Кискали - инструкция по применению, дозы, состав, описание, побочные действия, противопоказания

Круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, светлого серовато-фиолетового цвета, со скошенными краями. На одной стороне нанесена гравировка "RIC", на другой - "NVR".

Механизм действия

Рибоциклиб - селективный ингибитор циклин-зависимых киназ (CDK) 4 и 6. Эти киназы активизируются в условиях связывания с D-циклинами и играют основную роль в сигнальных путях, регулирующих клеточный цикл и пролиферацию клеток. Комплекс циклин D-CDK4/6 регулирует прогрессирование клеточного цикла путем фосфорилирования белка ретинобластомы (pRb).

Invitroрибоциклиб уменьшал фосфорилирование pRb, что приводило к остановке клеточного цикла в фазе G1 и уменьшению клеточной пролиферации в клеточных линиях рака молочной железы. Invivoмонотерапия рибоциклибом в хорошо переносимых дозах вызывала регрессию опухоли, это коррелировало с ингибированием фосфорилирования pRb.

В исследованиях invivoс использованием моделей с полученным от пациента ксенотрансплантатом рака молочной железы положительного по рецепторам эстрогена, комбинация рибоциклиба и антиэстрогенных средств (например, летрозол) приводила к более выраженному ингибированию опухолевого роста по сравнению с каждым препаратом в отдельности. После прекращения применения препарата возобновление опухолевого роста отмечалось через 33 дня.

Фармакодинамика

По данным биохимического анализа рибоциклиб ингибирует ферментные комплексы С0К4/циклин-01 и С0К6/циклин-03 в концентрации 0,01 (4,3 нг/мл) и 0,039 мкмоль (16.9 нг/мл), которая обеспечивает 50% ингибирование (1C50) соответственно.

В исследованиях на клетках рибоциклиб ингибирует СОК4/6-зависимую пролиферацию pRbпри средней 1C50, составляющей 0,06 мкмоль (26 нг/мл). Рибоциклиб вызывает остановку перехода клеток из G1-фазы в S-фазу клеточного цикла, что определяется с помощью проточной цитометрии при средней IC₅₀, составляющей 0,11 мкмоль (47,8 нг/мл). Рибоциклиб также ингибирует клеточную пролиферацию, измеренную с помощью захвата бромодезоксиуридина (BrdU) при значении IC₅₀, составляющем 0,8 мкмоль (34,8 нг/мл). Сходные значения 1C50, полученные при анализах целевой модуляции, клеточного цикла и пролиферации подтверждают, что блокада фосфорилирования pRbрибоциклибом непосредственно приводит к остановке перехода клеточного цикла из G1-фазы в S-фазу с последующим ингибированием клеточной пролиферации. При анализе на панели клеточных линий рака молочной железы с известным статусом рецепторов эстрогена (ER), рибоциклиб демонстрировал более высокую эффективность в отношении клеточных линий с ER-положительным статусом, чем с ER-отрицательным.

Электрофизиология сердца

Для оценки влияния рибоциклиба на интервал QTcу пациентов с распространенным раком были собраны серии электрокардиограмм (ЭКГ) проведенных трижды после применения однократной дозы при достижении равновесного состояния. Анализ взаимосвязи фармакокинетики и фармакодинамики проводился, в общей сложности, у 267 пациентов, получавших лечение рибоциклибом в диапазоне доз от 50 до 1200 мг, включая 193 пациентов, получавших лечение рибоциклибом в дозе 600 мг. Данный анализ позволил предположить, что рибоциклиб вызывал зависимое от концентрации увеличение интервала QTc.

Фармакокинетические параметры рибоциклиба были изучены у пациентов с распространенными солидными опухолями или лимфомами после приема внутрь суточных доз от 50 мг до 1200 мг. Здоровые добровольцы получали перорально однократные дозы в диапазоне от 400 мг до 600 мг или повторные дозы 400 мг ежедневно (8 дней).

Всасывание

После приема внутрь рибоциклиба у пациентов с распространенными солидными опухолями и лимфомами С_mах рибоциклиба в плазме крови достигалась через 1-4 часа (время достижения максимальной концентрации, Т_mах). Наблюдалось небольшое сверхпропорциональное увеличение экспозиции (С_maxи площади под кривой “концентрация-время" (AUC)) рибоциклиба в изучаемом диапазоне доз (от 50 мг до 1200 мг). После повторного приема 1 раз/сут равновесное состояние обычно достигалось через 8 дней, рибоциклиб аккумулировал со средним геометрическим отношением, составляющим 2,51 (диапазон: от 0,972 до 6,40).

Влияние пищи

По сравнению с приемом натощак, прием внутрь рибоциклиба в таблетках, покрытых пленочной оболочкой, в однократной дозе 600 мг с высококалорийной пищей с высоким содержанием жира, не оказывает влияния на скорость и степень всасывания рибоциклиба (С_mах среднее геометрическое отклонение (СГО): 1,00; 90% ДИ: 0,898, 1.11; AUC_infСГО: 1.06; 90% ДИ: 1,01, 1,12) (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами").

Распределение

Связывание рибоциклиба с белками плазмы крови человека invitroсоставляло приблизительно 70% и не зависело от концентрации (от 10 нг/мл до 10 000 нг/мл). Рибоциклиб равномерно распределялся между эритроцитами и плазмой крови со средним отношением кровь/плазма invivo1,04. По данным анализа популяционной фармакокинетики кажущийся объем распределения в равновесном состоянии (Vss/F) составлял 1090 л.

Метаболизм

В исследованиях invitroи invivoпоказано, что у человека рибоциклиб подвергается экстенсивному метаболизму в печени главным образом при участии изофермента CYP3A4. После приема рибоциклиба внутрь в однократной дозе 600 мг [¹⁴С] у человека пути первичного метаболизма рибоциклиба включали окисление (деалкилирование, С и/или N- оксигенацию, окисление (-2Н)) и их комбинации. Первичные метаболиты рибоциклиба подвергались конъюгации путем N-ацетилирования, сульфатирования, связывания с цистеином, гликозилирования и глюкуронизации. Рибоциклиб был основным фармакологически активным соединением, присутствующим в плазме крови (43,5%). Основные циркулирующие метаболиты: метаболит М13 (CCI284, N-гидроксилирование), М4 (LEQ803, N-деметилирование) и M1 (вторичная глюкуронизация), на каждое представленное соединение приходилось 9.39%, 8,60% и 7.78% общей радиоактивности и 21.6%, 19.8% и 17,9% экспозиции рибоциклиба соответственно. Клиническая активность (фармакологические свойства и безопасность) рибоциклиба была преимущественно обусловлена неизмененным веществом, при этом циркулирующие метаболиты не имели существенного значения.

Рибоциклиб подвергался экстенсивному метаболизму, количество неизмененного вещества составляло 17,3% и 12.1% в кале и моче соответственно. Метаболит LEQ803 в значительном количестве определялся в кале, его количество составляло 13,9% и 3,74% принятой дозы в кале и моче соответственно. Другие метаболиты определялись и в кале, и в моче в небольших количествах (≤2,78% принятой дозы).

Выведение

В равновесном состоянии при применении дозы 600 мг у пациентов с распространенным раком геометрическое среднее значение эффективного периода полувыведения из плазмы крови (на основании соотношения аккумуляции) составляло 32,0 часа (63% CV) и геометрическое среднее значение кажущегося клиренса (CL/F) при приеме внутрь составляло 25,5 л/ч (66% CV). Геометрическое среднее значение кажущегося конечного периода полувыведения рибоциклиба из плазмы крови (Т1/2) находится в пределах от 29,7 до 54.7 часов и геометрическое среднее значение CL/Fрибоциклиба в диапазоне от 39,9 до 77,5 л/ч при дозе 600 мг во всех исследованиях у здоровых добровольцев.

Рибоциклиб выводится главным образом через кишечник и в небольшой степени почками. У 6 здоровых добровольцев мужского пола после приема однократной дозы [¹⁴С] рибоциклиба, 91,7% общей введенной радиоактивной дозы определялось в течение 22 дней;

в основном выведение происходило через кишечник (69,1%), 22,6% дозы выводилось почками.

Линейность/нелинейность

Сверхпропорциональное увеличение экспозиции (С_mах и AUC) рибоциклиба наблюдалось как после однократного приема так и после приема повторных доз в диапазоне от 50 мг до 1200 мг. Анализ данных ограничивается малым размером выборки в большинстве когорт, получающих определенные дозы, с наибольшим количеством данных, поступающих из когорты, получавшей дозу 600 мг.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пациенты с нарушением функции почек

У пациентов с нарушениями функции почек легкой и средней степенями тяжести коррекция дозы не требуется, у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени исследования не проводились. По данным популяционного фармакокинетического анализа включавшего 77 пациентов с нормальной функцией почек (расчетная СКФ≥90 мл/мин/1,73 м²), 76 пациентов с нарушением функции почек легкой степени (рСКФ от 60 до <90 мл/мин/1,73 м²) и 35 пациентов с нарушением функции почек средней степени (рСКФ от 30 до <60 мл/мин/1,73 м²), нарушения функции почек легкой и средней степени тяжести не влияют на экспозицию рибоциклиба.

Пациенты с нарушением функции печени

У пациентов с нарушением функции печени легкой степени (класс А по классификации Чайлд-Пью) коррекция дозы не требуется; коррекция дозы необходима у пациентов с нарушениями функции печени средней и тяжелой степени (классы В и С по классификации Чайлд-Пью), рекомендуется начальная доза 400 мг. По данным фармакокинетического исследования у пациентов с нарушением функции печени, нарушение функции печени легкой степени не влияет на экспозицию рибоциклиба. Средняя экспозиция рибоциклиба увеличивалась менее чем в 2 раза у пациентов с нарушениями функции печени средней (СГО: 1.50 для С_mах; 1.32 для AUC_inf) и тяжелой степени тяжести (СГО: 1,34 для С_mах; 1,29 для AUC_inf). По данным популяционного фармакокинетического анализа, который включал 160 пациентов с нормальной функцией печени и 47 пациентов с нарушением функции печени легкой степени тяжести, нарушения функции печени легкой степени не влияли на экспозицию рибоциклиба, что подтверждает данные специальных исследований у пациентов с нарушениями функции печени.

Влияние возраста, пола и расы

Популяционный фармакокинетический анализ показал, что возраст, масса тела, пол и расовая принадлежность не оказывали клинически значимого влияния на системную экспозицию рибоциклиба, при котором могла бы потребоваться коррекция дозы.

Пациенты в возрасте ≥65 лет

Из 334 пациентов, которые получали рибоциклиб в исследовании III фазы (в группе, получавшей рибоциклиб плюс летрозол), 150 (44,9%) пациентов были в возрасте ≥65 лет и 35 (10,5%) пациентов были в возрасте ≥75 лет. Не наблюдалось существенных различий в отношении безопасности и эффективности рибоциклиба между этими пациентами и пациентами более молодого возраста.

Препарат Кискали показан для лечения женщин в постменопаузе с положительным по гормональным рецепторам (HR+) и отрицательным по рецептору эпидермального фактора роста человека 2-го типа (HER2-) распространенным или метастатическим раком молочной железы:

Повышенная чувствительность к рибоциклибу или любому из вспомогательных компонентов препарата.

Детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не доказана).

Беременность и период грудного вскармливания.

Следует соблюдать осторожность при применении препарата Кискали у пациентов с нейтропенией 3-4 степени, с нарушениями функции почек тяжелой степени, у пациентов с гепатобилиарной токсичностью, у пациентов с наличием или значительным риском удлинения интервала QT(синдромом удлинения интервала QT, неконтролируемыми или клинически значимыми заболеваниями сердца, в том числе недавно перенесенным инфарктом миокарда, хронической сердечной недостаточностью, нестабильной стенокардией и брадиаритмией, нарушениями водно-электролитного баланса), при одновременном применении с лекарственными средствами, удлиняющими интервал QTc, с мощными ингибиторами изофермента CYP3A, при применении с субстратами изофермента CYP3Aс узким терапевтическим индексом (см. раздел "Способ применения и дозы").

Исследования на животных

В исследованиях эмбриофетального развития у крыс и кроликов беременные животные получали перорально рибоциклиб в дозах до 1000 мг/кг/сут и 60 мг/кг/сут соответственно в течение периода органогенеза.

Для организма беременных крыс доза 1000 мг/кг/сут была летальной. При дозе 300 мг/кг/сут наблюдалась незначительная, не являющаяся негативной, тенденция к снижению прибавки массы тела таких животных и фетотоксичность, о которой свидетельствует снижение массы тела плодов в сочетании с изменениями скелета, которые рассматривались как временные и/или связанные с более низкой массой тела плодов. При дозах 50 или 300 мг/кг/сут отсутствовало влияние на эмбриофетальную смертность или нежелательное воздействие на морфологию плода. При изучении воздействия на беременных крыс считалось, что доза, при которой не наблюдалось неблагоприятных эффектов (NOAEL), составляла 300 мг/кг/сут. При изучении воздействия на эмбриофетальное развитие считалось, что доза, при которой не наблюдалось эффектов (NOEL), составляла 50 мг/кг/сут.

У кроликов при дозах ≥30 мг/кг/сут отмечено нежелательное влияние на эмбриофетальное развитие, что проявлялось увеличением числа аномалий плода (пороков развития, внешних аномалий, изменения внутренних органов и скелета) и роста плода (снижение массы тела плода). Эти данные включали уменьшение долей легких, развитие дополнительных сосудов на дуге аорты, диафрагмальную грыжу, отсутствие добавочной доли или (частичное) слияние долей легких, уменьшение добавочной доли легкого (30 и 60 мг/кг), экстра/рудиментарное 13-е ребро, деформация подъязычной кости, уменьшение числа фаланг большого пальца. Данных о эмбриофетальной смертности выявлено не было. NOELдля беременного животного составляла не менее 30 мг/кг/сут, для эмбриофетального развития - составляла 10 мг/кг/сут.

При дозе 300 мг/кг/сут у крыс и 30 мг/кг/сут у кроликов, системная экспозиция в организме беременного животного (AUC) составляла 13 800 нг х ч/мл и 36 700 нг х ч/мл, что было в 1,5 раза ниже, чем достигавшаяся у пациентов при максимальной рекомендуемой дозе 600 мг/сут.

Женщины с сохраненным репродуктивным потенциалом

Женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом следует рекомендовать использование эффективных методов контрацепции (вероятность возникновения беременности <1%) во время терапии препаратом Кискали и не менее чем в течение 21 дня после окончания приема препарата. До начала лечения препаратом Кискали следует провести тест на возможную беременность.

Фертильность

Изучение фертильности у крыс не проводилось, однако в токсикологических исследованиях сообщалось об атрофических изменениях в семенниках у крыс и собак при экспозиции, которая была меньше или эквивалентна экспозиции у человека при максимальной рекомендуемой ежедневной дозе 600 мг/сут, на основании AUC. Не имеется достаточных клинических данных о влиянии препарата Кискали на фертильность. Потенциальное влияние препарата Кискали на фертильность мужчин и женщин неизвестно. По данным исследований на животных препарат Кискали может нарушать фертильность у мужчин с сохраненным репродуктивным потенциалом.

Резюме профиля безопасности

Общая оценка профиля безопасности препарата Кискали основана на данных, полученных у 898 пациентов: 568 из них получали препарат Кискали в рекомендуемой дозе 600 мг по схеме лечения (1-21 дни 28-дневного цикла), и в том числе 381 пациент, который получал препарат Кискали в комбинации с летрозолом в дозе 2,5 мг в сутки.

Данные по безопасности, приведенные ниже, получены в клиническом исследовании III фазы с участием 668 женщин в постменопаузе, рандомизированных в соотношении 1:1 для терапии препаратом Кискали в комбинации с летрозолом или плацебо в комбинации с летрозолом.

Медиана продолжительности терапии комбинации препарата Кискали с летрозолом составляла 13 месяцев, при этом 58,1% пациентов получали данное лечение >12 месяцев. Уменьшение дозы в связи с нежелательными явлениями (НЯ), независимо от причины, имело место у 44,6% пациентов, получавших препарат Кискали в комбинации с летрозолом и у 3% пациентов, получавших плацебо в комбинации с летрозолом. Об окончательном досрочном прекращении лечения, обусловленном НЯ, сообщалось у 7.5% пациентов, получавших препарат Кискали в комбинации с летрозолом, и 2,1% пациентов, получавших плацебо в комбинации с летрозолом. Наиболее частыми НЯ, которые привели к досрочному прекращению лечения комбинацией препарата Кискали с летрозолом, были повышение активности АЛТ (2,7%), повышение активности ACT (2,4%) и рвота (1,5%).

О летальных исходах на фоне лечения, независимо от причины, сообщалось в 3 случаях (0,9%) у пациентов, получавших лечение препаратом Кискали в комбинации с летрозолом, по сравнению с 1 случаем (0,3%) у пациентов, получавших лечение плацебо в комбинации с летрозолом. Причины смерти при лечении препаратом Кискали в комбинации с летрозолом включали по одному случаю в каждой группе: по показаниям исследования, смерть (по неизвестной причине) и внезапная смерть (при развитии гипокалиемии III степени и удлинения интервала QTII степени). В одном случае летальный исход был связан с показаниями исследования в группе плацебо в комбинации с летрозолом. Наиболее частыми НЛР (о которых сообщалось с частотой >20% и частота которых в группе пациентов, получавших лечение препаратом Кискали в сочетании с летрозолом, превышала частоту в группе пациентов, получавших лечение плацебо в сочетании с летрозолом) были нейтропения, лейкопения, головная боль, боль в спине, тошнота, утомляемость, диарея, рвота, запор, алопеция и кожная сыпь.

Наиболее частыми НЛР 3/4 степени (о которых сообщалось с частотой >2% и частота которых в группе пациентов, получавших лечение препаратом Кискали в сочетании с летрозолом, превышала частоту в группе пациентов, получавших лечение плацебо в сочетании с летрозолом) были нейтропения, лейкопения, отклонения от нормы функциональных тестов печени, лимфопения, гипофосфатемия, рвота, тошнота, утомляемость и боль в спине.

Сводная таблица НЛР по данным клинического исследования III фазы

НЛР в клиническом исследовании III фазы (Таблица 6) сгруппированы в соответствии с классификацией органов и систем органов MedDRA, перечислены в порядке уменьшения частоты встречаемости.

Частота встречаемости оценивалась следующим образом: "очень часто" - ≥10%, "часто" - >1 - <10%, "нечасто" - ≥0,1% - <1%, "редко" - ≥0,01 - <0,1%, "очень редко" - <0,01%, включая отдельные сообщения, частота неизвестна (не может быть определена по имеющимся данным). В пределах каждой частотной категории НЛР распределены в порядке уменьшения частоты встречаемости.

Таблица 6 НЛР, наблюдавшиеся в клиническом исследовании III фазы

При температуре не выше 30°С.

Хранить в недоступном для детей месте.