Лекарственная форма
лиофилизат для приготовления раствора для инфузийСостав
1 флакон содержит:
активное вещество: дексразоксана гидрохлорид 598 мг, что соответствует 500 мг дексразоксана;
вспомогательные вещества: 0,1 N раствор кислоты хлористоводородной до pH 1,4-1,8.
Описание
Лиофилизат белого или почти белого с желтоватым оттенком цвета.
Фармакотерапевтическая группа
комплексообразующее средство для снижения токсичности химиотерапииФармакодинамика
Дексразоксан (ICRF-187), аналог ЭДТА (этилендиаминтетрауксусная кислота), гидролизуется в кардиомиоцитах с образованием метаболита с открытыми кольцами - ICRF-198. Дексразоксан и его метаболит ICRF-198 способны к образованию хелатных соединений с ионами металлов. Связывание дексразоксана или ICRF-198 с ионами железа препятствует образованию комплекса Fe3+-антрациклин и продукции свободных радикалов, которое наблюдается при применении противоопухолевых антибиотиковгруппы антрациклинов.
Дексразоксан обладает толькокардиопротективным эффектом и не предотвращает токсическое действие антрациклинов на другие органы. Вместе с тем его влияние на собственно противоопухолевуюактивность антрациклинов не установлено.
Комбинация препарата Кардиоксан с противоопухолевыми препаратами (в том числе доксорубицином и эпирубицином) может привести к увеличению риска развития нового злокачественного заболевания.
Фармакокинетика
При внутривенном введении фармакокинетика дексразоксана в целом описывается двухкамерной моделью со скоростью выведения препарата, прямо пропорциональной концентрации вещества в плазме крови. Максимальная концентрациядексразоксана (Сmax) в плазме крови достигается через 12-15 минут после начала введения (в дозе 1000 мг/м2 ) и составляет около 80 мкг/мл (площадь под кривой "концентрация - время" 130±15 мг ч/л). Период полувыведения и тотальный клиренс дексразоксана составляют 2,2±1,2 ч и 14,4±1,6 л/ч соответственно. Кажущийся объем распределения дексразоксана составляет 44,0±3,9 л, что предопределяет проникновение препарата в большинство тканей и жидкостей организма. Большая часть препарата выводится с мочой в основном в неизмененном виде (40%). Дексразоксан незначительно связывается с белками плазмы крови (2%) и не проникает в спинномозговую жидкость в клинически значимых концентрациях.
Клиренс препарата может быть снижен у пациентов старше 65 лет и при низком клиренсе креатинина. Особенности фармакокинетики дексразоксана у пациентов старше 65 лет, а также при нарушениях функции почек или печени не установлены. При применении у пациентов со сниженным клиренсом креатинина возможно уменьшение клиренса дексразоксана и его метаболита ICRF-198.
Фармакокинетика у особых групп пациентов
Пациенты пожилого возраста ( ≥ 65 лет)
Особенности фармакокинетики дексразоксана у пожилых пациентов не изучались, однако существует вероятность снижения его клиренса у данной категории пациентов.
Пациенты с нарушением функции печени
Особенности фармакокинетики не изучались.
Пациенты с нарушением функции почек
По сравнению с пациентами с сохранной функцией почек (клиренс креатинина > 80 мл/мин) у пациентов с умеренными (клиренс креатинина от 30 до 50 мл/мин) и тяжелыми (клиренс креатинина < 30 мл/мин) нарушениями функции почек экспозиция препарата увеличена вдвое. Для достижения необходимой экспозиции препарата его дозу у пациентов с клиренсом креатинина < 40 мл/мин следует снизить на 50%.
Показания
Профилактика кардиотоксического действия противоопухолевыхантибиотиков группы антрациклинов (доксорубицин или эпирубицин) у взрослых пациентов сраспространенным и/илиметастатическим раком молочной железы, ранее получивших эти препараты в суммарных дозах: 300 мг/м2 для доксорубицина и 540 мг/м2 для эпирубицина.
Противопоказания
Противопоказания:-Гиперчувствительность к дексразоксану или к любому другому компоненту препарата;
-беременность;
-период грудного вскармливания;
-возраст до 18 лет.
С осторожностью
Следует соблюдать осторожность при применении у пациентов с умеренными и тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина < 40 мл/мин).
Нет опыта применения препарата Кардиоксан у пациентов сперенесенным инфарктом миокарда (в течение последнего года), с сердечной недостаточностью (включая сердечную недостаточность, связанную с применением антрациклинов), нестабильной стенокардией напряжения и заболеваниями клапанов сердца. Требуется осторожность при применении у пациентов сзаболеваниями сердечно-сосудистой системы.
Следует с осторожностью применять препарат у пожилых (≥ 65 лет) пациентов.
Применение Кардиоксана в комбинации со средствами адъювантной терапии рака молочной железы или с химиотерапевтическими препаратами, предназначенными для радикальной терапии, не рекомендуется.
Беременность и лактация
Так как дексразоксан обладает цитотоксическими свойствами,пациенткам необходимо во время приема препарата и в течение 3 месяцев после прекращения приема использовать средства контрацепции. Данных по применению препаратаКардиоксан при беременности нет. В экспериментальных исследованиях он оказывал тератогенное иэмбриотоксическое действие.
Поскольку неизвестно, оказывает ли препарат отрицательное влияние на плод, Кардиоксан следует применять у беременных только в случае, если польза от терапии для матери превышает потенциальный риск для плода.
Неизвестно, выделяется ли препарат с грудным молоком, поэтому применение препарат Кардиоксан в период лактации противопоказано.
Побочные эффекты
В связи с тем, что Кардиоксан назначают совместно с антрациклинами, вклад в развитие нежелательных явлений (НЯ) непосредственно Кардиоксана оценить не всегда представляется возможным. Наиболее частые НЯ, развивающиеся на фоне терапии препаратом Кардиоксан: анемия, лейкопения, тошнота, рвота, стоматит, астения, алопеция. Миелосупрессивный эффект препарата Кардиоксан может бытьдополнительным по отношению к аналогичным эффектам химиотерапии. Есть данные о повышенном риске развития вторичных злокачественных заболеваний (особенно острогомиелоидного лейкоза) на фоне терапии препаратом Кардиоксан.
Нежелательные явления,наблюдавшиеся в ходе клинических исследований и, вероятно, связанные с приемом препарата Кардиоксан, представлены в таблице 2. Здесь представлены данные восьми клинических исследований, в которых участвовали взрослые пациенты, получавшие терапию препаратом Кардиоксан в комбинации с доксорубицином в соотношении 20:1 или эпирубицином в соотношении 10:1. Для сравнения в таблице представлены данные о частоте НЯ в контрольной группе, где пациенты получали только химиотерапию.
Для оценки частоты нежелательных явлений использованы следующие критерии: "очень часто" (≥1/10),"часто” (≥1/100, <1/10), "нечасто"(≥1/1000, <1/100), "редко" (≥1/10 000, <1/1000), "очень редко" (<1/10 000). В пределах каждой группы, выделенной по частоте встречаемости, нежелательные явления распределены в порядке уменьшения их важности.
Таблица 2. Нежелательные явления при применении препарата Кардиоксан и химиотерапии, выявленные в клинических исследованиях
| Нежелательные явления | Кардиоксан + Химиотерапия (n=375) | Химиотерапия (n=157) | Частота |
| Инфекции и инвазии | |||
| Сепсис | 0,5% | 0 | нечасто |
| Другие инфекционные осложнения | 0,8% | 0 | нечасто |
| Нарушения со стороны крови | |||
| Анемия | 14% | 18% | очень часто |
| Лейкопения | 18% | 24% | очень часто |
| Нейтропения | 9% | 20% | часто |
| Фебрильная нейтропения | 4% | 8% | часто |
| Фебрильная аплазия костного мозга | 1,1% | 0,6% | часто |
| Тромбоцитопения | 5% | 8% | часто |
| Гранулоцитопения | 1,1% | 0 | часто |
| Снижение числа лейкоцитов | 1,1% | 0,6% | часто |
| Снижение числа лимфоцитов | 0,8% | 0 | нечасто |
| Снижение числа моноцитов | 0,5% | 0 | нечасто |
| Увеличение числа эозинофилов | 0,5% | 0 | нечасто |
| Увеличение числа лейкоцитов | 0,5% | 0 | нечасто |
| Увеличение числа тромбоцитов | 0,5% | 0 | нечасто |
| Увеличение числа нейтрофилов | 0,5% | 0 | нечасто |
| Нарушения со стороны обмена веществ и питания | |||
| Анорексия | 2% | 4% | часто |
| Нарушения со стороны нервной системы | |||
| Периферическая нейропатия | 1,3% | 0,6% | часто |
| Парестезии | 2% | 4% | часто |
| Головокружение | 1,1% | 0,6% | часто |
| Головная боль | 1,1% | 4% | часто |
| Обмороки | 0,5% | 0 | нечасто |
| Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения | |||
| Инфекции уха | 0,8% | 0 | нечасто |
| Вертиго | 0,8% | 0 | нечасто |
| Нарушения со стороны сердца | |||
| Снижение фракции сердечного выброса | 3% | 10% | часто |
| Тахикардия | 1,1% | 0,6% | часто |
| Нарушения со стороны сосудов | |||
| Флебит | 7% | 2% | часто |
| Венозный тромбоз | 0,8% | 0 | нечасто |
| Лимфедема | 0,5% | 0 | нечасто |
| Нарушения со стороны дыхательной системы, органовгрудной клетки и средостения | |||
| Одышка | 2% | 3% | часто |
| Фарингит | 1,3% | 0,6% | часто |
| Инфекции дыхательных путей | 1,3% | 1,3% | часто |
| Кашель | 1,3% | 3% | часто |
| Нарушения со стороны пищеварительной системы | |||
| Тошнота | 50% | 54% | очень часто |
| Стоматит | 16% | 34% | оченьчасто |
| Рвота | 51% | 38% | оченьчасто |
| Диарея | 9% | 17% | часто |
| Боль в животе | 2% | 4% | часто |
| Диспепсия | 1,1% | 3% | часто |
| Запоры | 4% | 10% | часто |
| Гингивит | 0,5% | 0 | нечасто |
| Кандидоз полости рта | 0,5% | 0 | нечасто |
| Нарушения со стороны гепатобилиарной системы | |||
| Повышение уровня трансаминаз | 1,3% | 1,3% | часто |
| Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей | |||
| Алопеция | 72% | 75% | оченьчасто |
| Поражение ногтей | 2% | 3% | часто |
| Эритема | 1,1% | 0,6% | часто |
| Воспаление подкожной клетчатки | 0,5% | 0 | нечасто |
| Общие расстройства и нарушения в месте введения | |||
| Астения | 13% | 27% | оченьчасто |
| Воспаление слизистых оболочек | 3% | 14% | часто |
| Лихорадка | 9% | 13% | часто |
| Повышенная утомляемость | 4% | 9% | часто |
| Отеки | 2,1% | 1,3% | часто |
| Общее недомогание | 8% | 1% | часто |
| Боль в месте введения | 8% | 1,2% | часто |
| Раздражение в месте введения | 1,3% | 0 | часто |
| Тромбоз в месте введения | 0,5% | 0 | нечасто |
| Жажда | 0,5% | 0 | нечасто |
Описание пациентов, участвовавших в клинических исследованиях
Пациенты, получавшие химиотерапию и Кардиоксан (п=375)
-76% этих пациентов получали лечение по поводу рака молочной железы, 24% - по поводу других видов распространенного рака.
-Средняя доза препарата Кардиоксан при его сочетании с доксорубицином составляла 1010 мг/м2 (медиана 1,000 мг/м2), при его сочетании с эпирубицином - 941 мг/м2 (медиана 997 мг/м2).
-Пациенты, получавшие лечениепо поводу рака молочной железы: 45% получали доксорубицин 50 мг/м2 (преимущественно вкомбинации с 5-фторурацилом и циклофосфамидом); 17% получали эпирубицин, 14% эпирубицин в дозе 60 мг/м2 или 90 мг/м2 в комбинации с 5-фторурацилом и циклофосфамидом.
Пациенты, получавшие только химиотерапию (п=157)
-Все пациенты получали лечение по поводу рака молочной железы.
-43% пациентов получалиионотерапию эпирубицином в дозе 120 мг/м2; 33% получали комбинированную терапиюдоксорубицином в дозе 50 мг/м2 в комбинации с 5-фторурацилом и циклофосфамидом; 24% комбинированную терапию эпирубицином в дозе 60 мг/м2 или 90 мг/м2 с 5-фторурацилом и циклофосфамидом.
Нежелательные явления при применении препарата Кардиоксан в клинической практике, выявленные благодаря отдельным сообщениям
Ввиду того, что данные об этих НЯ собраны благодаря отдельным добровольным сообщениям, установить их частоту не представляется возможным. НЯ сгруппированы согласно классификации ВОЗ. В каждой группе НЯ распределены в порядке убывания их значимости.
Доброкачественные и злокачественные новообразования:острый миелоидный лейкоз.
Нарушения со стороны иммунной системы:анафилактические реакции, гиперчувствительности.
Нарушения со стороны сосудов: тромбоэмболия.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:тромбоэмболия легочной артерии.
Описания некоторых нежелательных явлений
Анафилактические реакции
Анафилактические реакции у пациентов, получавших Кардиоксан совместно с антрациклинами, в основном включали: отек Квинке, отек лица, отек носа, отек гортани, генерализованный зуд, макулярную эритему, одышку, кашель, бронхоспазм, выраженное снижение АД, астматический статус, гипоксию, дыхательную недостаточность, стридор, шок/угнетение сознания. До начала лечения необходимо внимательно изучить аллергологический анамнез для исключения аллергии на дексразоксан, разоксан и/или антрациклины.
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования
Вторичный острый миелоидный лейкоз (ОМЛ)/ миелодиспластический синдром (МДС) зарегистрированы у пациентов с лимфомой Ходжкина или острым лимфобластным лейкозом, получающих дексразоксан в комбинации с химиотерапией. В постмаркетинговых сообщениях зафиксированы случаи ОМЛ у взрослых пациентов с раком молочной железы.
Ниже приведены НЯ, выявленные при назначении препарата Кардиоксан в дозе около максимально переносимой: нейтропения, тромбоцитопения,тошнота, рвота, повышение печеночныхпоказателей.
Другие токсические эффекты: недомогание, субфебрилитет, повышение почечного клиренса железа и цинка, анемия, нарушениесвертываемости крови, транзиторное повышение концентрации триглицеридов, амилазы и преходящее снижение концентрации кальция в сыворотке.
Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются, или Вы заметили любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.
Форма выпуска/дозировка
Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий, 500 мг.Упаковка
По 500 мг во флаконе темного стекла типа I.
1 флакон вместе с инструкцией по применению в картонной пачке.
Условия хранения
При температуре не выше 25 °С, в защищенном от света и влаги месте.
Условия хранения для восстановленного и разбавленного раствора: от 2 до 8 °С, в защищенном от света месте.
Хранить в недоступном для детей месте.
Условия отпуска из аптек
По рецептуРегистрационный номер
П N012169/01