нарушение аккомодации.

Со стороны нервной системы:

Очень часто: головная боль, парестезия, дизестезия, головокружение.

Часто: тремор, летаргия, потеря сознания, нарушение равновесия, нарушения вкуса.

Нечасто: судороги, клонус, отек мозга.

Инфекционные и паразитарныезаболевания:

Очень часто: назофарингит, бронхит, инфекции верхних дыхательных путей, инфекции мочевыводящих путей.

Часто: пневмония, сепсис, грипп, цистит, синусит, ларингит, фолликулит, фурункул, грибковые инфекции, пиелонефрит.

Нечасто: аппендицит, стафилококковые инфекции, дивертикулит, целлюлит, абсцесс брюшной стенки.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей:

Часто: желчнокаменная болезнь.

¹У 13,4% пациентов в группе вандетаниба интервал QTc (по Базетту) составил > 500 мс по сравнению с 1,0% в группе плацебо. Удлинение интервала QTcF на >20 мс отмечено у более чем 91% пациентов, >60 мс - у 35% пациентов, >100 мс - у 1,7% пациентов. В связи с удлинением интервала QTc у 8% пациентов была снижена доза препарата.

²Включая 2 случая со смертельным исходом (один в связи с сепсисом и один в связи с сердечной недостаточностью) у пациентов с интервалом QTc более 550 мс.

На фоне монотерапии вандетанибом отмечали случаи развития аритмии желудочковой тахисистолической типа "пируэт", синдрома Стивенса-Джонсона, мультиформной эритемы, интерстициального заболевания легких (в некоторых случаях с летальным исходом) и синдрома обратимой задней лейкоэнцефалопатии. Ожидается, что у пациентов с медуллярным раком щитовидной железы, получающих вандетаниб, эти нежелательные явления будут отмечаться нечасто.

Нарушения зрения, например, нечеткость зрения, часто наблюдали у пациентов с медуллярным раком щитовидной железы, получавших препарат Капрелса®.

Плановое исследование с помощью щелевой лампы выявило помутнение роговицы (вортикозные кератопатии) у пациентов, однако регулярное офтальмологическое обследование с помощью щелевой лампы не требуется.

В рандомизированном исследовании у пациентов с медуллярным раком щитовидной железы очень часто отмечали следующие изменения лабораторных показателей: белок и кровь в моче (экспресс-анализ с помощью тест-полосок), повышение концентрации тиреотропного гормона, гемоглобина и креатинина в сыворотке крови, повышение активности амилазы, повышение активности липазы. Отмечали повышение концентрации креатинина 1-2 степени СТСАЕ, что может быть связано с ингибированием ОСТ2 (см. раздел "Фармакокинетика").

У пациентов, принимавших вандетаниб, отмечали повышение концентрации гемоглобина в среднем на 0,5-1,5 г/дл по сравнению с исходным значением.

По 10 таблеток в блистере, сформированном из непластифицированной поливинилхлоридной (ПВХ) пленки с поливинилиденхлоридом (ПВДХ), запечатанном алюминиевой фольгой высокой твердости, покрытой термолаком; по 3 блистера с инструкцией по применению в картонной пачке с контролем первого вскрытия.

Хранить при температуре не выше 30 °С.

Хранить в местах, недоступных для детей.

3 года.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.